2′ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的晶相 本发明涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲 酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型形式和溶剂合物、 其制备方法及其用途， 特别是 用于制备药物的用途。
式 I 的 2 ′ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺，
其也被命名为 AVE0118 并且在本文还缩写为″化合物 I″， 是一种已知的药学活 性化合物， 其公开于例如 WO 01/25189、 US 6531495 和 WO 2007/124849 中。然而， 涉及所述 化合物的多晶型形式 ( 或晶体形式 ) 和溶剂合物的资料在现有技术中尚未公开。
多晶型是单一化合物以多于一种形式或晶体结构存在的能力。 不同的多晶型代表 了共享相同分子式的独特固体， 而每种多晶型可具有独特的物理性质。单一化合物可生成 多种多晶型形式， 其中每种形式具有不同的和独特的物理性质， 例如不同的溶解度特性、 不 同的热力学稳定性、 不同的结晶行为、 不同的可滤性、 不同的熔点温度和 / 或不同的 X 射线 衍射峰。 不同多晶型形式的物理性质的不同是由于固体中相邻分子的不同取向和分子间作 用所致。化合物的多晶型形式可通过 X 射线衍射和通过其他方法 ( 例如红外光谱或拉曼光 谱 ) 来区分。这些陈述同样适用于溶剂合物， 即与溶剂形成的固体加成化合物。
然而， 如本领域技术人员所知， 已知化学物质的新的固体多晶型形式或溶剂合物 的存在是不可预见的。晶相或溶剂合物的存在或多晶型形式的数量都不可预见。另外， 在 什么条件下发生结晶并得到特定的形式， 以及所述多晶型形式和溶剂合物的特性如何， 也 都是不可预测的。由于每种多晶型和溶剂合物的特性 ( 例如溶解度、 稳定性 ) 以及因此引 起的应用与储存的适用性可不同， 因此鉴别多晶型形式的存在对于提供具有改善的储存稳 定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。 因此， 需要研究药物物质的所有固态形式， 包 括所有的多晶型形式。
因此， 本发明的目的在于提供 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲 基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的新的固体形式， 特别是具有良好 的特性或可用于制备化合物的形式。这一目的通过提供 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙 酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型形式和溶 剂合物解决， 所述多晶型形式和溶剂合物选自多晶型 1、 多晶型 2、 多晶型 3、 氯仿溶剂合物 (chloroform solvate)、 甲苯溶剂合物 (toluene solvate) 和 1， 2- 二氯苯溶剂合物 (1，
2-dichlorobenzene solvate) 及其任意混合物， 该多晶型形式和溶剂合物在例如稳定性、 溶解度、 操作性、 吸湿性、 流动性、 可滤性或结晶速率方面具有良好的特性。上述文献 WO 01/25189、 US 6531495、 US2007/0043091 和 WO 2007/124849 中公开的 2’ -{[2-(4- 甲氧 基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的形式， 在本文中命名为多晶型 4。
在本发明的上下文中， 多晶型， 多晶型形式 (polymorphic form)、 溶剂合物等 始终是指 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡 啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型、 多晶型形式或溶剂合物。本文中术语″多晶型″和″ 相″可互换地使用。 所有用于表征本发明的多晶型形式和溶剂合物的数据是根据下面提供 的实施例概括得到。
本发明的一个方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的形式， 其选自多晶型 1、 多晶型 2、 多晶型 3 及 其任意混合物。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 1， 其具有至少一种下列特性 ：
(a) 在 透 射 模 式 中 使 用 CuKα1 辐 射 的 X 射 线 粉 末 衍 射 图 中 的 特 征 反 射 在 6.7±0.2( 强度 ： 中 )、 13.2±0.2( 中 )、 17.6±0.2( 中 )、 19.1±0.2( 中 )、 20.0±0.2( 强 )、 21.4±0.2( 强 )、 22.5±0.2( 中 ) 的 2θ 角 [° ] ； 和/或
(b) 使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm) 的 FT( 傅立叶变换 ) 拉曼光谱中的特征信号 在 3050±2cm-1、 2929±2cm-1、 2887±2cm-1、 1605±2cm-1、 1293±2cm-1、 1042±2cm-1。
在本发明的一个实施方案中， 多晶型 1 具有上述特性 (a)， 在另一个实施方案中具 有上述特性 (b)， 在另一个实施方案中具有上述特性 (a) 和 (b)。在其他实施方案中， 多晶 型 1 特征还在于一种或多种的下列特征。
多晶型 1 的特征还在于其 X 射线粉末衍射图式 ( 例如图 1 所示者 )， 其通过在透射 模式中使用 CuKα1 辐射得到， 其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条 件， 而可以是变化的， 并且代表本发明的另一个实施方案。
多晶型 1 的特征还在于图 8、 12 和 16 所示的通过使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm) 得到的 FT 拉曼光谱。
多晶型 1 的特征还在于其熔化特性， 例如其熔点 (DSC( 差示扫描热量法 ) 起始温 度 ) 为 115.5±1℃ ( 加热速率 10℃ / 分钟 )。
多晶型 1 的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶型结晶 在单斜晶空间群 P21/c 中， 且不对称单元含一个分子 ( 在室温， z ＝ 4， β ＝ 101.80±0.01 °，-3ρ＝1.269Mgm )。在晶体结构中， 该分子形成分子内氢键 N-H… O ＝ C， 且该分子还形成分子间 氢键， 将分子以平行于 b- 晶轴的方向连接成链。
多晶型 1 的特征还在于其 DSC 热解曲线或其 DVS( 动态蒸气吸附 ) 水蒸气吸附和 解吸等温线。
多晶型 1 在 90℃以下是热力学稳定的， 因此在室温也一样。 因此， 相比于其他已知 的多晶型， 该多晶型形式在需要高稳定性的时候尤为适用。它是唯一的能够在低于 90℃的各种环境下储存而不存在转化为另一已知相的风险的多晶型。因此， 多晶型 1 特别适于制 备稳定性 ( 特别是储存稳定性 ) 增加的药物和药物组合物。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 2， 其具有至少一种下列特性 ：
(a) 在 透 射 模 式 中 使 用 CuKα1 辐 射 的 X 射 线 粉 末 衍 射 图 中 的 特 征 反 射 在 6.3±0.2( 强度 ： 中 )、 8.7±0.2( 中 )、 12.6±0.2( 中 )、 16.4±0.2( 强 )、 17.3±0.2( 中 )、 19.3±0.2( 中 )、 19.8±0.2( 中 ) 的 2θ 角 [° ] ； 和/或
(b) 使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm) 的 FT( 傅立叶变换 ) 拉曼光谱中的特征信号 在 3054±2cm-1、 2946±2cm-1、 1604±2cm-1、 1294±2cm-1、 1044±2cm-1。
在本发明的一个实施方案中， 多晶型 2 具有上述特性 (a)， 在另一个实施方案中具 有上述特性 (b)， 在另一个实施方案中具有上述特性 (a) 和 (b)。在其他实施方案中， 多晶 型 2 特征还在于一种或多种的下列特征。
多晶型 2 的特征还在于其 X 射线粉末衍射图式 ( 例如图 2 所示者 )， 其通过在透射 模式中使用 CuKα1 辐射得到， 其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条 件， 而可以是变化的， 并且代表本发明的另一个实施方案。 多晶型 2 的特征还在于图 9、 13 和 17 所示的通过使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm) 得到的 FT 拉曼光谱。
多 晶 型 2 的 特 征 还 在 于 其 熔 化 特 性， 例 如 其 熔 点 (DSC 起 始 温 度 ) 为 117.2±1℃ ( 加热速率 10℃ / 分钟 )。
多晶型 2 的特征还在于其通过 X 射线粉末衍射图式的标定而测定的晶格常
数 (lattice constants)( 单 斜 晶，在 室 温， β ＝ 102.26±0.01°，
)。多晶型 2 的特征还在于其 DSC 热解曲线或其 DVS 水蒸气吸附和解吸等温线。
多晶型 2 在任何温度下都是亚稳的。与其他多晶型形式相比它的优势在于更高的 溶解度。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 3， 其具有至少一种下列特性 ：
(a) 在 透 射 模 式 中 使 用 CuKα1 辐 射 的 X 射 线 粉 末 衍 射 图 中 的 特 征 反 射 在 9.0±0.2( 中 )、 15.5±0.2( 中 )、 16.8±0.2( 中 )、 20.3±0.2( 中 )、 21.0±0.2( 强 )、 25.6±0.2( 中 ) 的 2θ 角 [° ] ； 和/或
(b) 使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm) 的 FT( 傅立叶变换 ) 拉曼光谱中的特征信号 在 3047±2cm-1、 2935±2cm-1、 1601±2cm-1、 1293±2cm-1、 1042±2cm-1。
在本发明的一个实施方案中， 多晶型 3 具有上述特性 (a)， 在另一个实施方案中具 有上述特性 (b)， 在另一个实施方案中具有上述特性 (a) 和 (b)。在其他实施方案中， 多晶 型 3 的特征还在于一种或多种的下列特征。
多晶型 3 的特征还在于其 X 射线粉末衍射图式 ( 例如图 3 所示者 )， 其通过在透射 模式中使用 CuKα1 辐射得到， 其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条 件， 而可以是变化的， 并且代表本发明的另一个实施方案。
多晶型 3 的特征还在于图 10、 14 和 18 所示的通过使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm)得到的 FT 拉曼光谱。
多 晶 型 3 的 特 征 还 在 于 其 熔 化 特 性， 例 如 其 熔 点 (DSC 起 始 温 度 ) 为 121.7±1℃ ( 加热速率 10℃ / 分钟 )。
多晶型 3 的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶型结 晶 在 单 斜 晶 空 间 群 P21/c 中 ( 在 室 温， z ＝ 4， β ＝ 102.22±0.01°，
ρ ＝ 1.208Mgm-3)。多晶型 3 的特征还在于其 DSC 热解曲线或其 DVS 水蒸气吸附和解吸等温线。
多晶型 3 在 90℃至 122℃以上是热力学最稳定的。其在低于 90℃下只是亚稳的。 它可容易地在提高的温度 (elevated temperature) 结晶得到并且适于化合物 I 粗品的分 离和纯化。
本发明还涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲 酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 4， 其具有至少一种下列特性 ：
(a) 在 透 射 模 式 中 使 用 CuKα1 辐 射 的 X 射 线 粉 末 衍 射 图 中 的 特 征 反 射 在 6.4±0.2( 强度 ： 中 )、 12.0±0.2( 中 )、 13.6±0.2( 强 )、 18.5±0.2( 中 )、 18.9±0.2( 强 )、 21.7±0.2( 中 )、 22.4±0.2( 中 )、 27.2±0.2( 中 ) 的 2θ 角 [° ] ； 和/或 (b) 使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm) 的 FT( 傅立叶变换 ) 拉曼光谱中的特征信号 在 3055±2cm-1、 2923±2cm-1、 1606±2cm-1、 1044±2cm-1。
在一个实施方案中， 多晶型 4 具有上述特性 (a)， 在另一个实施方案中具有上述特 性 (b)， 在另一个实施方案中具有上述特性 (a) 和 (b)。在其他实施方案中， 多晶型 4 的特 征还在于一种或多种的下列特征。
多晶型 4 的特征还在于其 X 射线粉末衍射图式 ( 例如图 4 所示者 )， 其通过在透射 模式中使用 CuKα1 辐射得到， 其中图中所示的反射强度与上面详述的反射并不是前提条件， 而可以是变化的， 并且代表本发明的另一个实施方案。
多晶型 4 的特征还在于图 11、 15 和 19 所示的通过使用近红外激光 (λ ＝ 1064nm) 得到的 FT 拉曼光谱。
多 晶 型 4 的 特 征 还 在 于 其 熔 化 特 性， 例 如 其 熔 点 (DSC 起 始 温 度 ) 为 118.2±1℃ ( 加热速率 10℃ / 分钟 )。
多晶型 4 的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶型结晶
在三斜晶空间群 P-1 中， 且不对称单元中含一个分子 ( 在室温， z ＝ 2， α ＝ 79.40±0.01°， β ＝ 85.19±0.01°， γ ＝ 86.55±0.01°， ρ ＝ 1.247Mgm-3)。在晶体结构中， 该分子形成分子内 氢键和分子间氢键 N-H…O ＝ C。 所述分子间氢键将分子以平行于 b- 晶轴的方向连接成链。
多晶型 4 的特征还在于其 DSC 热解曲线或其 DVS 水蒸气吸附和解吸等温线。
多晶型 4 在约 90℃的狭窄温度范围内表现为热力学稳定的。在此范围上下， 其他 已知的多晶型更为稳定。然而多晶型 4 可以通过比在室温稳定的多晶型 1 更快且因而更容 易的结晶方法得到。因此， 多晶型 4 的制备方法特别适于以迅速、 易操作和便利的方式纯化 粗品化合物。 此 外， 本 发 明 涉 及 2’ -{[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]- 甲 基 }- 联 苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的氯仿溶剂合物、 甲苯溶剂合物和 1， 2- 二氯苯
溶剂合物。
在 透 射 模 式 中 使 用 CuKα1 辐 射， 根据本发明的氯仿溶剂合物显示在 X 射线 粉 末 衍 射 中 的 特 征 反 射 在 8.7±0.2( 强 度 ： 中 )、 16.1±0.2( 中 )、 16.4±0.2( 中 )、 17.1±0.2( 强 )、 19.9±0.2( 中 )、 20.4±0.2( 强 )、 21.9±0.2( 强 ) 的 2θ 角 [° ]。
在一个实施方案中， 所述氯仿溶剂合物的特征还在于其 X 射线粉末衍射图式 ( 例 如图 5 所示者 )， 其通过在透射模式中使用 CuKα1 辐射得到， 其中图中所示的反射强度以及 上面详述的反射并不是前提条件， 而可以是变化的， 并且代表本发明的另一个实施方案。
在母液之外， 所述氯仿溶剂合物仅仅为中等稳定的， 并且开始转化为多晶型 2。因 此， 本发明的另一方面涉及化合物 I 的氯仿溶剂合物制备多晶型 2 的用途， 例如通过将其经 受例如促进氯仿除去的提高的温度和 / 或减压的条件。
所述氯仿溶剂合物中氯仿和化合物 I 的摩尔比可依制备的细节 ( 例如后处理操 作 ) 而变化。通过热重量分析 (TGA) 测定， 在本发明的一个实施方案中氯仿含量为约 1.1 至约 0.1、 在另一实施方案中为约 1.1 至约 0.5、 在另一实施方案中为约 1 至约 0.5、 在另一 实施方案中为约 1、 在另一实施方案中为约 0.8 摩尔当量的氯仿， 其中后者氯仿含量相应于 短时间干燥的氯仿溶剂合物样品的重量减少。 在透射模式中使用 CuKα1 辐射， 根据本发明的甲苯溶剂合物显示在 X 射线粉 末 衍 射 图 中 的 特 征 反 射 在 8.2±0.2( 强 度 ： 强 )、 15.0±0.2( 强 )、 16.3±0.2( 中 )、 18.2±0.2( 中 )、 21.3±0.2( 中 )、 21.6±0.2( 中 )、 21.9±0.2( 强 )、 22.1±0.2( 中 )、 22.5±0.2( 中 )、 26.7±0.2( 中 ) 的 2θ 角 [° ]。
在一个实施方案中， 所述甲苯溶剂合物的特征还在于其 X 射线粉末衍射图式 ( 例 如图 6 所示者 )， 其通过在透射模式中使用 CuKα1 辐射得到， 其中图中所示的反射强度以及 上面详述的反射并不是前提条件， 而可以是变化的， 并且代表本发明的另一个实施方案。
根据温度分辨的 X 射线粉末衍射、 DSC 和 TGA， 所述甲苯溶剂合物在约 80℃至约 110℃的温度范围失去溶剂并转化为多晶型 4。因此， 本发明的另一方面涉及所述甲苯溶剂 合物制备多晶型 4 的用途。
所述甲苯溶剂合物中甲苯和化合物 I 的摩尔比可变化。通过 TGA 测定， 在本发明 的一个实施方案中甲苯含量为约 1.1 至约 0.1， 在另一实施方案中为约 1.1 至约 0.3， 在另 一实施方案中为约 1 至约 0.3， 在另一实施方案中为约 0.7 至约 0.3， 在另一实施方案中为 约 0.5 摩尔当量的甲苯， 其中后者甲苯含量对应于甲苯溶剂合物样品的重量减少。
在透射模式中使用 CuKα1 辐射， 根据本发明的 1， 2- 二氯苯溶剂合物显示在 X 射 线粉末衍射图中的特征反射在 8.4±0.2( 强度 ： 中 )、 15.2±0.2( 中 )、 17.9±0.2( 中 )、 21.6±0.2( 中 )、 22.0±0.2( 强 )、 26.4±0.2( 中 ) 的 2θ 角 [° ]。
在一个实施方案中， 所述 1， 2- 二氯苯溶剂合物的特征还在于其 X 射线粉末衍射图 式 ( 例如图 7 所示者 )， 其通过在透射模式中使用 CuKα1 辐射得到， 其中图中所示的反射强 度以及上面详述的反射并不是前提条件， 而可以是变化的， 并且代表本发明的另一个实施 方案。
所述 1， 2- 二氯苯溶剂合物可用于通过以该溶剂合物的形式重结晶而纯化化合物 I。因此， 本发明的另一方面涉及化合物 I 的 1， 2- 二氯苯溶剂合物用于纯化化合物 I 的用 途。
所述 1， 2- 二氯苯溶剂合物中 1， 2- 二氯苯和化合物 I 的摩尔比可变化。 通过 1H-NMR 谱测定， 在本发明的一个实施方案中 1， 2- 二氯苯含量为约 1.1 至约 0.1， 在另一实施方案 中为约 1.1 至约 0.3， 在另一实施方案中为约 1 至约 0.3， 在另一实施方案中为约 0.7 至约 0.3， 在另一实施方案中为约 0.5 摩尔当量的 1， 2- 二氯苯， 其中后者 1， 2- 二氯苯含量对应 于 1， 2- 二氯苯溶剂合物样品的重量减少。
本发明的另一方面涉及根据本发明的 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨 基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型形式或多晶型形式 混合物作为药物或药剂的用途， 其中所述多晶型形式选自多晶型形式 1、 2、 3 和 4。本发明 的一个实施方案涉及多晶型形式 ( 选自多晶型 1、 2 和 3) 或包含多晶型 1、 2 和 3 中至少一 种的多晶型形式的混合物作为药物或药剂的用途。本发明的另一方面涉及药物组合物， 其 包含根据本发明的 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型形式 ( 选自多晶型 1、 2、 3 和 4) 中的至少一种， 以及 一种或多种药学上可接受的赋形剂， 即非活性成分 ( 例如稀释剂和其他辅剂 )。 在本发明的 一个实施方案中所述药物组合物包含多晶型 1、 2 和 3 中的至少一种。当使用化合物 I 作为 人药或兽药时施用的所述药物组合物， 通常包含化合物 I 的多晶型的一种或多种， 其重量 百分比为约 0.001％至约 90％、 特别是约 0.001％至约 10％、 例如为约 0.05％至约 5％， 且 每单位剂量的含量为约 0.2mg 至约 1000mg、 特别是约 1mg 至约 750mg ； 但根据药物组合物的 种类和具体个案的其它细节， 所述百分比和含量可偏离所所示的数值。
通常， 合适的赋形剂对本领域技术人员是已知的。稀释剂， 或载体物质， 是药学上 可接受的并适于增加药物组合物总体积的任何化合物， 其使得终产品具有适于患者或医生 给药或施药的合适形式和体积。稀释剂的实例为 ： 水、 植物油脂、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露 醇、 山梨醇、 碳酸钙、 磷酸钙、 高岭土、 微晶纤维素、 淀粉等及其组合。可存在于药物组合物 中以获得所需的特性和 / 或支持其生产的其他辅剂的实例为 ： 抗粘着剂、 粘合剂 ( 例如阿 拉伯胶、 明胶、 纤维素、 纤维素衍生物、 聚维酮 (Polyvinylpyrrolidone)、 海藻酸钠、 淀粉、 蔗 糖、 聚乙二醇等 )、 缓冲盐、 包衣 ( 例如纤维素、 合成聚合物、 虫胶、 多糖等 )、 崩解剂 ( 例如淀 粉、 纤维素、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 树胶 ( 例如琼脂、 瓜 耳胶等 ))、 矫味剂和着色剂、 助流剂、 润滑剂 ( 例如滑石、 硅石、 硬脂酸镁等 )、 防腐剂 ( 例 如抗氧化剂如维生素 A、 维生素 E、 维生素 C、 棕榈酸视黄酯和硒、 蛋氨酸、 半胱氨酸、 柠檬酸、 柠檬酸钠、 尼泊金甲酯、 尼泊金丙酯等 )、 吸附剂、 甜味剂、 润湿剂及其他 ( 包括例如明胶、 酪 蛋白、 卵磷脂、 阿拉伯胶、 胆固醇、 西黄蓍胶、 硬脂酸、 苯扎氯铵、 硬脂酸钙、 单硬脂酸甘油酯、 鲸蜡硬脂醇、 脱水山梨醇酯、 聚氧乙烯烷基醚、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、 聚氧乙烯脱水山梨 醇脂肪酸酯、 聚乙二醇、 聚氧乙烯硬脂酸酯、 胶体二氧化硅、 磷酸盐、 十二烷基硫酸钠、 羧甲 基纤维素钙、 纤维素衍生物、 硅酸镁铝、 三乙醇胺、 聚乙烯醇、 聚维酮等 )， 以及它们的任意组 合。
根据本发明的药物组合物可具有任何适于化合物 I 的所需用途施药和给药的形 式， 例如为液体、 糖浆剂、 酏剂、 可注射溶液、 混悬剂、 软膏剂、 粉剂、 片剂、 丸剂、 硬胶囊或软 胶囊、 锭剂等。药物组合物可如下给药， 例如口服、 含服、 直肠、 肠胃外、 静脉内、 皮下、 经鼻、 局部、 通过吸入或眼睛或经皮途径， 特别是口服、 静脉内或经鼻， 优选的给药方式取决于具 体的病例。治疗受试者 ( 优选为哺乳动物， 更优选为人类 ) 时所用的剂量 ( 其中化合物 I的形式为根据本发明的一种或多种多晶型的形式， 并且对获得所需的治疗或预防结果是有 效的 ) 可变化， 且考虑到具体病例的详情取决于医生。如本领域所公知， 剂量取决于各种 因素， 例如所治疗病症的严重程度、 综合健康、 给药途径、 体重、 性别、 饮食、 给药的时间和途 径、 治疗需要的持续时间、 吸收和排泄速率、 与其他药物组合等。根据本发明的化合物 I 的 一种或多种多晶型的每日口服剂量， 可单次或分多次剂量给予患者。
在本发明的一个实施方案中， 将根据本发明的化合物 I 的一种或多种多晶型或 包含它们的药物组合物用于治疗 ( 包括治疗和预防 ) 房性心律失常， 例如心房颤动或心 房扑动和 / 或睡眠相关的呼吸系统病症。例如， 睡眠相关的呼吸系统病症选自睡眠呼吸 暂停， 例如中枢性睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停、 陈 - 施二氏呼吸 (Cheyne-Stokes respiration)、 打鼾、 中枢呼吸动力受损、 上气道阻力综合征和儿童猝死、 特别是阻塞性睡 眠呼吸暂停。 其他呼吸系统病症例如 ： 术后缺氧、 呼吸暂停、 与肌肉相关的呼吸障碍、 长期通 气后的呼吸障碍 (respiratory disorders after long-term ventilation)、 高原适应过 程中的呼吸障碍、 具有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺障碍， 也可用根据本发明化合物 I 的一种或多种多晶型的或包含它们的药物组合物治疗。
阻塞性睡眠呼吸暂停通过吸气压降低产生， 所述的吸气压由出现上呼吸道收缩时 吸入上呼吸道过程中横隔膜和胸肌产生。上呼吸道狭小的解剖学病症存在于肥胖 ( 脂肪增 多 ) 和解剖学上易患病体质 ( 例如颌后缩 ) 的情况中。 在易患病体质的人中， 上呼吸道肌肉 结构的扩张肌肉结构张力必须始终比健康人增加以防止衰竭。颏舌肌 ( 舌基底上的肌肉 ) 为上呼吸道扩张肌肉中最重要的 ； 它受舌下神经的神经支配。虽然在上呼吸道中的肌张力 在觉醒状态下仍然足够高以防止呼吸障碍， 但它在睡眠中显著下降， 使得相对于吸气压降 低而言过低。这种不一致导致吸入过程中上呼吸道衰竭 ( 阻塞性呼吸暂停 )。在上呼吸道 高度收缩和相应的高组织压力的情况下， 甚至在呼气过程中 ( 即无压力降低 ) 也可以发生 衰竭。通过化合物 I 增加上呼吸道的肌张力可以预防阻塞性呼吸暂停。
打鼾由上呼吸道中与流动相关的振动产生。它在如下情况下产生 ： 上呼吸道过度 狭窄， 同时上呼吸道肌张力不足， 且因此与阻塞性睡眠呼吸暂停具有密切的病理生理相关 性。打鼾因此在一定程度上可以被视为阻塞性呼吸暂停的预兆。因此通过化合物 I 增加上 呼吸道的肌张力可以预防打鼾与阻塞性睡眠呼吸暂停。 中枢性呼吸暂停是由中枢性呼吸调 节受损引起的。它们可通过化合物 I 的同时刺激呼吸作用而预防。
因此， 本发明的另一方面涉及根据本发明的 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基 氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型形式或多晶型形 式的混合物在制备用于治疗 ( 包括治疗和预防 ) 睡眠相关的呼吸系统病症或房性心律失常 的药物中的用途。在特别优选的实施方案中， 所述睡眠相关的呼吸系统病症为睡眠呼吸暂 停， 优选阻塞性睡眠呼吸暂停。
在本发明的一个实施方案中， 根据本发明的药物组合物包含至少一种其他活性物 质， 特别是用于治疗 ( 包括治疗和预防 ) 房性心律失常和 / 或睡眠相关的呼吸系统病症的 活性物质。
根据本发明的一个实施方案， 本发明的药物组合物包含化合物 I 的多晶型 1。根 据另一实施方案， 其包含化合物 I 的多晶型 1 与化合物 I 的多晶型 2 和 / 或化合物 I 的多 晶型 3 和 / 或化合物 I 的多晶型 4 的组合， 例如化合物 I 的多晶型 1 与化合物 I 的多晶型3 的组合或化合物 I 的多晶型 1 与化合物 I 的多晶型 4 的组合。根据本发明的另一实施方 案， 本发明的药物组合物包含化合物 I 的多晶型 3。根据另一实施方案， 其包含化合物 I 的 多晶型 3 与化合物 I 的多晶型 1 和 / 或化合物 I 的多晶型 2 和 / 或化合物 I 的多晶型 4 的 组合， 例如化合物 I 的多晶型 3 与多晶型 4 的组合。
本发明的另一方面涉及根据本发明的多晶型形式和溶剂合物的制备方法。 在另一 方面中， 本发明涉及包含结晶步骤的 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联 苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的纯化方法， 其中得到了上述的 2’ -{[2-(4- 甲 氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多 晶型 1、 多晶型 2、 多晶型 3、 多晶型 4、 氯仿溶剂合物、 甲苯溶剂合物或 1， 2- 二氯苯溶剂合 物。所述方法优选包含如上所述的多晶型 1、 多晶型 2、 多晶型 3、 多晶型 4、 氯仿溶剂合物、 甲苯溶剂合物或 1， 2- 二氯苯溶剂合物的制备。
通常， 本发明的多晶型形式和溶剂合物可起始于化合物 I 的溶液或混悬液或固态 化合物 I， 通过将化合物 I 结晶或重结晶得到。化合物 I 的溶液或混悬液， 可以在化合物 I 化学合成结束时得到， 或可以通过将预先合成的化合物 I 粗品溶解或混悬得到。术语″化 合物 I 粗品″包括化合物 I 的任何形式， 例如直接从化学合成得到的原料、 独特的多晶型 形式或溶剂合物或多种多晶型形式和 / 或多种溶剂合物的混合物， 其特征可不在于晶体特 性， 并且将其转化为一种独特的多晶型形式或溶剂合物或者另一种独特的多晶型形式或溶 剂合物。更具体地， 本发明的多晶型形式和溶剂合物可通过以下步骤得到 ： (a) 制备化合物 I 的溶液或混悬液， 例如通过将化合物 I 粗品溶解或混悬于合适的溶剂， 其中化合物 I 的溶 液通常为澄清溶液并且可任选被过滤， (b) 将所述溶液或混悬液保持、 加热、 冷却和 / 或浓 缩， 和 / 或伴随或不伴随搅动 ( 例如搅拌 ) 加入一种或多种其他溶剂， 形成所需独特的多晶 型或溶剂合物的晶体沉淀或使得形成所需独特的多晶型或溶剂合物， 和 (c) 分离所述独特 的多晶型形式或溶剂合物。
化合物 I 的多晶型形式和溶剂合物的制备方法可用常规设备根据标准操作进行。 例如， 在步骤 (b) 中溶液或混悬液的浓缩可通过在大气压或减压下部分或全部地蒸馏溶剂 而完成。在步骤 (c) 中多晶型或溶剂合物的分离可以通过任何常规的技术完成， 例如过滤 或真空抽滤或离心。分离还可包括例如通过运用提高的温度和 / 或减压下干燥， 例如在大 约室温 ( 即 18℃至约 25℃， 例如约 20℃ ) 或在约 40℃的温度适度减压下干燥。
在优选的实施方案中， 所述溶液或混悬液可在步骤 (a) 或步骤 (b) 中种晶， 以促进 结晶或多晶型转化。种晶优选通过少量的所需多晶型或溶剂合物 ( 例如多晶型 1 或多晶型 2 或多晶型 3 或多晶型 4) 完成。
本发明的一个方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 1 的制备方法， 该方法包括下列步骤 ：
(a) 在 大 约 室 温 将 2’ -{[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]- 甲 基 }- 联 苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺混悬于选自甲醇、 乙醇、 甲醇 / 水、 乙醇 / 水、 乙 酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 甲基乙基酮、 四氢呋喃、 1， 4- 二 烷、 乙腈和二氯甲烷的溶剂 中， 得到混悬液 ；
(b) 在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成多晶型 1 晶体的时间， 例如保持 约 1 天至约 50 天， 例如约 28 天 ；(c) 分离所述多晶型 1 的沉淀 ；
或
(a′ ) 在大约室温将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺混悬于选自乙醇和异丙醇的溶剂中， 得到混悬 液；
(b′ ) 在约 0℃至约 45℃、 优选约 15℃至约 25℃、 更优选在约 20℃的温度将所述 混悬液保持足以使得形成多晶型 1 晶体的时间， 例如保持约 1 天至约 50 天， 例如约 28 天 ；
(c′ ) 分离多晶型 1 的沉淀 ；
或
(a″ ) 在大约室温将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺混悬于丙酮中， 得到混悬液 ；
(b″ ) 在约 15℃至约 40℃的温度将所述混悬液保持足以使得形成多晶型 1 晶体 的时间， 例如保持约 1 天至约 50 天， 例如约 28 天 ；
(c″ ) 分离多晶型 1 的沉淀 ；
或 (a″′ ) 将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺溶解于乙醇中， 得到溶液， 优选伴随加热至约 60℃至约 70℃ 的温度 ；
(b″′ ) 迅速将所述溶液冷却至约 0℃的温度， 优选伴随搅拌 ；
(c″′ ) 分离多晶型 1 的沉淀。
根据优选的实施方案， 所述混悬液可用多晶型 1 晶体进行种晶， 优选在步骤 (b)、 (b′ )、 (b″ ) 或 (b″′ ) 中进行。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 2 的制备方法， 该方法包括下列步骤 ：
(a) 在 大 约 室 温 将 2’ -{[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]- 甲 基 }- 联 苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺混悬于氯仿中， 得到混悬液 ；
(b) 在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成化合物 I 的氯仿溶剂合物的沉淀 的时间， 例如保持约 1 天至约 50 天， 例如约 28 天 ；
(c) 分离所述沉淀 ；
(d) 在约 20℃至约 100℃的温度， 优选在大约室温或在约 60℃至约 100℃的温度， 将所述沉淀保持足以使得形成多晶型 2 的时间， 例如保持约 1 天至 50 天， 例如若温度为室 温时保持约 28 天 ；
(e) 分离多晶型 2 ；
或
(a ′ ) 将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺溶解于氯仿中， 得到溶液， 优选伴随加热至约 60℃的温度 ；
(b′ ) 迅速将所述溶液冷却至约 0℃的温度保持足以使得形成化合物 I 的氯仿溶 剂合物的沉淀的时间， 例如保持约 1 小时， 优选伴随搅拌 ；
(c′ ) 分离所述沉淀 ；
(d′ ) 在约 20℃至约 100℃的温度， 优选在大约室温或在约 60℃至约 100℃的温 度， 将所述沉淀保持足以使得形成多晶型 2 的时间， 例如保持约 1 天至 50 天， 例如若温度为 室温时保持约 28 天 ；
(e′ ) 分离多晶型 2。
根据优选的实施方案， 所述混悬液或溶液可用化合物 I 的氯仿溶剂合物进行种 晶， 优选在步骤 (b) 或 (b′ ) 中进行。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 3 的制备方法， 该方法包括下列步骤 ：
(a) 将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡 啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺溶解于乙酸丁酯中， 得到溶液， 例如在大约室温或在约 55 ℃至约 65℃的温度 ；
(b) 通过在提高的温度 ( 例如在约 55℃至约 65℃ ) 以及减压 ( 例如在约 200 毫巴 至约 20 毫巴的压力 ) 蒸发乙酸丁酯浓缩所述溶液， 和 / 或冷却 ( 例如至约 0℃的温度 ) 并 保持足以使得形成多晶型 3 晶体的沉淀的时间， 例如保持约 1 小时至约 4 小时 ；
(c) 分离所述多晶型 3。
取决于结晶条件， 本方法中多晶型 3 可与另一多晶型形式 ( 例如多晶型 1 或 4) 共 同得到。根据优选的实施方案， 所述溶液可用多晶型 3 晶体进行种晶， 优选在步骤 (b) 中进 行。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的多晶型 4 的制备方法， 该方法包括下列步骤 ：
(a) 在约 55℃至约 70℃的温度将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲 基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺溶解于选自丙酮、 乙酸丁酯和乙腈的 溶剂中， 优选约 55℃至约 60℃、 更优选在约 56℃溶解于丙酮， 优选约 60℃至约 70℃、 更优选 在约 65℃溶解于乙酸丁酯或乙腈， 得到溶液 ；
(b) 迅速将所述溶液冷却至约 -5℃至约 5℃的温度， 例如取决于批量大小经约 10 分钟或经约 30 分钟冷却， 并在该温度 ( 例如在约 0℃ ) 将其保持足以使得形成多晶型 4 晶 体的沉淀的时间， 例如保持约 1 小时并伴随搅拌 ；
(c) 分离所述多晶型 4 的沉淀 ；
或
(a′ ) 在约 55℃至约 70℃的温度将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲 基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺溶解于选自水 / 甲醇、 乙醇、 丙酮和乙 腈的溶剂中， 优选地， 在约 65℃， 在水 / 甲醇、 乙醇和乙腈的情况下， 得到溶液 ；
(b′ ) 通过在约 55℃至约 70℃的温度， 优选地， 在水 / 甲醇、 乙醇和乙腈的情况下 在约 65℃， 部分或全部地蒸发溶剂浓缩所述溶液， 和 / 或缓慢冷却至约 5℃至约 15℃的温度 ( 优选至约 10℃ ) 保持足以使得形成多晶型 4 晶体的沉淀的时间， 例如约 10 小时至 30 小 时， 例如约 20 小时 ；
(c′ ) 分离多晶型 4 的沉淀 ；
或
(a ″ ) 将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸(2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺溶解于甲醇中， 得到溶液 ；
(b″ ) 向所述溶液中加入二异丙基醚， 形成多晶型 4 晶体的沉淀， 例如在大约室温 并伴随搅拌 ；
(c″ ) 分离多晶型 4 的沉淀。
根据优选的实施方案， 所述溶液可用多晶型 4 晶体进行种晶， 优选在步骤 (b)、 (b′ ) 或 (b″ ) 中进行。
或者， 多晶型 4 可按照专利 WO 01/25189、 US 6531495、 US 2007/0043091 和 WO 2007/124849 中所述制备。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的氯仿溶剂合物的制备方法， 该方法包括下列步 骤：
(a) 在 大 约 室 温 将 2’ -{[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]- 甲 基 }- 联 苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺混悬于氯仿中， 得到混悬液 ；
(b) 在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成氯仿溶剂合物的沉淀的时间， 例 如保持约 1 天至约 50 天， 例如约 28 天 ；
(c) 分离所述氯仿溶剂合物的沉淀 ；
或
(a ′ ) 将 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺溶解于氯仿中， 得到溶液， 优选伴随加热至约 60℃的温度 ；
(b′ ) 迅速将所述溶液冷却至约 0℃保持足以使得形成氯仿溶剂合物的沉淀的时 间， 例如保持约 1 小时， 优选伴随搅拌 ；
(c′ ) 分离所述氯仿溶剂合物的沉淀。
根据优选的实施方案， 所述混悬液或溶液可用化合物 I 的氯仿溶剂合物进行种 晶， 优选在步骤 (b) 或 (b′ ) 中进行。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的 1， 2- 二氯苯溶剂合物的制备方法， 该方法包 括下列步骤 ：
(a) 在 大 约 室 温 将 2’ -{[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 乙 酰 基 氨 基 ]- 甲 基 }- 联 苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺混悬于 1， 2- 二氯苯中， 得到混悬液 ；
(b) 在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成 1， 2- 二氯苯溶剂合物的时间， 例 如保持约 1 天至约 50 天， 例如约 28 天 ；
(c) 分离所述 1， 2- 二氯苯溶剂合物的沉淀。
根据优选的实施方案， 所述混悬液可用化合物 I 的 1， 2- 二氯苯溶剂合物进行种 晶， 优选在步骤 (b) 中进行。
本发明的另一方面涉及 2’ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺的甲苯溶剂合物的制备方法， 该方法包括下列步 骤：
(a) 在大约室温将 2 ′ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯 基 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺混悬于甲苯中， 得到混悬液 ；(b) 在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成甲苯溶剂合物的时间， 例如保持 约 1 天至约 50 天， 例如约 28 天 ；
(c) 分离所述甲苯溶剂合物的沉淀。
根据优选的实施方案， 所述混悬液可用化合物 I 的甲苯溶剂合物进行种晶， 优选 在步骤 (b) 中进行。 附图说明 图 1- 化合物 I 的多晶型 1 的 X 射线粉末衍射图式， 在室温在透射模式中用 CuKα1 辐射测得 (x 轴 ： 衍射角度 (2θ)[° ] ； y轴： 相对强度 [ 最高反射的百分比 ])
图 2- 化合物 I 的多晶型 2 的 X 射线粉末衍射图式， 在室温在透射模式中用 CuKα1 辐射测得 (x 轴 ： 衍射角度 (2θ)[° ] ； y轴： 相对强度 [ 最高反射的百分比 ])
图 3- 化合物 I 的多晶型 3 的 X 射线粉末衍射图式， 在室温在透射模式中用 CuKα1 辐射测得 (x 轴 ： 衍射角度 (2θ)[° ] ； y轴： 相对强度 [ 最高反射的百分比 ])
图 4- 化合物 I 的多晶型 4 的 X 射线粉末衍射图式， 在室温在透射模式中用 CuKα1 辐射测得 (x 轴 ： 衍射角度 (2θ)[° ] ； y轴： 相对强度 [ 最高反射的百分比 ])
图 5- 化合物 I 的氯仿溶剂合物的 X 射线粉末衍射图式， 在室温在透射模式中用 CuKα1 辐射测得 (x 轴 ： 衍射角度 (2θ)[° ] ； y轴： 相对强度 [ 最高反射的百分比 ])
图 6- 化合物 I 的甲苯溶剂合物的 X 射线粉末衍射图式， 在室温在透射模式中用 CuKα1 辐射测得 (x 轴 ： 衍射角度 (2θ)[° ] ； y轴： 相对强度 [ 最高反射的百分比 ])
图 7- 化合物 I 的 1， 2- 二氯苯溶剂合物的 X 射线粉末衍射图式， 在室温在透射模 式中用 CuKα1 辐射测得 (x 轴 ： 衍射角度 (2θ)[° ] ； y轴： 相对强度 [ 最高反射的百分比 ])
图 8- 化合物 I 的多晶型 1 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3500 至 200cm-1(x 轴 ： 波数 -1 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 (arbitrary units)])。
图 9- 化合物 I 的多晶型 2 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3500 至 200cm-1(x 轴 ： 波数 -1 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 10- 化合物 I 的多晶型 3 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3500 至 200cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 11- 化合物 I 的多晶型 4 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3500 至 200cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 12- 化合物 I 的多晶型 1 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3200 至 2800cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 13- 化合物 I 的多晶型 2 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3200 至 2800cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 14- 化合物 I 的多晶型 3 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3200 至 2800cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 15- 化合物 I 的多晶型 4 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 3200 至 2800cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 16- 化合物 I 的多晶型 1 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 1700 至 200cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 17- 化合物 I 的多晶型 2 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 1700 至 200cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 18- 化合物 I 的多晶型 3 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 1700 至 200cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。
图 19- 化合物 I 的多晶型 4 的 FT 拉曼光谱， 波数范围为 1700 至 200cm-1(x 轴 ： 波 -1 数 [cm ] ； y轴： 强度 [ 任意单位 ])。 实施例 2 ′ -{[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基氨基 ]- 甲基 }- 联苯基 -2- 甲酸 (2- 吡 啶 -3- 基 - 乙基 )- 酰胺缩写为″化合物 I″。
根据本发明的多晶型和溶剂合物的形成
下列实施例例示了本发明的多晶型和溶剂合物的形成。作为起始原料的化合物 I 粗品的制备方法为本领域技术人员所公知， 见于例如 WO 01/25189、 US 6531495 和 WO 2007/124849。减压干燥是在约 0.2 巴的压力进行的。
多晶型 1 的形成
(a) 在 65℃将 1.003g 化合物 I 溶解于 1.86ml 乙醇。将所述溶液的温度迅速降低 至 0℃并伴随持续搅拌。 搅拌约 1 小时后， 通过真空抽滤分离所述沉淀并在室温在减压下干 燥过夜。
(b) 将 45g 化合物 I( 多晶型 4) 混悬于 35ml 乙醇， 用少量的多晶型 1 进行种晶并 在室温搅拌过夜。次日通过真空抽滤分离所述固体并在室温在减压下干燥。产量 ： 40g 纯 的多晶型 1。
(c) 将 0.213g 化合物 I( 多晶型 4) 混悬于 0.6ml 异丙醇， 用少量的多晶型 1 进行 种晶并在室温在密闭容器中搅拌 4 周。通过真空抽滤分离所述固体并在室温在减压下干 燥。
多晶型 2 的形成
(a) 在沸腾温度将 1.003g 化合物 I 溶解于 0.94ml 氯仿。将所述溶液的温度迅速 降低至 0℃并伴随持续搅拌。通过真空抽滤分离所述沉淀并在室温在减压下干燥过夜。
(b) 将 0.202g 化合物 I( 多晶型 4) 混悬于 0.5ml 氯仿并在室温在密闭容器中搅拌 4 周。通过真空抽滤分离所述固体并在室温在减压下干燥。
多晶型 3 的形成
将上一合成步骤所得的 404.2g 化合物 I 粗品的淡黄色溶液在 60℃的温度和 145 至 40 毫巴的压力在旋转蒸发仪中浓缩， 得到 122.4g 淡黄色混悬液。化合物 I 在该浓缩过 程中结晶。将易于搅拌的所述混悬液在室温搅拌 30 分钟， 然后冷却至 0℃至 2℃的温度再 搅拌 2.5 小时。用抽滤滤出化合物 I， 在抽滤漏斗上用温度为 5℃的乙酸丁酯洗涤两次， 并 在充满氮气的真空干燥箱中在 40℃干燥 20 小时。 得到 21.2g 白色大体积的精细晶状固体， 其主要由多晶型 3 和部分多晶型 4 组成。
多晶型 4 的形成
(a) 在 65℃将 0.207g 化合物 I 溶解于 0.4ml 乙醇， 并在 65℃将所述溶剂从开放容 器蒸发并伴随持续搅拌。
(b) 在 65℃将 0.218g 化合物 I 溶解于 6.3ml 乙酸丁酯。接着， 将盛有所述溶液的 容器放在 0℃的环境中， 溶液伴随持续搅拌。1 小时后， 通过真空抽滤分离所述沉淀并在室 温在减压下干燥过夜。
(c) 在约 56℃将 0.223g 化合物 I 溶解于 0.5ml 丙酮。在 20 小时内将所述溶液的 温度缓慢降低至 10℃并伴随持续搅拌。 通过真空抽滤分离所述沉淀并在室温在减压下干燥 过夜。
(d) 在约 65℃将 0.231g 化合物 I 溶解于 0.4ml 乙腈。将盛有所述溶液的容器迅 速放在 0℃的环境中。将所述溶液搅拌约 1 小时， 直至发生结晶。通过真空抽滤分离所述沉 淀并在室温在减压下干燥过夜。
(e) 在约 56℃将 0.213g 化合物 I 溶解于 0.5ml 丙酮。将盛有所述溶液的容器迅 速放在 0℃的环境中。将所述溶液搅拌约 1 小时， 直至发生结晶。通过真空抽滤分离所述沉 淀并在室温在减压下干燥过夜。
(f) 在约 65℃将 0.215g 化合物 I 溶解于 0.4ml 乙腈。在 20 小时内将所述溶液的 温度降低至 10℃并伴随持续搅拌。通过真空抽滤分离所述沉淀并在室温在减压下干燥过 夜。
1， 2- 二氯苯溶剂合物的形成
将 0.220g 化合物 I( 多晶型 4) 混悬于 0.6ml 1， 2- 二氯苯。在密闭容器中在室温 将所述溶液搅拌 4 周。通过真空抽滤分离存在于所述混悬液中的固体并在室温在减压下干 燥。
氯仿溶剂合物的形成
(a) 在沸腾温度将 1.003g 化合物 I( 多晶型 4) 溶解于 0.94ml 氯仿并迅速冷却至 0℃并伴随持续搅拌。结晶后所述混悬液中存在的沉淀由氯仿溶剂合物组成。
(b) 将 0.202g 化合物 I( 多晶型 4) 混悬于 0.5ml 氯仿。在室温将所述混悬液搅拌 4 周。所述混悬液中存在的固体由氯仿溶剂合物组成。
甲苯溶剂合物的形成
将 0.206g 化合物 I( 多晶型 4) 混悬于 1.20ml 甲苯。在室温将所述混悬液搅拌 4 周。通过真空抽滤分离存在于所述混悬液中的固体并在室温在减压下干燥过夜。
分析方法和操作条件
X 射线粉末衍射 (XRPD)
所有的 X 射线粉末衍射均施用 Stoe Stadi-P 透射衍射仪使用 CuKα1 辐射进行。 对于室温粉末衍射使用线性位置灵敏探测器， 而对于温度分辨的 XRPD， 使用图像板 (image plate) 位置灵敏探测器 (IP-PSDs)。除非另有说明， X 射线粉末衍射在室温进行。干燥样品 在平坦制备中测试， 而混悬液在石英玻璃毛细管中测试。用 WinXPOW V1.1 软件评价所测得 的数据， 并绘图。化合物 I 的相 1、 2、 3 和 4 以及氯仿溶剂合物、 甲苯溶剂合物和 1， 2- 二氯 苯溶剂合物所观察到的 X 射线粉末衍射图显示于图 1 至 7 中。其 2θ 角以° ( 度 ) 表示， 且特征反射的相对强度如上面所说明， 其中反射的相对强度若大于最强反射的 75％或其自 身就是最强反射则用 “强” 表示， 若在最强反射的 20％和 75％之间则用 “中” 表示。
温度分辨的 X 射线粉末衍射表明， 化合物 I 的相 1、 2、 3 和 4 熔化时不先发生固 - 固 相变。差示扫描热量法 (DSC)
所 有 DSC 测 量 均 使 用 Mettler DSC822e( 设 备 组 件 (module) DSC822e/700/109/414935/0025) 进行。若未指出不同， 则使用具有密封盖和孔的 40μl 铝 坩埚。所有的测量均在 50mL/ 分钟的氮气流下进行。加热速率为 10℃ / 分钟， 除非另有指 出。用铟参照物的熔化峰来校准温度和热流。用 STARe V6.1 软件评价所测得的数据。
在 DSC 实验中加热化合物 I 的所有四种多晶型 1、 2、 3 和 4 时， 观察到它们熔化时 不先发生固 - 固相变。下列熔点通过以 10℃ / 分钟的加热速率将相 1、 2、 3 和 4 的样品加热 至高于熔点的温度得到。
动态蒸气吸附 (DVS)
水气吸附 / 解吸等温线用来自 Surface Measurement Systems 的 DVS-1 记录。 在 25℃运行两次循环， 其中相对湿度逐步增加并且接下来再次减少， 测量样品的重量。用 DVSWin V.2.15 软件评价数据。用化合物 I 的相 1、 2、 3 和 4 的样品测定了下列吸水量 ( 质 量百分比 )， 其为相对湿度的函数。
拉曼光谱
用配有 1.5W NIR- 激光 (Nd:YAG ； λ ＝ 1064nm) 和氮冷却的 D418-T NIR- 检测器 的 FT- 拉曼光谱仪 (RFS100/S， Bruker) 记录拉曼光谱。用 OPUS V.4.2 软件评价所述光谱， 并绘图。所观察到化合物 I 的相 1、 2、 3 和 4 的光谱显示于图 8 至 19。特征性拉曼信号的波 -1 数 ( 单位为 cm ) 如上面所说明。
晶体结构
通过 X 射线单晶结构分析确定化合物 I 的相 1、 3 和 4 的晶体结构。在室温用配有 SMART APEX 面探测器以及钼 Kα 旋转阳极发生器的 Bruker/AXS 三圆衍射仪收集单晶体 X 射 线衍射数据， 在 50kV/120mA 操作并调节至 0.5×5mm2 的细聚焦。相 1 和 3 结晶在单斜晶空 间群 P21/c 中， 且不对称单元中含一个分子 ； 而相 4 结晶在三斜晶空间群 P-1 中， 且不对称单 元中也含一个分子。通过 X 射线粉末衍射图式的标定确定相 3 的晶胞 ( 在室温测量 )。所 述晶胞的数据在表 1 中给出。
表 1. 化合物 I 的多晶型 1、 2、 3 和 4 的晶胞(1) 计算值
熟化实验
通过在 0℃至 80℃的温度区间的熟化实验 ( 浆体转化 )， 研究了化合物 I 的多晶型 的相对稳定性。
熟化实验 (a) 至 (d) 在具体条件下进行， 起始于多晶型 1 和 4 的 1 ∶ 1 混合物。
(a) 将相混合物混悬于乙醇。在 60℃将所述混悬液搅拌 2 天后， 通过真空抽滤迅 速分离该固体。
(b) 将相混合物混悬于乙酸丁酯。在 60℃将所述混悬液搅拌 2 天后， 通过真空抽 滤迅速分离该固体。
(c) 将相混合物混悬于 1- 戊醇。在 80℃将所述混悬液搅拌 4 小时后， 通过真空抽 滤迅速分离该固体。
(d) 将相混合物混悬于 1- 辛醇。在 80℃将所述混悬液搅拌 4 小时后， 通过真空抽 滤迅速分离该固体。
在全部熟化实验 (a) 至 (d) 中， 该固体完全转化为相 1。
熟化实验 (e) 至 (p) 通过在具体条件下搅拌所述混悬液以及通过真空抽滤分离该 固体而进行， 其起始于多晶型 4。
(e)0.208g 化合物 I 在 1.3ml 水 / 甲醇 (1 ∶ 1) 中的熟化在室温进行 4 周。7 天 后该样品用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(f)0.209g 化合物 I 在 1.0ml 水 / 乙醇 (1 ∶ 1) 中的熟化在室温进行 4 周。7 天 后该样品用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(g)0.238g 化合物 I 在 1.4ml 丙酮中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品用少 量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(h)0.218g 化合物 I 在 0.9ml 甲基乙基酮中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样
品用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(i)0.218g 化合物 I 在 0.7ml 乙酸乙酯中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品 用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(j)0.207g 化合物 I 在 0.7ml 乙酸丁酯中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品 用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(k)0.204g 化合物 I 在 0.7ml 四氢呋喃中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品 用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(l)0.208g 化合物 I 在 0.4ml 1， 4- 二烷中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(m)0.204g 化合物 I 在 0.7ml 乙腈中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品用少 量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(o)0.352g 化合物 I 在 0.7ml 二氯甲烷中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品 用少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。
(p)0.223g 化合物 I 在 0.6ml 异丁醇中的熟化在室温进行 4 周。7 天后该样品用 少量的多晶型 1 和多晶型 2 进行种晶。 熟化实验 (e) 至 (p) 均得到纯净的多晶型 1。
其他起始于由多晶型 1、 2 和 4 组成的相混合物的熟化实验， 类似地在 0℃、 20℃和 40℃进行。所有这些实验均得到纯净的多晶型 1。
所进行的熟化实验证明， 在所研究的温度范围中， 相 1 是已知的多晶型中热力学 最稳定的。