取代的四氢 β- 咔啉的制备工艺 相关申请的交叉参考
本申请对 2009 年 5 月 27 日提交的美国临时专利申请 61/181,652 主张优先权益， 出于全部目的将该申请全文引入本文作为参考。
1. 领域
本文提供了取代的四氢 β- 咔啉衍生物的合成工艺。特别地， 本文提供了用 于 制 备 (S)-4- 氯 苯 基 6- 氯 -1-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-3， 4- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b] 吲 哚 -2(9H)- 羧酸酯的工艺。
2. 背景
取 代 的 四 氢 β- 咔 啉 衍 生 物 已 显 示 具 有 生 物 学 活 性。 参 见 国 际 公 开 号 WO2005/089764、 WO2006/113703、 WO2008/127715 和 WO2008/127714， 其各自全文引入本文 作为参考。
在国际专利申请号 WO2005/089764 和 WO2006/113703 中描述了取代的四氢 β- 咔 啉衍生物的合成方法。虽然这些方法公开了取代的四氢 β- 咔啉衍生物的各种制备方法， 仍然需要替代的或改良的制备方法， 特别是对大规模的、 环保的生产而言。
本申请中对任何文献的引用， 不应被解释为承认此类文献是本申请的现有技术。
3. 发明概述
本文提供了取代的四氢 β- 咔啉衍生物的合成工艺。取代的四氢 β- 咔啉衍生 物已显示在抑制 VEGF 的生成中具有一定治疗价值。参见国际专利申请号 WO2005/089764、 WO2006/113703、 WO2008/127715 和 WO2008/127714。
本文提供了式 (II) 的化合物的制备工艺 ：
该工艺包括以下步骤 ： i) 将式 (IV) 的化合物与手性酸的混合物在第一溶剂混合物中反应 ：
和
ii) 在第二溶剂混合物中重结晶反应产物， 以提供式 (II) 的化合物， 其中 X 是卤素 ； 且 R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基。本文进一步提供了式 (II) 的化合物的制备工艺 ：
该工艺包括将约一当量式 (IV) 的化合物与约 0.5 当量的手性酸在第一溶剂混合 物 ( 包含水和溶剂， 水∶溶剂的比例范围是约 1 到约 5％体积比 ) 中反应以提供式 (II) 的 化合物的步骤 ：
其中
X 是卤素 ； 且
R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基。
本文进一步提供了式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化物的 制备工艺 ：
该工艺包括以下步骤 ： i) 将式 (IV) 的化合物与手性酸在第一溶剂混合物中反应以提供式 (II) 的化合物：
其中 X 是卤素 ； 且 R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基 ； 和 ii) 将式 (II) 的化合物与式 (III) 的化合物在碱和包含水和溶剂的第二溶剂混合物的存在下反应以提供式 (I) 的化合物 ：
其中
X 每次出现时独立地是卤素 ； 且
R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基。
在一个实施方案中， 第一溶剂混合物是水和溶剂的混合物， 水∶溶剂的比例范围 是约 1 到约 5％体积比。
在一个实施方案中， 第一溶剂混合物的水∶溶剂的比例范围是约 2 到约 5％体积 比。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是 C1-C8 饱和醇或其混合物。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、 乙醇、 1- 丙醇、 1- 丁醇、 或其混合物。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、 乙醇、 或其混合物。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在一个实施方案中， 第二溶剂混合物中的溶剂是 iPrOAc、 EtOAc、 MTBE、 MEK、 DCM、 DCE、 甲苯、 DMA、 或其混合物。
在另一个实施方案中， 第二溶剂混合物中的溶剂是 EtOAc 或 MEK， 或其混合物。
在另一个实施方案中， 第二溶剂混合物中的溶剂是 MEK。
在一个实施方案中， 式 (I) 的化合物是式 (X) 的化合物 ：
4. 发明详细描述
4.1 术语
本文使用的术语 “卤素” 和 “卤代” 指独立地选自氟、 氯、 溴和碘的取代基。
本文使用的术语 “烷基” 一般指直链或支链构型的饱和烃基， 包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基、 正庚基、 辛基、 正辛 基等。在一些实施方案中， 术语 “烷基” 包括 C1 至 C8、 C1 至 C6、 或 C1 至 C4 烷基。
合适的烷基取代基的例子包括 ： 氢； 或一个或多个取代基， 选自卤素、 羟基、 C1 至 C8 烷氧基、 C2 至 C8 亚烷基 ； -C(O)-Rn ； -C(O)O-Rb ； -C(O)-NH-Rb ； C3-C14 环烷基 ； 芳基 ； 杂芳基 ； 杂
环基 ； 任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代 C1 至 C8 烷基 ： 羟基、 卤素、 C1 至 C4 烷氧基、 氨基、 烷基氨基、 乙酰胺、 -C(O)-Rb、 -C(O)O-Rb、 芳基、 3 到 12 元杂环、 或 5 到 12 元杂 芳基， 进一步地， 其中所述烷基氨基任选地被羟基、 C1 至 C4 烷氧基、 或 5 到 12 元杂芳基 ( 任 选地被 C1 至 C4 烷基取代 ) 取代， 进一步地， 其中所述乙酰胺任选地被 C1 至 C4 烷氧基、 磺酰 基、 或烷基磺酰基取代， 进一步地， 其中所述 3 到 12 元杂环任选地被 C1 至 C4 烷基 ( 任选地 被羟基取代 )、 -C(O)-Rn、 -C(O)O-Rn、 或氧取代， 进一步地， 其中所述氨基任选地被 C1 至 C4 烷 氧基羰基、 咪唑、 异噻唑、 吡唑、 吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 吡咯、 噻唑或被 C1 至 C6 烷基取代的磺酰基 取代， 其中吡啶和噻唑各自任选地被 C1 至 C4 烷基取代 ；
其中， Rb 是羟基 ； 氨基 ； 任选地被下述取代基取代的烷基氨基 ： 羟基、 氨基、 烷基氨 基、 C1 至 C4 烷氧基、 3 到 12 元杂环 ( 任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代 ： C1 至 C6 烷基、 氧、 -C(O)O-Rn 取代的 )、 或任选地被 C1 至 C4 烷基取代的 5 到 12 元杂芳基 ； C1 至 C4 烷氧基 ； C2 至 C8 烯基 ； C2 至 C8 炔基 ； 芳基， 其中芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素或 C1 至 C4 烷氧基的取代基取代 ； 5 到 12 元杂芳基 ； 3 到 12 元杂环， 任选地被一个或多个独立 地选自如下的取代基取代 ： 乙酰胺、 -C(O)O-Rn、 5 到 6 元杂环、 或 C1 至 C6 烷基 ( 任选地被羟 基、 C1 至 C4 烷氧基、 氨基、 或烷基氨基取代 ) ； 或 C1 至 C8 烷基， 任选地被一个或多个独立地 选自如下的取代基取代 ： C1 至 C4 烷氧基、 芳基、 氨基、 或 3 到 12 元杂环， 其中氨基和 3 到 12 元杂环任选地被一个或多个独立地选自如下的取代基取代 ： C1 至 C6 烷基、 氧、 或 -C(O)O-Rn ； 且
其中， Rn 是羟基、 C1 至 C4 烷氧基、 氨基、 或 C1 至 C6 烷基。
除非另外指明， 本文使用的术语 “制备工艺” 或 “制备的工艺” 指本文公开的用于 制备本文公开的化合物的方法。本文公开的方法的修改 ( 例如， 起始材料、 试剂、 保护基团、 溶剂、 温度、 反应时间、 纯化 ) 也被涵盖在本文提供的方法和工艺内。
除非另外指明， 本文使用的术语 “加入” 、 “反应” 或 “在……的存在下” 等， 指将一 种反应物、 试剂、 溶剂、 催化剂、 反应基团等与另一种反应物、 试剂、 溶剂、 催化剂、 反应基团 等接触。反应物、 试剂、 溶剂、 催化剂、 反应基团等可以分别、 同时、 或单独加入， 且除非另外 指定， 可以用任何顺序加入。 它们可以在加热或未加热下加入， 且可以任选地在惰性环境下 加入。 “反应” 可以指原位形成或分子内反应， 其中反应基团在同一分子中。
本文使用的术语 “药学上可接受的盐” 指由药学上可接受的无毒的酸或碱制备的 盐， 包括无机酸和碱以及有机酸和碱。本文提供的化合物的合适的药学上可接受的碱加成 盐包括但不限于由铝、 钙、 锂、 镁、 钾、 钠和锌制成的金属盐， 或由赖氨酸、 N， N′ - 二苄基乙 二胺、 氯普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 葡甲胺 (N- 甲基葡糖胺 ) 和普鲁卡因制成的 有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机和有机酸， 例如醋酸、 藻酸、 邻氨基苯甲酸、 苯磺 酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 甲酸、 富马酸、 糠酸、 半乳糖醛酸、 葡糖酸、 葡萄糖 醛酸、 谷氨酸、 乙醇酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘 酸、 硝酸、 扑酸、 泛酸、 苯乙酸、 磷酸、 丙酸、 水杨酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 对氨基苯磺酸、 硫酸、 酒 石酸、 和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸和甲磺酸。其它的药学 上可接受的盐是本领域熟知的， 参见例如， Remington′ s Pharmaceutical Sciences， 第 18 版， Mack Publishing， Easton PA(1990) 或 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy， 第 19 版， Mack Publishing， Easton PA(1995)。本文使用的 “约” 指给定值附近的范围， 其中得到的工艺基本与具有给定值的工 艺一致。在一个实施方案中， “约” 指给定值或给定范围的 25％之内。例如， 组合物中含有 “70％重量比” 的化合物， 至少包括其中含有 52％到 88％重量比的所述成分的所有组合物。 在另一个实施方案中， “约” 指给定值或给定范围的 10％之内。例如， 组合物中含有 70％重 量比的成分， 至少包括其中含有 63％到 77％重量比的所述成分的所有组合物。
基团或试剂的首字母缩略词或符号具有以下定义 ： AUC ＝曲线下面积 ； DCE ＝二 氯乙烯， DCM ＝二氯甲烷， DMA ＝二甲基乙酰胺， EtOAc ＝乙酸乙酯 ； HPLC ＝高效液相色谱 ； IPC ＝工艺中控制 / 检查 ； iPrOAc ＝乙酸异丙酯， MEK ＝甲基乙基酮， MTBE ＝甲基叔丁基醚， VEGF ＝血管内皮生长因子。
4.2 工艺
在一个实施方案中， 本文提供了式 (I) 的取代的四氢 β- 咔啉衍生物的制备工 艺：
或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化物， 其中 X 每次出现时独立地是卤素 ； 且 R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基。
在一个实施方案中， 四氢 β- 咔啉是式 (Ia) 的化合物 ：
或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化物， 其中 X 每次出现时独立地是卤素 ； 且 R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基。在一个实施方案中， 四氢 β- 咔啉是式 (I) 或 (Ia) 的化合物， 或其药学上可接受 的盐、 水合物或溶剂化物， 其中 X 是 Cl。
在另一个实施方案中， 四氢 β- 咔啉是式 (I) 或 (Ia) 的化合物， 或其药学上可接 受的盐、 水合物或溶剂化物， 其中 R 是甲基。
在一个具体的实施方案中， 四氢 β- 咔啉是式 (I) 或 (Ia) 的化合物， 或其药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化物， 其中 X 是 Cl 且 R 是甲基。
在一个实施方案中， 四氢 β- 咔啉是 (S)-4- 氯苯基 6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-3， 4- 二氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 -2(9H)- 羧酸酯， 具有式 (X) 的结构 ：
在一个实施方案中， 本文提供了式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物 或溶剂化物的制备工艺， 其中 X 每次出现时独立地是卤素 ； 且 R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基， 该工艺包括将式 (II) 的化合物与式 (III) 的化合物反应的步骤， 如方案 A 所示。
方案 A
在第一个步骤 (i) 中， 通过在包含水和合适的有机溶剂 ( 例如 iPrOAc、 EtOAc、 MTBE、 MEK、 DCM、 DCE、 甲 苯、 DMA， 或 其 混 合 物 ) 的 第 二 溶 剂 混 合 物 中 溶 解 式 (II) 的 化 合 物， 并 加 入 第 一 部 分 合 适 的 碱 ( 例 如 碳 酸 钾 水 溶 液 )， 将 式 (II) 的 化 合 物 ( 例 如 (S)-6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 (S)-2- 乙酰胺 基 -3- 苯基丙酸酯 ) 转化成游离碱。两相混合物在合适的温度 ( 例如约 20 到约 40℃的范 围 ) 下搅拌合适的时间 ( 例如约 1 到约 4h 的范围 )， 然后除去水相， 有机层用水洗涤直到达 到合适的 pH， 例如小于约 pH7.5。通过合适的方法例如在合适的温度 ( 例如低于约 30℃ ) 下真空或非真空蒸馏， 将溶剂体积减少到例如初始溶剂体积的约 50％。
在第一个步骤 (i) 的一个实施方案中， 合适的溶剂是 EtOAc 或 MEK， 或其混合物。
在第一个步骤 (i) 的一个实施方案中， 合适的溶剂是 MEK。
在第二个步骤 (ii) 中， 加入第二部分合适的碱 ( 例如碳酸钾水溶液 )， 且将混合物 与式 (III) 的化合物 ( 例如 4- 氯苯基氯甲酸酯 ) 在合适的温度 ( 例如低于约 35 到约 45℃ 的范围 ) 下反应合适的时间 ( 例如约 1 到约 4h 的范围 )。
在第二个步骤 (ii) 的一个实施方案中， 反应的合适温度是低于约 40±2℃。
将第二个步骤 (ii) 的反应混合物冷却到合适的温度， 例如约 20 到约 30℃的范围， 然后除去水相。 有机层用水洗涤直到达到合适的 pH， 例如小于约 pH7.5。 通过管线式过滤例 如 PE 或 PP 过滤， 过滤有机溶液。通过合适的方法例如在合适的温度 ( 例如低于约 50℃ ) 下真空或非真空蒸馏， 将第二溶剂混合物的体积减少到例如初始溶剂体积的约 20％。将剩 下的混合物冷却到合适的温度 ( 例如约 20 到约 30℃的范围 ) 合适的时间 ( 例如约 1 到约 4h 的范围 )， 然后在合适的时间 ( 例如约 1 到约 4h 的范围 ) 内加入庚烷。在合适的温度 ( 例如约 20 到约 30℃的范围 ) 下搅拌混合物合适的时间， 例如约 1 到约 4h 的范围。
在第二个步骤 (ii) 的一个实施方案中， 将反应混合物冷却到的合适温度是约
25±3℃， 蒸馏混合物冷却到的合适温度是约 25±3℃， 而搅拌庚烷混合物的合适温度是约 25±3℃。
过滤庚烷混合物， 并用水和包含庚烷和合适溶剂的第三溶剂混合物 ( 例如 EtOAc 和庚烷的混合物， 或 MEK 和庚烷的混合物 ) 洗涤， 在合适的温度 ( 例如约 45 到约 55℃的范 围 ) 下干燥合适的时间 ( 例如约 1-3 天 )， 以得到式 (I) 的目标化合物。得到的式 (I) 的材 料可以任选地进一步纯化。例如， 式 (I) 的化合物可以以合适的量 ( 例如直到约 9×) 溶解 到合适的溶剂 ( 例如 EtOAc 或 MEK) 中， 加热到合适的温度， 例如约 85 到约 90℃的范围， 并 搅拌合适的时间， 例如约 1 到约 3h 的范围。然后将混合物冷却到合适的温度 ( 例如约 20 到约 30℃的范围 ) 合适的时间 ( 例如约 1 到约 4h 的范围 )， 在合适的时间 ( 例如约 1 到约 4h 的范围 ) 内加入庚烷。然后可以过滤混合物， 用第三溶剂混合物洗涤， 干燥， 以得到纯化 的式 (I) 的化合物。
在第二个步骤 (ii) 的一个实施方案中， 式 (I) 混合物冷却到的合适温度是约 25±3℃。
在另一个实施方案中， 第三溶剂混合物是 MEK 和庚烷的混合物。
在另一个实施方案中， 式 (I) 混合物中的溶剂是 MEK。 在一个实施方案中， 本文提供了式 (II) 的化合物的制备工艺， 其中 X 是卤素 ； 且R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基， 该工艺包括将式 (IV) 的化合物与手性酸反应的步骤， 如方 案 B 所示。
方案 B
在第一个步骤 (i)( 手性拆分步骤 ) 中， 将式 (IV) 的化合物在包含水和合适溶剂 的第一溶剂混合物中在合适的温度 ( 例如约 64℃或约 78℃ ) 下与合适的手性酸反应合适 的时间 ( 例如约 15-45min)。反应混合物然后在合适的时间 ( 例如 2-4h) 内冷却到合适的 温度 ( 例如约 20-30℃ )， 然后在合适的温度 ( 例如约 20-30℃ ) 下搅拌合适的时间 ( 例如 约 10-20h)。
过滤反应混合物， 且在第二个步骤 (ii)( 重结晶步骤 ) 中， 加入合适的溶剂 ( 例 如乙醇 )， 且将重结晶混合物加热到合适的温度 ( 例如约 78℃ ) 合适的时间。重结晶混合 物然后在合适的时间 ( 例如 2-4h) 内冷却到合适的温度 ( 例如约 20-30℃ )， 在合适的温 度 ( 例如约 20-30℃ ) 下搅拌合适的时间 ( 例如约 10-20h)， 过滤， 在合适的温度 ( 例如约 45-55℃ ) 下干燥合适的时间 ( 例如约 1-3 天 )， 以得到式 (II) 的化合物。
在一个实施方案中， 包含水和溶剂的第一溶剂混合物中， 水∶溶剂的比例范围是 约 1 到约 5％体积比。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物的水∶溶剂的比例范围是约 2 到约 5％体 积比。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、 乙醇、 1- 丙醇、 1- 丁醇， 或其混合物。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、 乙醇， 或其混合物。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在 一 个 替 代 的 实 施 方 案 中， 方案 B 中显示的工艺作为接种的手性拆分工艺 (seeded chiral resolution process) 进行。
在接种的手性拆分工艺的第一个步骤 (i)( 手性拆分步骤 ) 中， 约一当量的式 (IV) 的化合物与范围在约 0.1 到约 0.5 当量的合适的手性酸在第一溶剂混合物 ( 包含水和合适 的溶剂， 例如甲醇、 乙醇、 1- 丙醇、 或 1- 丁醇、 或其混合物， 水∶溶剂的比例范围是约 1 到约 5％ v/v( 体积比 )) 中反应。在合适的温度 ( 例如约 50 到约 60℃的大致范围 ) 下， 用合适 的式 (IV) 种子 ( 例如约 1 到约 2％重量比的范围的式 (IV) 的量 ) 处理拆分混合物。然后 在合适的时间 ( 例如约 1 到约 2h 的范围 ) 内冷却混合物到合适的温度 ( 例如约 10 到约 20℃的范围 )， 然后在合适的温度 ( 例如约 10 到约 20℃的范围 ) 下搅拌合适的时间， 例如 范围约 1 到约 2h。
在一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的水∶溶剂的比例范围是约 2 到约 5％体 积比。 在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、 乙醇或其混合物。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在第一个步骤 (i) 的一个实施方案中， 合适的接种温度是约 55±3℃， 接种的混合 物被冷却到的合适温度是约 15±2℃， 而搅拌冷却的混合物的合适温度是约 15±2℃。
然后过滤冷却的混合物， 在第二个步骤 (ii)( 浆洗涤步骤 ) 中， 加入第一溶剂混合 物， 在合适的温度 ( 例如约 20 到约 25℃的范围 ) 搅拌混合物合适的时间。悬浮液然后在合 适的时间内冷却到合适的温度 ( 例如约 10 到约 20℃的范围 )， 过滤， 在合适的温度 ( 例如 约 45 到约 55℃的范围 ) 下干燥合适的时间 ( 例如约 1-3 天 )， 以得到式 (II) 的化合物。
在 第 二 个 浆 洗 涤 步 骤 (i) 的 一 个 实 施 方 案 中， 搅拌混合物的合适温度是约 22±2℃， 而悬浮液冷却到的合适温度是约 15±2℃。
在某个实施方案中， 方案 B1 中显示的工艺作为制备式 (II) 的化合物的单个步骤 程序进行， 没有重结晶步骤。
方案 B1
式 (IV) 的化合物 (1 当量 ) 在第一溶剂混合物中与合适的手性酸 ( 数量约 0.51 当 量 ) 反应合适的时间， 例如约 16-20h。冷却、 过滤和干燥后， 获得式 (II) 的化合物。在一个 实施方案中， 第一溶剂混合物是乙醇和水的混合物， 水∶乙醇的比例范围是约 1 到约 5％ v/
v( 体积比 )。在另一个实施方案中， 第一溶剂混合物是乙醇和水的混合物， 水∶乙醇的比例 范围是约 2 到约 5％ v/v( 体积比 )。在某些实施方案中， 对映体过量大于约 90％ e.e。在 某些实施方案中， 对映体过量大于约 95％ e.e。 在某些实施方案中， 对映体过量大于约 98％ e.e。在某些实施方案中， 对映体过量大于约 99％ e.e。在某些实施方案中， 对映体过量大 于约 99.5％ e.e。在某些实施方案中， 对映体过量是约 100％ e.e。
在另一个实施方案中， 一当量的式 (IV) 的化合物与约 0.5、 约 0.8、 或约 0.5 到 约 1.0 当量的合适的手性酸反应。手性酸的实施方案包括但不限于 N- 乙酰基 -L- 苯丙氨 酸 ( 也被称作 (S)-2- 乙酰胺基 -3- 苯基丙酸 )、 (S)-2-( 甲氧基羰基氨基 )-3- 苯基丙酸、 (S)-2-( 异丙氧基羰基氨基 )-3- 苯基丙酸、 (S)-2- 苯甲酰胺基 -3- 苯基丙酸、 (S)-2-(4- 氯 苯 甲 酰 胺 基 )-3- 苯 基 丙 酸、 (S)-2-(4- 甲 氧 基 苯 甲 酰 胺 基 )-3- 苯 基 丙 酸、 (S)-3- 苯 基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰胺基 ) 丙酸、 (S)-2- 异丁酰胺基 -3- 苯基丙酸、 (S)-3- 苯 基 -2-( 苯基磺酰胺基 ) 丙酸、 (S)-3- 苯基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基磺酰胺基 ) 丙酸、 (S)-2-(4- 甲氧基苯基磺酰胺基 )-3- 苯基丙酸、 (S)-2-(4- 甲基苯基磺酰胺基 )-3- 苯基丙 酸、 (1， 1’ - 双萘 )-2， 2’ - 二羧酸、 3- 溴 -8- 樟脑磺酸、 樟脑 -8- 磺酸、 樟脑 -10- 磺酸、 2， 3： 4， 6- 二 -O- 异亚丙基 - 木 - 己糖醛酸、 4- 羟基二萘并 [2， 1-d ： 1’ ， 2’ -f]-1， 3， 2- 二氧杂磷酰环 庚 -4- 氧化物、 4- 羟基 -3- 苯基丁酸内酯、 Mosher’ s 酸、 乳酸及其衍生物、 扁桃酸及其衍生 物、 3- 薄荷氧基乙酸、 3- 薄荷基甘氨酸、 2- 甲基 -2- 苯基丁二酸、 甲氧萘丙酸、 5- 氧 -2- 吡咯 烷羧酸、 2-[(( 苯基氨基 ) 羰基 ) 氧 ] 丙酸、 1- 苯乙烷磺酸、 酒石酸及其衍生物、 1， 2， 3， 4- 四 氢 -3- 异喹啉磺酸 (2， 4， 5， 7- 四硝基 -9- 亚芴基氨氧基 )- 丙酸、 4- 亚噻唑基羧酸、 和在 CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation， D.Kozma( 编 辑 )， CRC Press 2002， 51-61 页和附录 2(579-625 页 ) 中公开的更多试剂， 兹全文引入作为 参考。
在另一个实施方案中， 手性酸是 N- 乙酰基 -L- 苯丙氨酸、 (S)-2-( 甲氧基羰基氨 基 )-3- 苯基丙酸、 (S)-2-( 异丙氧基羰基氨基 )-3- 苯基丙酸、 (S)-2- 苯甲酰胺基 -3- 苯 基丙酸、 (S)-2-(4- 氯苯甲酰胺基 )-3- 苯基丙酸、 (S)-2-(4- 甲氧基苯甲酰胺基 )-3- 苯基 丙酸、 (S)-3- 苯基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰胺基 ) 丙酸、 (S)-2- 异丁酰胺基 -3- 苯基丙 酸、 (S)-3- 苯基 -2-( 苯基磺酰胺基 ) 丙酸、 (S)-3- 苯基 -2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基磺酰胺 基 ) 丙酸、 (S)-2-(4- 甲氧基苯基磺酰胺基 )-3- 苯基丙酸、 或 (S)-2-(4- 甲基苯基磺酰胺 基 )-3- 苯基丙酸。
在另一个实施方案中， 手性酸是 N- 乙酰基 -L- 苯丙氨酸。
在一个实施方案中， 本文提供了式 (IV) 的化合物的制备工艺， 其中 X 是卤素 ； 且R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基， 该工艺包括将式 (V) 的化合物与溶剂化的碱反应的步骤， 其中 HB 是适合与式 (V) 的化合物形成盐的酸， 例如盐酸或乙酸， 如方案 C 所示。
方案 C
式 (V) 的化合物在合适的溶剂 ( 例如水 ) 中， 与合适的碱 ( 例如氢氧化铵水溶液 ) 和合适的溶剂 ( 例如 EtOAc 或 iPrOAc) 混合。得到的混合物加热到合适的温度 ( 例如约 25-35℃ ) 合适的时间 ( 例如约 15-45min)， 然后冷却到合适的温度 ( 例如约 20-30℃ )， 搅 拌合适的时间， 例如约 30-90min。除去水相， 用水洗涤有机层。通过加热到合适的温度， 例 如不超过约 50℃， 在真空中将有机层的体积减少到合适的程度， 例如初始有机溶剂体积的 约 20％。剩下的体积用合适的溶剂 ( 例如庚烷 ) 充填， 在合适的温度 ( 例如约 20-30℃ ) 下搅拌合适的时间 ( 例如约 1-3h)， 通过过滤分离式 (IV) 的化合物， 在合适的温度 ( 例如约 45-55℃ ) 下干燥合适的时间， 例如 1-3 天。
在一个实施方案中， 本文提供了式 (V) 的化合物的制备工艺， 其中 X 是卤素 ； R是 取代或未取代的 C1 至 C8 烷基 ； 其中 HB 是适合与式 (V) 的化合物形成盐的酸， 该工艺包括在 酸 HB 和溶剂的存在下将式 (VII) 的化合物与式 (VI) 的化合物反应的步骤， 其中 HB’ 是适 合与式 (VII) 的化合物的氨基形成盐的酸， 如方案 D 所示。
方案 D
将式 (VII) 的化合物 ( 例如取代的 5- 氯色胺盐酸盐 ) 与式 (VI) 的化合物 ( 例如 式 (VI) 的烷基取代的醛化合物 )， 在第一种合适的酸 ( 例如盐酸 ) 存在下， 在合适的溶剂 ( 例如水或 EtOAc) 中， 以合适的浓度 ( 例如约 0.3-0.7M)， 在合适的温度 ( 例如约 100℃ ) 下， 反应合适的时间 ( 例如约 10-20h)。 混合物冷却到合适的温度 ( 例如约 20-30℃ )， 过滤。 获得的粗制固体与第二种合适的酸 ( 例如乙酸 ) 在合适的温度 ( 例如约 20-30℃ ) 下搅拌 合适的时间 ( 例如约 30-90min)， 然后过滤， 用合适的酸 ( 例如乙酸 ) 洗涤。粗产物在合适 的温度 ( 例如约 20-30℃ ) 下， 在合适的溶剂 ( 例如水或 EtOAc) 中搅拌合适的时间 ( 例如 约 0.5-2h)， 然后过滤， 用合适的溶剂 ( 例如水或 EtOAc) 洗涤， 以提供式 (V) 的目标化合物。 式 (V) 的化合物在合适的温度 ( 例如约 45-55℃ ) 下在真空中干燥合适的时间， 例如约 1 到 约 6 天的范围。
在某些实施方案中， 第一种合适的溶剂是水。
在某些实施方案中， 本文提供的工艺包含多重步骤， 如同上面所描述的。
在一个实施方案中， 本文提供了式 (I) 的取代的四氢 β- 咔啉衍生物或其药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化物的制备工艺 ：
其中 X 每次出现时独立地是卤素 ； 且 R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基 ；
该工艺包括将式 (VII) 的化合物与式 (VI) 的醛化合物在合适的酸 ( 例如盐酸 ) 和溶剂 ( 例如水或 EtOAc) 存在下反应， 以提供式 (V) 的化合物的步骤， 其中 HB’ 是适合与 式 (VII) 的化合物的氨基形成盐的酸， 例如盐酸或乙酸 ：
该工艺进一步包括将式 (V) 的化合物与碱 ( 例如 NH4OH) 在溶剂的存在下反应， 以 提供式 (IV) 的化合物的步骤， 其中 HB 是适合与式 (V) 的化合物形成盐的酸， 例如盐酸或乙 酸：
该工艺进一步包括将式 (IV) 的化合物在包含一定比例的水∶溶剂的第一溶剂混 合物 ( 其中的溶剂是甲醇、 乙醇或其混合物 ) 中与手性酸反应， 然后任选地在包含水和溶剂 的第二溶剂混合物 ( 其中的溶剂是乙醇 ) 中重结晶反应产物， 以提供式 (II) 的化合物的步 骤：
该工艺进一步包括将式 (II) 的化合物与式 (III) 的化合物反应， 以提供式 (I) 的 化合物的步骤 ：该工艺进一步包括通过让式 (I) 的化合物在合适的溶剂 ( 例如 MEK 或 EtOAc) 中以 合适的量 ( 例如直到约 9×) 溶解， 然后加热， 搅拌， 过滤， 用合适的溶剂混合物 ( 例如 EtOAc 和庚烷的混合物， 或 MEK 和庚烷的混合物 ) 洗涤， 干燥， 任选地纯化式 (I) 的化合物的步骤 ； 其中， 在一个实施方案中， 合适的溶剂混合物是 MEK 和庚烷的混合物 ；
其中， 对式 (I) 的化合物， X 的每次出现独立地是卤素， 在一个实施方案中是氯， 且 R 是取代或未取代的 C1 至 C8 烷基 ； 且其中， 在一个实施方案中， 烷基是甲基。
下面第 5 部分中阐明的实施例进一步说明了本文描述的实施方案， 其不可被解释 为本文描述的实施方案的范围限制。
在本文描述的工艺中有用的起始材料和试剂， 可以由商业来源获得， 或使用本领 域技术人员已知的方法制备。
5. 实施例
5.1 式 (X) 的化合物， (S)-4- 氯苯基 6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-3， 4- 二氢 -1H- 吡 啶并 [3， 4-b] 吲哚 -2(9H)- 羧酸酯的合成
方案 E
5.1.1 式 (Va) 的化合物， 6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3.， 4-b] 吲哚盐酸盐的合成
一般信息。方案 E 中描述的反应在 300 加仑玻璃衬里的反应器中执行。式 (VIIa) 的化合物 5- 氯色胺 *HCl 从 ABChem Technologies 购买 (99％ AUC)， 而式 (VIa) 的化合物 对甲氧基苯甲醛从 Alfa Aesar 购买 (99.7％ AUC)。使用试剂级的 37％ HCl、 乙酸和乙酸乙 酯。
步骤。通过在纯净水 (329.0Kg) 中稀释 37％ HCl(16.9Kg)， 制备 0.5M HCl 溶液。 将式 (VIIa) 的化合物 5- 氯色胺盐酸盐 (40.0Kg， 173.1mol， 1.0 当量 ) 加到反应器中， 接着 加入 0.5M HCl(340.6Kg， 8.5×) 和式 (VIa) 的化合物对甲氧基苯甲醛 (28.5Kg， 209.3mol， 1.2 当量 )。将得到的浆加热到 100±2℃， 回流 14 小时。浆冷却到＜ 45℃， 通过 HPLC 分析 取样以进行 IPC( 限定 ： 相对于式 (Va) 的目标化合物， 式 (VIIa) 的化合物 5- 氯色胺盐酸盐 ≤ 1.0％ )， 发现通过。浆冷却到 25±2℃， 用 Nutsche 过滤器过滤。取滤饼的样本用于提供 信息。 将滤饼 (150.1Kg) 再次加到容器中， 接着加入乙酸 (181.6Kg， 4.5×)， 浆在 25±2℃搅 拌 1 小时。 浆用 Nutsche 过滤器过滤， 滤饼用乙酸 (45.4Kg， 1.1×) 洗涤。 取滤饼的样本用于 提供信息。将滤饼 (149.8Kg) 再次加到容器中， 接着加入乙酸乙酯 (155.7Kg， 3.9×)， 浆在 25±2℃搅拌 1 小时。 浆用 Nutsche 过滤器过滤， 滤饼用乙酸乙酯 (38.9Kg， 1.0×) 洗涤。 使 用额外的乙酸乙酯 (20Kg， 0.5×) 来从容器中除去残留的式 (Va) 的化合物。 滤饼 (113.3Kg) 在设定值 50℃在真空中干燥 4 天。总计获得 55.1Kg 式 (Va) 的化合物， 为灰白色固体。Mp ＝ 302 ℃ (dec.) ； IR ： 3168， 2906， 2767， 1612， 1513， 1421， 1248， 1174， 1032cm-1 ； HPLC(std) ： + 1 7.89min ； ES-MS ＝ 313.33(M H) ； H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ11.06(s， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.29(dd， 3H)， 6.99-7.10(m， 3H)， 5.87(s， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.33(m， br， 2H)， 2.94-3.13(m， 2H)。
5.1.2 式 (IVa) 的化合物， 6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚的合成
一般信息。方案 E 中描述的反应在 300 加仑玻璃衬里的反应器中执行。使用试剂 级氢氧化铵、 37％盐酸和乙酸乙酯， 以及工业级庚烷。对 HCl 洗涤器 (100 加仑反应器 ) 使 用饮用水， 而来自房屋系统的纯净水供所有其它加工用途。
步骤。通过用饮用水 (240L) 稀释 37％盐酸 (182.9Kg)， 在 100 加仑反应器中制备 HCl 洗涤器。将式 (Va) 的化合物 (55.1Kg， 157.8mol) 加到 300 加仑反应器中， 接着加入纯 净水 (225L， 4.1×)、 28-30 ％氢氧化铵 (124.5Kg， 138L， 1031.6mol， 2.5×)、 然后加入乙酸 乙酯 (497Kg， 552L， 10×)。混合物加热到 30±2℃ 30 分钟， 然后冷却到 25±2℃， 搅拌另外
一小时。两相混合物取样供固体和 pH 分析 (IPC 限定 ： 没有可见固体， 水相的 pH ＞ 9.0)， 发现通过。除去水相， 有机相用水 (2×367L， 2×6.7×) 洗涤两次， 以达到水相 pH ＜ 7.5。 该批次在真空中蒸馏到体积～ 2×( ～ 110L ； 最大批次温度 ： 30℃ )。在约 2 小时内加庚烷 (376.9Kg， 551L， 10×)， 在 25±2℃搅拌另外 2 小时。产物式 (IVa) 的化合物用 Nutsche 过 滤器分离， 用庚烷 (125.6Kg， 183L， 3.3×) 和乙酸乙酯 (16.5Kg， 18L， 0.3×) 的混合物洗涤。 滤饼 (67.6Kg) 在设定值 50℃在真空中干燥 2 天。 总计获得 46.3Kg 式 (IVa) 的化合物， 为灰 -1 白色固体。Mp ＝ 161℃； IR ： 2903， 2836， 1610， 1511， 1439， 1243， 1173， 1029cm ； HPLC(std) ： 7.89min ； HPLC( 手性 PAKAD-H， 含 20％ IPA 的己烷 ) ： 13.3， 18.3min ； ES-MS ＝ 313.33(M+H) ； 1 H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.61(s， br， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.05-7.26(m， 4H)， 6.85-6.90(m， 2H)， 5.09(s， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.15-3.40(m， 1H)， 3.07-3.14(m， 1H)， 2.72-2.91(m， 2H)， 1.75(s， 1H)。
5.1.3 式 (IVa) 的化合物， 6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚的替代合成
步骤。向去离子水 (8L) 中缓慢加入浓盐酸 (0.36L)， 同时将温度保持在 23 ℃到 17 ℃之间。将式 (VIIa) 的化合物 5- 氯色胺盐酸盐 (1kg) 加到反应容器中， 然后加入式 (VIa) 的化合物对甲氧基苯甲醛 (0.60L)， 同时将温度保持在 23℃到 17℃之间。悬浮液加 热到回流， 并保持回流直到反应完成。反应在 8-18 小时后完成， 此时 5- 氯色胺盐酸盐的含 量是 NMT 1.0％， 如通过 HPLC 面积百分比所测定的。悬浮液冷却到温度约 27℃到 23℃之 间。然后过滤悬浮液， 以提供粗制的湿的 (±)- 哌啶并吲哚盐酸盐产物。
向无水乙酸 (4L) 中加入粗制的湿的 (±)- 哌啶并吲哚盐酸盐。悬浮液在温度约 27℃到 23℃之间搅拌至少 1 小时时间。然后过滤悬浮液， 以提供湿产物， 然后用无水乙酸 (0.5L) 洗涤它。向湿产物加入无水乙酸 (0.5L) 重复洗涤。将湿的 (±)- 哌啶并吲哚盐酸 盐产物加入到乙酸乙酯 (4L) 中， 悬浮液在温度约 27℃到 23℃之间搅拌至少 1 小时时间。 然 后过滤悬浮液， 以提供湿的 (±)- 哌啶并吲哚盐酸盐产物。湿产物用乙酸乙酯 (0.8L) 洗涤 两次。然后称重以获得湿重 (W 湿 )。且使用湿产物的样本， 为残留溶剂含量测定 LOD。
使用公式 W ＝ W 湿 -(W 湿 ×LOD/100)kg， 计算湿的 (±)- 哌啶并吲哚盐酸盐产物的 重量 (W)(kg)。
向去离子水 (4×W)L 中加入上面分离的湿的 (±)- 哌啶并吲哚盐酸盐 (W 湿 )kg， 同 时将温度保持在 25℃到 15℃之间。向溶液中加入乙酸乙酯 (10×W)L， 同时将温度保持在 25℃到 15℃之间。 在 30 分钟时间内加入 25％氢氧化铵 (2.8×W)L， 同时将温度保持在 30℃ 到 15℃之间。加热反应混合物的温度， 到温度约 27℃到 33℃之间， 在温度约 27℃到 33℃ 之间搅拌至少 30 分钟。将反应混合物冷却到温度约 28℃到 22℃之间， 并在温度约 28℃到 22℃之间搅拌反应混合物至少 60 分钟时间。取反应混合物的样本， 供水相 pH 测量。停止 搅拌， 让两相分离至少 30 分钟时间。排放水相， 然后向有机相中加入乙酸乙酯 (5×W)L， 同 时将温度保持在 15℃到 30℃之间。让温度稳定在 28℃到 23℃之间。加入去离子水 (7×W) L， 同时将温度保持在约 28℃到 22℃之间。搅拌两相混合物约 10 到 20 分钟时间， 同时将温 度保持在约 28℃到 22℃之间。停止搅拌， 让两相分离至少 30 分钟时间， 然后排放水相。
向有机相中加入去离子水 (7×W)L， 同时将温度保持在约 28℃到 22℃之间。搅拌 两相混合物 10 到 20 分钟的时间段， 同时将温度保持在约 28℃到 22℃之间， 然后让两相分离至少 30 分钟的时间段。 排放水相。 向有机相中加入去离子水 (7×W)L， 同时将温度保持在 约 28℃到 22℃之间。搅拌两相混合物 10 到 20 分钟的时间段， 同时将温度保持在约 28℃到 22℃之间， 然后让两相分离至少 30 分钟时间段。排放水相。取样水相， 测量其 pH。如果 pH ＞ 7.5， 重复上面的水洗涤。如果 pH ＜ 7.5， 在 20 到 30 分钟的时间段内加入正庚烷 (5×W) L， 同时保持温度≤ 30℃。在压力大约 -0.85bar 下蒸馏混合物， 同时保持温度≤ 50℃， 直到 已蒸馏 (4.4×W)kg 的溶剂。 在 20 到 30 分钟的时间段内加入正庚烷 (6×W)L， 同时保持温度 ≤ 50℃。 在压力大约 -0.85bar 下蒸馏混合物， 同时保持温度≤ 50℃， 直到已蒸馏 (4.4×W) kg 的溶剂。 在 20 到 30 分钟的时间段内加入正庚烷 (6×W)L， 同时保持温度≤ 50℃。 取样混 合物， 通过 GC 分析， 测定乙酸乙酯∶正庚烷的比例。在氮气环境下将混合物冷却到温度约 28℃到 22℃之间， 然后搅拌混合物至少 2 小时的时间段， 同时将温度保持在约 28℃到 22℃ 之间。过滤产物以获得滤饼。用正庚烷 (2.8×W)L 和乙酸乙酯 (0.3×W)L 的混合物洗涤滤 饼。在温度≤ 50℃在真空中干燥湿产物， 直到 LOD ＜ 2.0％。
5.1.4 式 (IIa) 的化合物， (S)-6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡 啶并 [3， 4-b] 吲哚 (S)-2- 乙酰胺基 -3- 苯基丙酸酯的合成
一般信息。方案 E 中描述的反应在 300 加仑玻璃衬里的反应器中执行。手性酸 N- 乙酰基 -L- 苯丙氨酸从 Paragon 购买 (99.5％ AUC)。使用甲醇 ( 试剂级 ) 和乙醇 ( 乙 醇， 无水， 200 标准酒精度， 试剂级 )。
步骤。将式 (IVa) 的化合物 (23.1Kg， 73.8mol， 批次 04-PVC-001X， 1.0 当量 ) 加到 300 加仑反应器中， 接着加入手性酸 N- 乙酰基 -L- 苯丙氨酸 (12.2Kg， 58.9mol， 0.80 当量 ) 和甲醇 (547.5Kg， 693L， 30×)。 混合物加热到 64±2℃， 保持 30 分钟， 确认溶解， 然后溶液在 斜面上在 3 小时内冷却到 25±2℃。 浆在 25±2℃搅拌另外 16 小时。 过滤浆， 滤饼再次加到 容器中。将乙醇 (584.5Kg， 740L， 32×) 加到容器中， 加热浆到 78±2℃。确认溶解， 然后溶 液在斜面上在 3 小时内冷却到 25±2℃。 浆在 25±2℃搅拌另外 16 小时。 过滤浆， 滤饼用乙 醇 (45.5Kg， 58L， 2.5×) 洗涤。滤饼 (37.1Kg) 在设定值 50℃在真空中干燥 2 天。总计获得 15.5Kg 式 (IIa) 的目标化合物， 为灰白色固体。HPLC ： 94.6％ e.e.， ( 手性 Pak AD-RH 柱， 150×4.6mm， 5μm ； 己烷， 异丙醇， 二乙胺 ) ； Mp ＝ 214 ℃， IR ： 3271， 1634， 1541， 1400， 1251， -1 1 1179cm ； H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.68(s， 1H)， 7.99-8.08(d， 1H)， 7.44-7.45(d， 1H)， 7.13-7.26(m， 8H)， 6.69-7.01(dd， 1H)， 6.88-6.93(m， 2H)， 5.19(s， 1H)， 4.28-4.35(m， 2H)， 3.72(s， 3H)， 2.94-3.15(m， 3H)， 2.66-2.84(m， 2H)， 1.75(s， 3H)。式 (IIa) 的化合物的对映 体过量百分比 (％ e.e.)， 使用以下公式计算 ( 其中的术语 “(R)- 式 (IIa)” 指式 (IIa) 的 化合物的 (R) 异构体 ) ：
％ e.e. 式 (IIa) ＝ [(AUC 式 (IIa)-AUC(R)- 式 (IIa))/(AUC 式 (IIa)+AUC(R)- 式 (IIa))]×100
5.1.5 式 (IIa) 的化合物， (S)-6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡 啶并 [3， 4-b] 吲哚 (S)-2- 乙酰胺基 -3- 苯基丙酸酯的接种合成
步 骤。 向 无 水 乙 醇 (2.9L) 中， 加 入 去 离 子 水 (0.058L)， 然 后 加 入 N- 乙 酰 基 -(L)- 苯丙氨酸 (0.36kg)， 同时将温度保持在约 28℃到 22℃之间。在约 30 到 60 分钟的 时间段内加热混合物到回流。将混合物冷却到温度约 58℃到 52℃之间， 取样供工艺中控制 (IPC)。
向无水乙醇 (19.6L) 中， 加入去离子水 (0.4L)， 然后加入 (±) 哌啶并吲哚 (1kg)，同时将温度保持在约 28℃到 22℃之间。混合物加热到回流， 保持在回流温度约 50 分钟到 70 分钟的时间段， 取样供工艺中控制 (IPC)。
向 (±)- 哌啶并吲哚的溶液中， 在约 10 到 15 分钟的时间段内加入 25％的 N- 乙酰 基 -(L)- 苯丙氨酸溶液， 同时将温度保持在约 58℃到 52℃之间。用 (S)- 哌啶并吲哚 B 形 式 (0.01kg) 接种反应混合物。在温度约 58℃到 52℃之间搅拌约 5 分钟的时间段， 取样供 工艺中控制 (IPC)。
在约 2 小时的时间段内加入剩下 75％的 N- 乙酰基 -(L)- 苯丙氨酸溶液， 同时将 温度保持在约 58℃到 52℃之间。在约 1 小时的时间段内搅拌悬浮液， 同时将温度保持在约 58℃到 52℃之间。以近似线性的速率在约 2 小时的时间段内将悬浮液冷却到温度约 17℃ 到 13℃之间。然后搅拌悬浮液约 1 小时的时间段， 同时将温度保持在约 17℃到 13℃之间。 过滤悬浮液， 用预冷到温度约 17℃到 13℃之间的无水乙醇 (5.4L) 和去离子水 (0.11L) 的 混合物洗涤产物， 以提供湿产物。将湿产物加入到预冷到温度约 24℃到 20℃之间的无水乙 醇 (13.5L) 和去离子水 (0.28L) 的混合物中。 搅拌悬浮液约 2 小时的时间段， 同时将温度保 持在约 24℃到 20℃之间， 然后将悬浮液冷却到温度约 17℃到 13℃之间。过滤悬浮液， 用预 冷到温度约 17℃到 13℃之间的无水乙醇 (5.4L) 和去离子水 (0.08L) 的混合物洗涤产物。 取样湿产物， 供手性 HPLC 分析。
向预调到温度约 25℃到 15℃之间的无水乙醇 (36.3L) 和去离子水 (0.7L) 的混合 物中， 加入粗制的湿的 (S)- 哌啶并吲哚 Ac-Phe 产物， 同时将温度保持在约 25℃到 15℃之 间。混合物加热到回流， 在回流温度下搅拌约 50 分钟到 70 分钟的时间段， 然后取样供工艺 中控制 (IPC)。以近似恒定的速率在约 4 小时的时间段内将悬浮液冷却到温度约 17℃到 13℃之间。过滤悬浮液， 用预冷到温度约 17℃到 13℃之间的无水乙醇 (3.9L) 和去离子水 (0.08L) 的混合物洗涤产物。取样湿产物， 供手性 HPLC 分析。在温度≤ 50℃在真空中干燥 湿产物， 直到 LOD ≤ 10.0wt％ (LOD 优选地在约 8.0wt％到 10.0wt％之间 )。
5.1.6 式 (X) 的 化 合 物， (S)-4- 氯 苯 基 -6- 氯 -1-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-3， 4- 二 氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 -2(9H)- 羧酸酯的合成
一般信息。方案 E 中描述的反应在 300 加仑玻璃衬里的反应器中执行。使用无水 碳酸钾 ( 试剂级 )、 乙酸乙酯 ( 试剂级 ) 和庚烷 ( 工业级 )。氯甲酸 4- 氯苯酯 ( ＞ 98％ ) 从 Aldrich 购买。使用来自房屋系统的纯净水供所有加工用途。
步骤。在加工和装桶前， 在 300 加仑反应器中制备碳酸钾 (27.0Kg， 195mol， 3.3 当 量 ) 在水 (592L) 中的 4.2wt％溶液。向反应器中加式 (IIa) 的化合物 (30.8Kg， 59.2mol， 1.0 当量 )、 乙酸乙酯 (266.4Kg， 296L， 9.6×) 和 4.2wt％碳酸钾溶液 (322.6Kg， 10.5×)。 两 相的浆在 25±2℃搅拌 3 小时， 取样供 IPC( 限定 ： 没有可见固体 ； 水相的 pH ＜ 9.0)。一旦 完成， 除去下层的水相， 有机相用水 (237L， 7.7×) 洗涤， 以达到水相 pH ＜ 7.5。有机层排 放到桶中， 用乙酸乙酯 (30Kg， 1×) 冲洗容器。该批次溶液通过 1 微米过滤器再次加到容器 中。该批次在真空中蒸馏到～ 148L(4.8×)， 最大批次温度 ： 30℃。向反应器中加 4.2wt％ 碳 酸 钾 溶 液 (322.6Kg， 10.5×)。 在 30 分 钟 内 加 式 (IIIa) 的 化 合 物 氯 甲 酸 4- 氯 苯 酯 (13.5Kg， 71.1mol， 1.2 当量 )， 同时保持批次温度低于 30℃。浆在 25±2℃搅拌 1 小时， 提 交样本， 供工艺中检查 ( 相对于 PV-5， ≤ 1.0％ PV-4 游离碱， 通过 )。一旦完成， 过滤浆， 用 水 (119L， 3.9×) 接着用乙酸乙酯 (53.3Kg， 59L， 1.9×) 洗涤滤饼。滤饼取样供 IPC( 限定 ：ROI ≤ 0.5％ )， 通过。滤饼 (39.1Kg) 在设定值 50℃在真空中干燥 2 天。总计获得 21.9Kg 式 (X) 的靶向化合物， 为灰白色固体 (HPLC 纯度 ： 98.7％ ( 手性 PakAD-RH 柱， 150×4.6mm， 5μm ； 20 ∶ 80 流动相 B( 每升 ： 1mL 二乙胺 +1000mL 异丙醇 )/ 流动相 A( 每升 ： 1mL 二乙胺 +1000mL 己烷 ) ； 10μL 注射体积 ； 1.0mL/min ； 40℃ ； 在 230nm 检测 ) ； Mp ＝ 222-223℃ ； IR ： 3168， 2906， 2767， 1612， 1513， 1421， 1248， 1174， 1032cm-1 ； HPLC(std) ： 14.5min ； HPLC( 手 性 PAKAD-H，含 30 ％ IPA 的 己 烷 ) ： 22min ； ES-MS ＝ 467.29(M+H)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.96(s， 1H)， 7.53(s， 1H)， 7.33(d， 2H)， 7.25(d， 2H)， 7.14(s， 2H)， 7.06(dd， 2H)， 6.84(d， 2H)， 6.46(s， 1H)， 4.46(dd， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.32(m， 宽带， 1H)， 2.99(m， 宽带， 1H)， 2.82-2.89(dd， 1H)。
5.1.7 式 (X) 的 化 合 物， (S)-4- 氯 苯 基 -6- 氯 -1-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-3， 4- 二 氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 -2(9H)- 羧酸酯的替代合成
步骤。在 30±3℃， 向式 (IIa)( 用 KF(0.23％ ) 校正乙醇 (9％ ) 后， 由 220.32g 校 正为 200g) 在 MEK(4L) 中的剧烈搅拌的悬浮液中， 加入 8.4％碳酸钾水溶液 (1048g)。悬浮 液在 30±3℃搅拌至少 60 分钟的时间段。两相混合物 IPC 取样供固体和 pH 分析 ( 限定 ： 没有可见固体， 水相的 pH ＞ 9.0)。让各层分离， 用 8.4％碳酸钾水溶液 (1048g) 洗涤有机 相。然后将有机相通过 1 微米过滤器再次加到容器中。将 8.4％碳酸钾水溶液 (1048g) 加 入容器。然后在 30 分钟的时间段内加氯甲酸 4- 氯苯酯 (77.13g， 1.05 当量 )， 同时保持浴 温在 40±2℃。该批次在约 40±2℃搅拌额外 2 小时， 然后取样 IPC( 限定 ： 式 (IIa) 相对于 式 (X)NMT 0.1％ )。让各层分离， 有机相用纯净水 (2×720g) 洗涤两次。在大气环境下在 约 85-90℃将有机层蒸馏到体积约 4×( 约 800mL MEK)， 取样供 KF。该批次用 MEK(3.2L) 稀 释， 在大气环境下在约 85℃ -90℃重蒸馏到体积约 4×( 约 800mL MEK)， 取样供 KF。重复这 些步骤， 直到剩余的有机层达到适当的 KF( 低于 0.5％ )。 然后有机层冷却到 RT(25±2℃ )， 在约 1 小时的时间段内用庚烷 (1.35Kg) 稀释。
在约 1 小时的时间段内， 在 25±2℃搅拌浆。通过过滤分离产物， 以提供滤饼。滤 饼用庚烷 (130g) 和乙酸乙酯 (260g) 的混合物洗涤， 抽吸干燥 30min， 然后在 50±3℃在真 空中干燥 13h， 以产出 146.5g 纯净的式 (X)( 产率 ： 90％； LCAP ： 99.8％； 手性纯度 ： 100％ )。
5.1.7.1 携带的式 (IIa) 的化合物的去除
本实施例说明了从由 5.1.5 部分中对式 (X) 的化合物描述的合成步骤获得的反应 产物中， 除去携带的式 (IIa) 的化合物的方法。
小规模评估。进行一系列实验， 以提供合适的再加工步骤来除去携带的式 (IIa) 的化合物。在表 1 中给出了典型实验的列表。发现溶剂、 批次温度、 时间和溶剂体积对再加 工步骤的效果均很关键。通过本文上面描述的步骤获得的式 (X) 的化合物在 8 体积的乙酸 乙酯中回流 3 小时的实验， 提供了一致的产率和纯度， 被用作试验性工厂再加工步骤的基 础。
工厂规模实验
一般信息。使用乙酸乙酯 ( 试剂级 )。
步骤。向 100 加仑反应器中加入式 (X) 的化合物 (21.6Kg， 46.2mol)， 接着加入乙 酸乙酯 (157.3Kg， 175L， 8.1×)。浆加热到 77±2℃， 搅拌 3 小时。浆在约 1.5 小时内冷却 到 20-23℃。浆在 20-23℃搅拌约 4 小时。过滤浆， 滤饼用乙酸乙酯 (19.7Kg， 21.9L， 1×) 洗涤。滤饼取样供 IPC( 限定 ： ROI ≤ 0.5％ )。滤饼在真空中室温干燥 2 小时， 30±2℃ 2 小 时， 40±2℃ 2 小时， 50℃直到干燥 (2 天 )。总计获得 17.7Kg 式 (X) 的化合物， 为灰白色固 体 (HPLC ； 纯度 99.5％， ＞ 99.9％ e.e.)。
按照 HPLC 分析 ( 柱 ： 手性 Pak AD-RH， 150×4.6mm， 5μm ； 流动相 ： 己烷 (0.1％ v/ v 二乙胺 ) 和异丙醇 (0.1％ v/v 二乙胺 )(80 ∶ 20) ； 柱温 ： 40℃ ； 流速 ： 1.0mL/min ； 检测 ： UV， 230nm)， 手性纯度被计算为％对映体过量。(R)- 式 (IVa) 和 (S)- 式 (IVa) 的保留时间 分别是 11.3min 和 22.2min。使用以下公式计算式 (X) 的化合物的对映体过量百分比 (％ e.e.)( 其中的术语 “(R)- 式 (X)” 指式 (X) 的化合物的 (R) 异构体 ) ：
％ e.e. 式 (X) ＝ [(AUC 式 (X)-AUC(R)- 式 (X))/(AUC 式 (X)+AUC(R)- 式 (X)PV-5)]×100
5.2 式 (IVa) 的化合物， 6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚的手性拆分
本 实 施 例 说 明 了 含 水 量 2-5 ％ v/v 的 乙 醇 递 送 式 (IIa) 的 化 合 物， (S)-6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 (S)-2- 乙酰胺 基 -3- 苯基丙酸酯， 光学纯度大于约 98％。
步骤。式 (IVa) 的化合物 6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶 并 [3， 4-b] 吲哚 (1 当量 ) 和 N- 乙酰基 -L- 苯丙氨酸 (0.51 当量 ) 在 260ml 各种乙醇和 水含量 ( 如表 2 所示 ) 的混合物中溶解， 加热回流 18h。混合物然后冷却， 过滤， 以获得式 (IIa) 的化合物 (S)-6- 氯 -1-(4- 甲氧基苯基 )-2， 3， 4， 9- 四氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 (S)-2- 乙酰胺基 -3- 苯基丙酸酯， 产率和对映体纯度在表 2 中报告。按照 HPLC 分析 ( 柱 ：
手性 Pak AD-H， 150×4.6mm， 5μm ； 流动相 ： 异丙醇∶己烷∶二乙胺＝ 20 ∶ 80 ∶ 1 ； 柱温 ： 25℃； 流速 ： 1.0mL/min ； 检测 ： UV， 230nm)， 手性纯度被计算为％对映体过量。(R)- 式 (IIa) 和式 (IIa) 的化合物的保留时间分别是 0.71min 和 1.00min。使用以下公式计算式 (IIa) 的化合物的对映体过量百分比 (％ e.e.)( 其中的术语 “(R)- 式 (IIa)” 指式 (IIa) 的化合 物的 (R) 异构体 ) ：
％ e.e. 式 (IIa) ＝ [(AUC 式 (IIa)-AUC(R)- 式 (IIa))/(AUC 式 (IIa)+AUC(R)- 式 (IIa))]×100
本领域技术人员仅使用常规实验， 将认识到或能够确定本文描述的具体实施方案 的许多等同物。此类等同物将被本文的权利要求包含在内。在本说明书中提及的所有公 开物、 专利和专利申请， 都以相同的程度在此引入本说明书作为参考， 如同各个独立的公开 物、 专利或专利申请被特别且独立地指明引入本文作为参考一般。
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