2′{24甲氧基苯基乙酰基氨基甲基}联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的晶相.pdf

1、10申请公布号CN102459181A43申请公布日20120516CN102459181ACN102459181A21申请号201080032542722申请日2010052609007330520090603EP61/306,22220100219USC07D213/16200601A61K31/440620060171申请人赛诺菲安万特德国有限公司地址德国法兰克福72发明人N内格尔H伯克托尔德M舒尔D霍斯特曼74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人封新琴54发明名称224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的晶相57摘要本发明涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲

2、基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型形式和溶剂合物、其制备方法及其用途，特别是用于制备药物的用途。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011120586PCT申请的申请数据PCT/EP2010/0572732010052687PCT申请的公布数据WO2010/139585EN2010120951INTCL权利要求书3页说明书17页附图19页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书17页附图19页1/3页21224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的形式，其选自多晶型1、多晶型2、多晶型3及其任意混合物。2权利要求1所述的224甲氧基苯

3、基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的形式，其为多晶型1并且具有至少一种以下性质A在透射模式中使用CUK1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在6702、13202、17602、19102、20002、21402、22502的2角；和B在使用近红外激光1064NM的FT傅立叶变换拉曼光谱中的特征信号在30502CM1、29292CM1、28872CM1、16052CM1、12932CM1、10422CM1。3权利要求1所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的形式，其为多晶型2并且具有至少一种以下性质A在透射模式中使用CUK1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射

4、在6302、8702、12602、16402、17302、19302、19802的2角；和B在使用近红外激光1064NM的FT傅立叶变换拉曼光谱中的特征信号在30542CM1、29462CM1、16042CM1、12942CM1、10442CM1。4权利要求1所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的形式，其为多晶型3并且具有至少一种以下性质A在透射模式中使用CUK1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在9002、15502、16802、20302、21002、25602的2角；和B在使用近红外激光1064NM的FT傅立叶变换拉曼光谱中的特征信号在30472CM1、29

5、352CM1、16012CM1、12932CM1、10422CM1。5药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型1、2和3中的至少一种，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。6权利要求5所述的组合物，其用于治疗房性心律失常或睡眠相关的呼吸系统病症。7权利要求5和6中任一项所述的组合物，其包含其他的活性物质。8权利要求1至4中任一项所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型1、2和3中的至少一种作为药物的用途。9权利要求1至4中任一项所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基

6、酰胺的多晶型1、2和3中的至少一种在制备用于治疗房性心律失常或睡眠相关的呼吸系统病症的药物中的用途。10权利要求9所述的用途，其中所述睡眠相关的呼吸系统病症为睡眠呼吸暂停。11权利要求1和2中任一项所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型1的制备方法，其包括下列步骤A在室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺混悬于选自甲醇、乙醇、甲醇/水、乙醇/水、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、四氢呋喃、1，4二烷、乙腈和二氯甲烷的溶剂中，得到混悬权利要求书CN102459181A2/3页3液；B在室温保持所述混悬液，使得形成多晶型1晶体

7、；C分离所述多晶型1的沉淀；或A在室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺混悬于选自乙醇和异丙醇的溶剂中，得到混悬液；B在0至45的温度保持所述混悬液，使得形成多晶型1晶体；C分离多晶型1的沉淀；或A在室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺混悬于丙酮中，得到混悬液；B在15至40的温度保持所述混悬液，使得形成多晶型1晶体；C分离多晶型1的沉淀；或A将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺溶解于乙醇中，得到溶液；B迅速将所述溶液冷却至0的温度；C分离多晶型1的沉淀。12权利要求1和3中任一项所述的224甲氧基苯基乙酰基氨

8、基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型2的制备方法，其包括下列步骤A在室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺混悬于氯仿中，得到混悬液；B在室温保持所述混悬液，使得形成氯仿溶剂合物的沉淀；C分离所述沉淀；D在20至100的温度保持所述沉淀，使得形成多晶型2；E分离多晶型2；或A将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺溶解于氯仿中，得到溶液；B迅速将所述溶液冷却至0的温度，使得形成氯仿溶剂合物的沉淀；C分离所述沉淀；D在20至100的温度保持所述沉淀，使得形成多晶型2；E分离多晶型2。13权利要求1和4中任一项所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基

9、甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型3的制备方法，其包括下列步骤A将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺溶解于乙酸丁酯中，得到溶液；权利要求书CN102459181A3/3页4B通过在提高的温度和减压下蒸发乙酸丁酯以浓缩所述溶液，和/或冷却，使得形成多晶型3晶体的沉淀；C分离所述多晶型3。14包含结晶步骤的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的纯化方法，其中得到权利要求1至4中任一项所述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型1、多晶型2或多晶型3。权利要求书CN102459181A1/17页5224甲氧基苯基

10、乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的晶相0001本发明涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型形式和溶剂合物、其制备方法及其用途，特别是用于制备药物的用途。0002式I的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺，00030004其也被命名为AVE0118并且在本文还缩写为化合物I，是一种已知的药学活性化合物，其公开于例如WO01/25189、US6531495和WO2007/124849中。然而，涉及所述化合物的多晶型形式或晶体形式和溶剂合物的资料在现有技术中尚未公开。0005多晶型是单一化合物以多于一种形式或晶体结构存在的能力。不

11、同的多晶型代表了共享相同分子式的独特固体，而每种多晶型可具有独特的物理性质。单一化合物可生成多种多晶型形式，其中每种形式具有不同的和独特的物理性质，例如不同的溶解度特性、不同的热力学稳定性、不同的结晶行为、不同的可滤性、不同的熔点温度和/或不同的X射线衍射峰。不同多晶型形式的物理性质的不同是由于固体中相邻分子的不同取向和分子间作用所致。化合物的多晶型形式可通过X射线衍射和通过其他方法例如红外光谱或拉曼光谱来区分。这些陈述同样适用于溶剂合物，即与溶剂形成的固体加成化合物。0006然而，如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式或溶剂合物的存在是不可预见的。晶相或溶剂合物的存在或多晶型

12、形式的数量都不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式和溶剂合物的特性如何，也都是不可预测的。由于每种多晶型和溶剂合物的特性例如溶解度、稳定性以及因此引起的应用与储存的适用性可不同，因此鉴别多晶型形式的存在对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。因此，需要研究药物物质的所有固态形式，包括所有的多晶型形式。0007因此，本发明的目的在于提供224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的新的固体形式，特别是具有良好的特性或可用于制备化合物的形式。这一目的通过提供224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型

13、形式和溶剂合物解决，所述多晶型形式和溶剂合物选自多晶型1、多晶型2、多晶型3、氯仿溶剂合物CHLOROFORMSOLVATE、甲苯溶剂合物TOLUENESOLVATE和1，2二氯苯溶剂合物1，说明书CN102459181A2/17页62DICHLOROBENZENESOLVATE及其任意混合物，该多晶型形式和溶剂合物在例如稳定性、溶解度、操作性、吸湿性、流动性、可滤性或结晶速率方面具有良好的特性。上述文献WO01/25189、US6531495、US2007/0043091和WO2007/124849中公开的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的形式，在本文中命名为多晶

14、型4。0008在本发明的上下文中，多晶型，多晶型形式POLYMORPHICFORM、溶剂合物等始终是指224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型、多晶型形式或溶剂合物。本文中术语多晶型和相可互换地使用。所有用于表征本发明的多晶型形式和溶剂合物的数据是根据下面提供的实施例概括得到。0009本发明的一个方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的形式，其选自多晶型1、多晶型2、多晶型3及其任意混合物。0010本发明的另一方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型1，其具有至少一种下列特性0011A在透射模式中使用

15、CUK1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在6702强度中、13202中、17602中、19102中、20002强、21402强、22502中的2角；和/或0012B使用近红外激光1064NM的FT傅立叶变换拉曼光谱中的特征信号在30502CM1、29292CM1、28872CM1、16052CM1、12932CM1、10422CM1。0013在本发明的一个实施方案中，多晶型1具有上述特性A，在另一个实施方案中具有上述特性B，在另一个实施方案中具有上述特性A和B。在其他实施方案中，多晶型1特征还在于一种或多种的下列特征。0014多晶型1的特征还在于其X射线粉末衍射图式例如图1所示者，其通过在透

16、射模式中使用CUK1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施方案。0015多晶型1的特征还在于图8、12和16所示的通过使用近红外激光1064NM得到的FT拉曼光谱。0016多晶型1的特征还在于其熔化特性，例如其熔点DSC差示扫描热量法起始温度为11551加热速率10/分钟。0017多晶型1的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶型结晶在单斜晶空间群P21/C中，且不对称单元含一个分子在室温，Z4，10180001，1269MGM3。在晶体结构中，该分子形成分子内氢键NHOC，且该分子还形成分子间氢键，将分子以平

17、行于B晶轴的方向连接成链。0018多晶型1的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS动态蒸气吸附水蒸气吸附和解吸等温线。0019多晶型1在90以下是热力学稳定的，因此在室温也一样。因此，相比于其他已知的多晶型，该多晶型形式在需要高稳定性的时候尤为适用。它是唯一的能够在低于90的说明书CN102459181A3/17页7各种环境下储存而不存在转化为另一已知相的风险的多晶型。因此，多晶型1特别适于制备稳定性特别是储存稳定性增加的药物和药物组合物。0020本发明的另一方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型2，其具有至少一种下列特性0021A在透射模式中使用CUK1辐

18、射的X射线粉末衍射图中的特征反射在6302强度中、8702中、12602中、16402强、17302中、19302中、19802中的2角；和/或0022B使用近红外激光1064NM的FT傅立叶变换拉曼光谱中的特征信号在30542CM1、29462CM1、16042CM1、12942CM1、10442CM1。0023在本发明的一个实施方案中，多晶型2具有上述特性A，在另一个实施方案中具有上述特性B，在另一个实施方案中具有上述特性A和B。在其他实施方案中，多晶型2特征还在于一种或多种的下列特征。0024多晶型2的特征还在于其X射线粉末衍射图式例如图2所示者，其通过在透射模式中使用CUK1辐射得到，

19、其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施方案。0025多晶型2的特征还在于图9、13和17所示的通过使用近红外激光1064NM得到的FT拉曼光谱。0026多晶型2的特征还在于其熔化特性，例如其熔点DSC起始温度为11721加热速率10/分钟。0027多晶型2的特征还在于其通过X射线粉末衍射图式的标定而测定的晶格常数LATTICECONSTANTS单斜晶，在室温，10226001，。0028多晶型2的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS水蒸气吸附和解吸等温线。0029多晶型2在任何温度下都是亚稳的。与其他多晶型形式相比它的优势在于更高的溶

20、解度。0030本发明的另一方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型3，其具有至少一种下列特性0031A在透射模式中使用CUK1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在9002中、15502中、16802中、20302中、21002强、25602中的2角；和/或0032B使用近红外激光1064NM的FT傅立叶变换拉曼光谱中的特征信号在30472CM1、29352CM1、16012CM1、12932CM1、10422CM1。0033在本发明的一个实施方案中，多晶型3具有上述特性A，在另一个实施方案中具有上述特性B，在另一个实施方案中具有上述特性A和B。在其他实施方案

21、中，多晶型3的特征还在于一种或多种的下列特征。0034多晶型3的特征还在于其X射线粉末衍射图式例如图3所示者，其通过在透射模式中使用CUK1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施方案。0035多晶型3的特征还在于图10、14和18所示的通过使用近红外激光1064NM说明书CN102459181A4/17页8得到的FT拉曼光谱。0036多晶型3的特征还在于其熔化特性，例如其熔点DSC起始温度为12171加热速率10/分钟。0037多晶型3的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶型结晶在单斜晶空间群P21/C中在室

22、温，Z4，10222001，1208MGM3。0038多晶型3的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS水蒸气吸附和解吸等温线。0039多晶型3在90至122以上是热力学最稳定的。其在低于90下只是亚稳的。它可容易地在提高的温度ELEVATEDTEMPERATURE结晶得到并且适于化合物I粗品的分离和纯化。0040本发明还涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型4，其具有至少一种下列特性0041A在透射模式中使用CUK1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在6402强度中、12002中、13602强、18502中、18902强、21702中、22402中、27202中

23、的2角；和/或0042B使用近红外激光1064NM的FT傅立叶变换拉曼光谱中的特征信号在30552CM1、29232CM1、16062CM1、10442CM1。0043在一个实施方案中，多晶型4具有上述特性A，在另一个实施方案中具有上述特性B，在另一个实施方案中具有上述特性A和B。在其他实施方案中，多晶型4的特征还在于一种或多种的下列特征。0044多晶型4的特征还在于其X射线粉末衍射图式例如图4所示者，其通过在透射模式中使用CUK1辐射得到，其中图中所示的反射强度与上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施方案。0045多晶型4的特征还在于图11、15和19所示的

24、通过使用近红外激光1064NM得到的FT拉曼光谱。0046多晶型4的特征还在于其熔化特性，例如其熔点DSC起始温度为11821加热速率10/分钟。0047多晶型4的特征还在于其通过单晶体结构分析测定的晶体参数。该多晶型结晶在三斜晶空间群P1中，且不对称单元中含一个分子在室温，Z2，7940001，8519001，8655001，1247MGM3。在晶体结构中，该分子形成分子内氢键和分子间氢键NHOC。所述分子间氢键将分子以平行于B晶轴的方向连接成链。0048多晶型4的特征还在于其DSC热解曲线或其DVS水蒸气吸附和解吸等温线。0049多晶型4在约90的狭窄温度范围内表现为热力学稳定的。在此范围

25、上下，其他已知的多晶型更为稳定。然而多晶型4可以通过比在室温稳定的多晶型1更快且因而更容易的结晶方法得到。因此，多晶型4的制备方法特别适于以迅速、易操作和便利的方式纯化粗品化合物。0050此外，本发明涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的氯仿溶剂合物、甲苯溶剂合物和1，2二氯苯说明书CN102459181A5/17页9溶剂合物。0051在透射模式中使用CUK1辐射，根据本发明的氯仿溶剂合物显示在X射线粉末衍射中的特征反射在8702强度中、16102中、16402中、17102强、19902中、20402强、21902强的2角。0052在一个实施方案中，所述氯仿溶剂合

26、物的特征还在于其X射线粉末衍射图式例如图5所示者，其通过在透射模式中使用CUK1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施方案。0053在母液之外，所述氯仿溶剂合物仅仅为中等稳定的，并且开始转化为多晶型2。因此，本发明的另一方面涉及化合物I的氯仿溶剂合物制备多晶型2的用途，例如通过将其经受例如促进氯仿除去的提高的温度和/或减压的条件。0054所述氯仿溶剂合物中氯仿和化合物I的摩尔比可依制备的细节例如后处理操作而变化。通过热重量分析TGA测定，在本发明的一个实施方案中氯仿含量为约11至约01、在另一实施方案中为约11至约05、在另

27、一实施方案中为约1至约05、在另一实施方案中为约1、在另一实施方案中为约08摩尔当量的氯仿，其中后者氯仿含量相应于短时间干燥的氯仿溶剂合物样品的重量减少。0055在透射模式中使用CUK1辐射，根据本发明的甲苯溶剂合物显示在X射线粉末衍射图中的特征反射在8202强度强、15002强、16302中、18202中、21302中、21602中、21902强、22102中、22502中、26702中的2角。0056在一个实施方案中，所述甲苯溶剂合物的特征还在于其X射线粉末衍射图式例如图6所示者，其通过在透射模式中使用CUK1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的

28、，并且代表本发明的另一个实施方案。0057根据温度分辨的X射线粉末衍射、DSC和TGA，所述甲苯溶剂合物在约80至约110的温度范围失去溶剂并转化为多晶型4。因此，本发明的另一方面涉及所述甲苯溶剂合物制备多晶型4的用途。0058所述甲苯溶剂合物中甲苯和化合物I的摩尔比可变化。通过TGA测定，在本发明的一个实施方案中甲苯含量为约11至约01，在另一实施方案中为约11至约03，在另一实施方案中为约1至约03，在另一实施方案中为约07至约03，在另一实施方案中为约05摩尔当量的甲苯，其中后者甲苯含量对应于甲苯溶剂合物样品的重量减少。0059在透射模式中使用CUK1辐射，根据本发明的1，2二氯苯溶剂合

29、物显示在X射线粉末衍射图中的特征反射在8402强度中、15202中、17902中、21602中、22002强、26402中的2角。0060在一个实施方案中，所述1，2二氯苯溶剂合物的特征还在于其X射线粉末衍射图式例如图7所示者，其通过在透射模式中使用CUK1辐射得到，其中图中所示的反射强度以及上面详述的反射并不是前提条件，而可以是变化的，并且代表本发明的另一个实施方案。0061所述1，2二氯苯溶剂合物可用于通过以该溶剂合物的形式重结晶而纯化化合物I。因此，本发明的另一方面涉及化合物I的1，2二氯苯溶剂合物用于纯化化合物I的用途。说明书CN102459181A6/17页100062所述1，2二氯

30、苯溶剂合物中1，2二氯苯和化合物I的摩尔比可变化。通过1HNMR谱测定，在本发明的一个实施方案中1，2二氯苯含量为约11至约01，在另一实施方案中为约11至约03，在另一实施方案中为约1至约03，在另一实施方案中为约07至约03，在另一实施方案中为约05摩尔当量的1，2二氯苯，其中后者1，2二氯苯含量对应于1，2二氯苯溶剂合物样品的重量减少。0063本发明的另一方面涉及根据本发明的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型形式或多晶型形式混合物作为药物或药剂的用途，其中所述多晶型形式选自多晶型形式1、2、3和4。本发明的一个实施方案涉及多晶型形式选自多晶型1、2和3或

31、包含多晶型1、2和3中至少一种的多晶型形式的混合物作为药物或药剂的用途。本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含根据本发明的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型形式选自多晶型1、2、3和4中的至少一种，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，即非活性成分例如稀释剂和其他辅剂。在本发明的一个实施方案中所述药物组合物包含多晶型1、2和3中的至少一种。当使用化合物I作为人药或兽药时施用的所述药物组合物，通常包含化合物I的多晶型的一种或多种，其重量百分比为约0001至约90、特别是约0001至约10、例如为约005至约5，且每单位剂量的含量为约02MG至约1000MG、特别是

32、约1MG至约750MG；但根据药物组合物的种类和具体个案的其它细节，所述百分比和含量可偏离所所示的数值。0064通常，合适的赋形剂对本领域技术人员是已知的。稀释剂，或载体物质，是药学上可接受的并适于增加药物组合物总体积的任何化合物，其使得终产品具有适于患者或医生给药或施药的合适形式和体积。稀释剂的实例为水、植物油脂、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、磷酸钙、高岭土、微晶纤维素、淀粉等及其组合。可存在于药物组合物中以获得所需的特性和/或支持其生产的其他辅剂的实例为抗粘着剂、粘合剂例如阿拉伯胶、明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚维酮POLYVINYLPYRROLIDONE、海藻酸钠、淀粉、蔗

33、糖、聚乙二醇等、缓冲盐、包衣例如纤维素、合成聚合物、虫胶、多糖等、崩解剂例如淀粉、纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、树胶例如琼脂、瓜耳胶等、矫味剂和着色剂、助流剂、润滑剂例如滑石、硅石、硬脂酸镁等、防腐剂例如抗氧化剂如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄酯和硒、蛋氨酸、半胱氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等、吸附剂、甜味剂、润湿剂及其他包括例如明胶、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂

34、酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、纤维素衍生物、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚维酮等，以及它们的任意组合。0065根据本发明的药物组合物可具有任何适于化合物I的所需用途施药和给药的形式，例如为液体、糖浆剂、酏剂、可注射溶液、混悬剂、软膏剂、粉剂、片剂、丸剂、硬胶囊或软胶囊、锭剂等。药物组合物可如下给药，例如口服、含服、直肠、肠胃外、静脉内、皮下、经鼻、局部、通过吸入或眼睛或经皮途径，特别是口服、静脉内或经鼻，优选的给药方式取决于具体的病例。治疗受试者优选为哺乳动物，更优选为人类时所用的剂量其中化合物I说明书CN102459181A107/17页11的形式为根据本发明

35、的一种或多种多晶型的形式，并且对获得所需的治疗或预防结果是有效的可变化，且考虑到具体病例的详情取决于医生。如本领域所公知，剂量取决于各种因素，例如所治疗病症的严重程度、综合健康、给药途径、体重、性别、饮食、给药的时间和途径、治疗需要的持续时间、吸收和排泄速率、与其他药物组合等。根据本发明的化合物I的一种或多种多晶型的每日口服剂量，可单次或分多次剂量给予患者。0066在本发明的一个实施方案中，将根据本发明的化合物I的一种或多种多晶型或包含它们的药物组合物用于治疗包括治疗和预防房性心律失常，例如心房颤动或心房扑动和/或睡眠相关的呼吸系统病症。例如，睡眠相关的呼吸系统病症选自睡眠呼吸暂停，例如中枢性

36、睡眠呼吸暂停或阻塞性睡眠呼吸暂停、陈施二氏呼吸CHEYNESTOKESRESPIRATION、打鼾、中枢呼吸动力受损、上气道阻力综合征和儿童猝死、特别是阻塞性睡眠呼吸暂停。其他呼吸系统病症例如术后缺氧、呼吸暂停、与肌肉相关的呼吸障碍、长期通气后的呼吸障碍RESPIRATORYDISORDERSAFTERLONGTERMVENTILATION、高原适应过程中的呼吸障碍、具有缺氧和高碳酸血症的急性和慢性肺障碍，也可用根据本发明化合物I的一种或多种多晶型的或包含它们的药物组合物治疗。0067阻塞性睡眠呼吸暂停通过吸气压降低产生，所述的吸气压由出现上呼吸道收缩时吸入上呼吸道过程中横隔膜和胸肌产生。上呼

37、吸道狭小的解剖学病症存在于肥胖脂肪增多和解剖学上易患病体质例如颌后缩的情况中。在易患病体质的人中，上呼吸道肌肉结构的扩张肌肉结构张力必须始终比健康人增加以防止衰竭。颏舌肌舌基底上的肌肉为上呼吸道扩张肌肉中最重要的；它受舌下神经的神经支配。虽然在上呼吸道中的肌张力在觉醒状态下仍然足够高以防止呼吸障碍，但它在睡眠中显著下降，使得相对于吸气压降低而言过低。这种不一致导致吸入过程中上呼吸道衰竭阻塞性呼吸暂停。在上呼吸道高度收缩和相应的高组织压力的情况下，甚至在呼气过程中即无压力降低也可以发生衰竭。通过化合物I增加上呼吸道的肌张力可以预防阻塞性呼吸暂停。0068打鼾由上呼吸道中与流动相关的振动产生。它在

38、如下情况下产生上呼吸道过度狭窄，同时上呼吸道肌张力不足，且因此与阻塞性睡眠呼吸暂停具有密切的病理生理相关性。打鼾因此在一定程度上可以被视为阻塞性呼吸暂停的预兆。因此通过化合物I增加上呼吸道的肌张力可以预防打鼾与阻塞性睡眠呼吸暂停。中枢性呼吸暂停是由中枢性呼吸调节受损引起的。它们可通过化合物I的同时刺激呼吸作用而预防。0069因此，本发明的另一方面涉及根据本发明的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型形式或多晶型形式的混合物在制备用于治疗包括治疗和预防睡眠相关的呼吸系统病症或房性心律失常的药物中的用途。在特别优选的实施方案中，所述睡眠相关的呼吸系统病症为睡眠呼吸暂停

39、，优选阻塞性睡眠呼吸暂停。0070在本发明的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包含至少一种其他活性物质，特别是用于治疗包括治疗和预防房性心律失常和/或睡眠相关的呼吸系统病症的活性物质。0071根据本发明的一个实施方案，本发明的药物组合物包含化合物I的多晶型1。根据另一实施方案，其包含化合物I的多晶型1与化合物I的多晶型2和/或化合物I的多晶型3和/或化合物I的多晶型4的组合，例如化合物I的多晶型1与化合物I的多晶型说明书CN102459181A118/17页123的组合或化合物I的多晶型1与化合物I的多晶型4的组合。根据本发明的另一实施方案，本发明的药物组合物包含化合物I的多晶型3。根据另

40、一实施方案，其包含化合物I的多晶型3与化合物I的多晶型1和/或化合物I的多晶型2和/或化合物I的多晶型4的组合，例如化合物I的多晶型3与多晶型4的组合。0072本发明的另一方面涉及根据本发明的多晶型形式和溶剂合物的制备方法。在另一方面中，本发明涉及包含结晶步骤的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的纯化方法，其中得到了上述的224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型1、多晶型2、多晶型3、多晶型4、氯仿溶剂合物、甲苯溶剂合物或1，2二氯苯溶剂合物。所述方法优选包含如上所述的多晶型1、多晶型2、多晶型3、多晶型4、氯仿溶剂合物、甲苯溶剂合物或1，

41、2二氯苯溶剂合物的制备。0073通常，本发明的多晶型形式和溶剂合物可起始于化合物I的溶液或混悬液或固态化合物I，通过将化合物I结晶或重结晶得到。化合物I的溶液或混悬液，可以在化合物I化学合成结束时得到，或可以通过将预先合成的化合物I粗品溶解或混悬得到。术语化合物I粗品包括化合物I的任何形式，例如直接从化学合成得到的原料、独特的多晶型形式或溶剂合物或多种多晶型形式和/或多种溶剂合物的混合物，其特征可不在于晶体特性，并且将其转化为一种独特的多晶型形式或溶剂合物或者另一种独特的多晶型形式或溶剂合物。更具体地，本发明的多晶型形式和溶剂合物可通过以下步骤得到A制备化合物I的溶液或混悬液，例如通过将化合物

42、I粗品溶解或混悬于合适的溶剂，其中化合物I的溶液通常为澄清溶液并且可任选被过滤，B将所述溶液或混悬液保持、加热、冷却和/或浓缩，和/或伴随或不伴随搅动例如搅拌加入一种或多种其他溶剂，形成所需独特的多晶型或溶剂合物的晶体沉淀或使得形成所需独特的多晶型或溶剂合物，和C分离所述独特的多晶型形式或溶剂合物。0074化合物I的多晶型形式和溶剂合物的制备方法可用常规设备根据标准操作进行。例如，在步骤B中溶液或混悬液的浓缩可通过在大气压或减压下部分或全部地蒸馏溶剂而完成。在步骤C中多晶型或溶剂合物的分离可以通过任何常规的技术完成，例如过滤或真空抽滤或离心。分离还可包括例如通过运用提高的温度和/或减压下干燥，

43、例如在大约室温即18至约25，例如约20或在约40的温度适度减压下干燥。0075在优选的实施方案中，所述溶液或混悬液可在步骤A或步骤B中种晶，以促进结晶或多晶型转化。种晶优选通过少量的所需多晶型或溶剂合物例如多晶型1或多晶型2或多晶型3或多晶型4完成。0076本发明的一个方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型1的制备方法，该方法包括下列步骤0077A在大约室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺混悬于选自甲醇、乙醇、甲醇/水、乙醇/水、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、四氢呋喃、1，4二烷、乙腈和二氯甲烷的溶剂中，得到混悬

44、液；0078B在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成多晶型1晶体的时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；说明书CN102459181A129/17页130079C分离所述多晶型1的沉淀；0080或0081A在大约室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺混悬于选自乙醇和异丙醇的溶剂中，得到混悬液；0082B在约0至约45、优选约15至约25、更优选在约20的温度将所述混悬液保持足以使得形成多晶型1晶体的时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；0083C分离多晶型1的沉淀；0084或0085A在大约室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙

45、基酰胺混悬于丙酮中，得到混悬液；0086B在约15至约40的温度将所述混悬液保持足以使得形成多晶型1晶体的时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；0087C分离多晶型1的沉淀；0088或0089A将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺溶解于乙醇中，得到溶液，优选伴随加热至约60至约70的温度；0090B迅速将所述溶液冷却至约0的温度，优选伴随搅拌；0091C分离多晶型1的沉淀。0092根据优选的实施方案，所述混悬液可用多晶型1晶体进行种晶，优选在步骤B、B、B或B中进行。0093本发明的另一方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶

46、型2的制备方法，该方法包括下列步骤0094A在大约室温将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺混悬于氯仿中，得到混悬液；0095B在大约室温将所述混悬液保持足以使得形成化合物I的氯仿溶剂合物的沉淀的时间，例如保持约1天至约50天，例如约28天；0096C分离所述沉淀；0097D在约20至约100的温度，优选在大约室温或在约60至约100的温度，将所述沉淀保持足以使得形成多晶型2的时间，例如保持约1天至50天，例如若温度为室温时保持约28天；0098E分离多晶型2；0099或0100A将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺溶解于氯仿中，得到溶液，优选

47、伴随加热至约60的温度；0101B迅速将所述溶液冷却至约0的温度保持足以使得形成化合物I的氯仿溶剂合物的沉淀的时间，例如保持约1小时，优选伴随搅拌；0102C分离所述沉淀；说明书CN102459181A1310/17页140103D在约20至约100的温度，优选在大约室温或在约60至约100的温度，将所述沉淀保持足以使得形成多晶型2的时间，例如保持约1天至50天，例如若温度为室温时保持约28天；0104E分离多晶型2。0105根据优选的实施方案，所述混悬液或溶液可用化合物I的氯仿溶剂合物进行种晶，优选在步骤B或B中进行。0106本发明的另一方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡

48、啶3基乙基酰胺的多晶型3的制备方法，该方法包括下列步骤0107A将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺溶解于乙酸丁酯中，得到溶液，例如在大约室温或在约55至约65的温度；0108B通过在提高的温度例如在约55至约65以及减压例如在约200毫巴至约20毫巴的压力蒸发乙酸丁酯浓缩所述溶液，和/或冷却例如至约0的温度并保持足以使得形成多晶型3晶体的沉淀的时间，例如保持约1小时至约4小时；0109C分离所述多晶型3。0110取决于结晶条件，本方法中多晶型3可与另一多晶型形式例如多晶型1或4共同得到。根据优选的实施方案，所述溶液可用多晶型3晶体进行种晶，优选在步骤B中进行。0111本发明的另一方面涉及224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺的多晶型4的制备方法，该方法包括下列步骤0112A在约55至约70的温度将224甲氧基苯基乙酰基氨基甲基联苯基2甲酸2吡啶3基乙基酰胺溶解于选自丙酮、乙酸丁酯和乙腈的溶剂中，优选约5