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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710639968.2 (22)申请日 2017.07.31 (71)申请人 首都医科大学附属北京安贞医院 地址 100029 北京市朝阳区安贞路2号 (72)发明人 于洋 高铭鑫 于文渊 王鹏程 唐田 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 王文红 (51)Int.Cl. A61L 29/08(2006.01) A61L 29/16(2006.01) A61L 29/14(2006.01) A61F 2/06(2013.01) (。
2、54)发明名称 一种冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭 窄系统 (57)摘要 本发明提出一种冠状动脉旁路移植术预防 桥血管再狭窄系统， 包括球囊和球囊内装载的带 有氟伐他汀的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物纳米粒 子， 所述球囊表面上涂布有紫杉醇涂层， 球囊的 侧壁上开有微孔。 针对冠状动脉旁路移植术术后 远期影响通畅率的主要因素， 即术后中期内膜增 生与远期内皮粥样硬化等问题， 本发明设计一种 冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统， 根 据静脉管径选取不同直径的球囊， 然后从注射器 推入PLGA微球， 使肝素、 紫杉醇、 氟伐他汀复合药 物进入动脉血管， 提高术后的远期通畅率。 权利要求书1页 说明书。
3、4页 附图1页 CN 107335100 A 2017.11.10 CN 107335100 A 1.一种冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统， 其特征在于， 包括球囊和球囊内 装载的带有氟伐他汀的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物纳米粒子， 所述球囊表面上涂布有紫杉醇 涂层， 球囊的侧壁上开有微孔。 2.根据权利要求1所述的冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统， 其特征在于， 所 述球囊的侧壁的开孔间隔为(0.81.2)(0.81.2)mm。 3.权利要求1或2所述的冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统的制备方法， 其特 征在于， 包括步骤： 1)聚乳酸-聚乙醇酸共聚物PLGA纳米微球、 氟伐他汀。
4、共同溶于有机溶剂， 所得混合液再 通过蒸发去除有机溶剂， 得到复合药物微球； 所述有机溶剂为二氯甲烷、 乙二醇、 丙酮、 四氯 甲烷中的一种或多种； 2)复合药物微球分散于氯化钠溶液中， 形成胶体溶液； 3)用针头在球囊侧壁开孔， 球囊侧壁孔制作完成后， 将球囊置于紫杉醇溶液中浸泡， 然 后取出烘干； 4)用注射器把胶体溶液注入球囊中。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中， 聚乳酸-聚乙醇酸共聚物纳 米微球、 氟伐他汀共同溶于有机溶剂后， 超声乳化2min， 常压下搅拌挥发12h， 再在表压- 0.1Mpa条件下减压挥发2h， 最后在50烤箱中烘干1h， 得到带有氟伐。
5、他汀的复合药物微球。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中， 聚乳酸-聚乙醇酸共聚物纳 米微球和氟伐他汀的质量比为1： 0.50.8。 6.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤2)中复合药物微球按照质量比1： (100500)分散于0.9氯化钠溶液中， 形成胶体溶液。 7.根据权利要求36任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述球囊的长度为28cm， 直径为20、 25、 30或35mm； 侧壁的开孔间隔为(0.81.2)(0.81.2)mm。 8.根据权利要求36任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤3)中， 将球囊用2 4atm压力扩张， 然后用。
6、24G针头开孔， 再将球囊放气。 9.根据权利要求36任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤3)中， 将球囊置于紫杉 醇溶液中515min， 取出后4060烘干； 所述紫杉醇溶液是质量浓度为1020的水溶 液。 10.权利要求1或2所述冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统或权利要求39任 一项所述的制备方法在制备冠脉搭桥手术器械中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107335100 A 2 一种冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统 技术领域 0001 本发明属于医疗器械领域， 具体涉及一种冠状动脉旁路移植术使用的手术器械。 背景技术 0002 静脉桥作为主要的移植材料。
7、被广泛应用于临床， 但是其远期通畅率严重影响了 CABG(冠状动脉旁路移植术)的远期疗效。 对于大隐静脉术后再狭窄的病理基础研究结果显 示， 其早中晚期再狭窄有不同的表现， 具体包括： 0003 (1)早期表现， 早期(术后1个月)主要是因为血栓形成， 取材、 血管吻合过程中的牵 拉、 夹持等操作不当、 用力过大可导致静脉内皮损伤， 1518的移植静脉血栓形成可归 因于此。 同时在刚刚完成血管吻合时大隐静脉内压力的骤然增加会导致静脉内膜损伤， 使 组织纤维蛋白溶酶原激活剂减少， 血栓调节蛋白作用减弱， 硫酸乙酰肝素表达减少， 这些都 能促进血栓形成。 0004 (2)中期表现， 中期(术后1个。
8、月一1年)纤维增生是主要病理特征。 一般内膜增生不 会引起显著的狭窄， 但是会为血管平滑肌细胞(VSMC)提供增殖条件。 在损伤内皮分泌的一 系列生长因子、 细胞因子的刺激下， 巨噬细胞活化， 内皮分泌一氧化氮减少， VSMC开始迁移 和增殖。 其次， 移植静脉长期暴露在lO倍压力的动脉环境下， 这会持续刺激VSMC增殖。 0005 (3)晚期表现， 晚期静脉桥在增生的纤维组织基础上形成粥样斑块， 有数据显示静 脉桥粥样硬化的速度比自然动脉还要快， 斑块也更集中。 另外， 钙离子也逐渐在斑块内沉 积。 随着斑块的发展， 最后破裂进一步形成血栓， 堵塞静脉桥。 0006 目前搭桥术后静脉桥血管再。
9、狭窄一直是困扰心脏外科医生的难题， 也是影响冠心 病患者术后远期生存率的主要因素。 目前常用的防止术后静脉再狭窄的方法有以下几种： 0007 1、 口服及静脉用药， 目前搭桥术后病人口服阿司匹林+替格瑞洛双抗凝可以有效 的提高搭桥术后通畅率， 但静脉桥再狭窄的发生率依然高达10以上， 且无法正对再狭窄 的病因进行针对性治疗。 对于血管条件较差或术中行冠脉内膜剥脱的病人， 术后可以静脉 注射肝素抑制桥血管内血栓形成， 但术后静脉应用肝素只能抑制围术期血栓形成而无法抑 制远期桥血管粥样硬化， 且易导致术后出血性并发症。 0008 2、 改良扩张液， 隐静脉离取后的扩张已经成为CABG术中的一项常规。
10、操作， 目前常 用的大隐静脉扩张液多为简单的肝素生理盐水， 仅有简单的扩张作用。 改良扩张液为GV扩 张液， 其主要的成分是三硝酸甘油和维拉帕米。 该扩张液能更好的保护血管内皮细胞的功 能， 明显减少单位面积死亡的数量， 从而在一定程度上提高静脉桥的远期通畅率， 但同样GV 扩张液的作用原理使其保护效果局限于术后短期， 且扩张液无法避免使用者注射量过大引 起的机械扩张损伤。 0009 3、 基因治疗， 基因治疗是指将目的基因导入到载体内制成复合体， 再通过载体将 目的基因准确地转移至靶组织的细胞内， 并使其有效表达， 从而达到防治或减轻疾病的目 的。 随着人类基因图谱的揭示， 基因治疗CABG。
11、术后静脉移植物再狭窄成了一个炙手可热的 话题， 有研究也证实了其可行性， 但其仍面临着如何选择适当的基因载体和具有治疗价值 说 明 书 1/4 页 3 CN 107335100 A 3 的基因两大难题。 发明内容 0010 由于术后病人常规应用抗凝药物(肝素或口服抗凝药)， 故围术期血栓形成已在很 大程度上被抑制。 而影响远期通畅率的主要因素即为术后中期内膜增生与远期内皮粥样硬 化。 本技术旨在设计一种预防术后中远期再狭窄的系统， 以提高远期通畅率。 0011 本发明的第一个目的是提出一种冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统， 0012 本发明的第二个目的是提出所述系统的制备方法。 0013。
12、 本发明的第三个目的是提出所述系统的应用。 0014 实现本发明上述目的的技术方案为： 0015 一种冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统， 包括球囊和球囊内装载的带有 氟伐他汀的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)纳米粒子， 所述球囊表面上涂布有紫杉醇涂层， 球囊的侧壁上开有微孔。 0016 其中， 所述球囊的侧壁的开孔间隔为(0.81.2)(0.81.2)mm。 0017 所述的冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统的制备方法， 包括以下步骤： 0018 1)聚乳酸-聚乙醇酸共聚物PLGA纳米微球、 氟伐他汀共同溶于有机溶剂， 所得混合 液再通过蒸发去除有机溶剂， 得到复合药物微球； 所述。
13、有机溶剂为二氯甲烷、 乙二醇、 丙酮、 四氯甲烷中的一种或多种； 0019 2)复合药物微球分散于氯化钠溶液中， 形成胶体溶液； 0020 3)用针头在球囊侧壁开孔， 球囊侧壁孔制作完成后， 将球囊置于紫杉醇溶液中浸 泡， 然后取出烘干。 0021 4)用注射器把胶体溶液注入球囊中。 0022 上述方法中， 球囊的制作和PLGA微球的制作不分先后， 为了描述方便， 以序号标 记。 0023 进一步地， 步骤1)中， 聚乳酸-聚乙醇酸共聚物PLGA纳米微球、 氟伐他汀共同溶于 有机溶剂后， 超声乳化2min， 常压下搅拌挥发12h， 再在表压-0.1Mpa条件下减压挥发2h， 最 后在50烤箱中。
14、烘干1h， 得到带有氟伐他汀的复合药物微球(PLGA微球)。 0024 优选地， 步骤1)中， 聚乳酸-聚乙醇酸共聚物PLGA纳米微球和氟伐他汀的质量比为 1： 0.50.8。 0025 其中， 步骤2)中复合药物微球按照质量比1:(100500)分散于0.9氯化钠溶液 中， 形成胶体溶液。 0026 其中， 所述球囊的长度为28cm， 直径为20、 25、 30、 35mm(根据大隐静脉管径分为 四种规格)； 侧壁的开孔间隔为(0.81.2)(0.81.2)mm。 0027 其中， 步骤3)中， 将球囊用24atm压力扩张， 然后用24G针头开孔， 再将球囊放气。 0028 更优选地， 步骤。
15、3)中， 将球囊置于紫杉醇溶液中515min， 取出后4060烘干； 所述紫杉醇溶液是质量浓度为1020的水溶液。 0029 本发明所述冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统、 所述的制备方法在制备 冠脉搭桥手术器械中的应用。 0030 本发明的有益效果在于： 说 明 书 2/4 页 4 CN 107335100 A 4 0031 针对冠状动脉旁路移植术术后远期影响通畅率的主要因素， 即术后中期内膜增生 与远期内皮粥样硬化等问题， 本发明设计一种冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系 统， 根据静脉管径选取不同直径的球囊， 然后从注射器推入PLGA微球， 使紫杉醇、 氟伐他汀 复合药物进入动脉血。
16、管， 抑制血栓形成， 提高术后的远期通畅率。 附图说明 0032 图1为所述冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统的结构示意图； 图中右上 角小图示出了侧壁上微孔的布置。 0033 图中， 1为球囊， 2为注射器； 0034 图2为新西兰白兔验证本系统效果的病理切片照片。 具体实施方式 0035 现以以下最佳实施例来说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0036 实施例中， 如无特别说明， 所采用的技术手段均为本领域常规的技术手段。 0037 本发明方法中， 球囊的制作和PLGA微球的制作不分先后， 为了描述方便， 以序号标 记。 0038 实施例1： 0039 本系统由自制带侧孔的涂紫杉。
17、醇球囊与载氟伐他汀的PLGA粒子组成， 工作原理为 利用PLGA粒子溶液充盈球囊， 利用充盈的球囊扩张取下的大隐静脉， 紫杉醇通过与静脉内 皮细胞的接触发挥其细胞毒作用， 抑制内皮细胞增生， PLGA粒子由于球囊充盈压力被压入 细胞间隙， 缓慢释放药物成分， 抑制远期粥样硬化。 0040 1、 PLGA纳米微球制备 0041 选用聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA， 50： 50， 特性粘度1.13dl/g)(市购， 西安瑞禧 生物科技有限公司)， 此种纳米微粒直径10500nm， 其高分子基质可控制药物缓慢释放， 它 的超微小体积使其非常容易进入组织间隙， 并驻留在组织局部。 采用紫杉醇与氟伐。
18、他汀两 种药物制成复方成分药物， 同时抑制术后血管内皮增生和远期粥样硬化。 0042 用电子天平按照1:0.6的质量比称取PLGA纳米微球、 氟伐他汀固体药物， 混匀后将 其按照1:2比例(PLGA和氟伐他汀总质量： 溶剂质量)溶于二氯甲烷， 快速搅拌(1800r/min转 速)5min， 使其充分混匀； 超声乳化2min， 常压下搅拌挥发12h， 再在表压-0.1Mpa条件下减压 挥发2h， 最后在50烤箱中烘干1h， 得到带有氟伐他汀的PLGA微粒。 0043 按照质量比1:200将干燥后的PLGA微球溶解于0.9氯化钠溶液， 超声震荡1min制 成胶体溶液。 0044 2、 制备涂有紫杉。
19、醇的带侧孔球囊 0045 医用球囊为市购， 依据大隐静脉管径分为4型， 本实施例选用为5cm20mm(长度 管径)球囊， 首先预扩张球囊， 给予2atm(1atm101.325KPa)压力扩张。 使用24G针头于球囊 表面按照11mm(长、 宽间隔)的密度扎出侧孔。 球囊示意图参见图1， 球囊侧壁开有微孔。 0046 球囊侧壁孔制作完成后， 将球囊放气， 将球囊置于16.7ml： 100mg的紫杉醇溶液中 10min， 取出后50烘干。 0047 紫杉醇和短时间细胞接触， 起轻微抑制作用； 紫杉醇溶液中浸泡10min的时间即可 说 明 书 3/4 页 5 CN 107335100 A 5 达到。
20、需要的效果。 0048 实施例2 0049 本实施例中， 球囊的尺寸为5cm25mm(长度管径)。 制备方法同实施例1。 0050 实施例3 0051 本实施例中， 球囊的尺寸为5cm30mm(长度管径)。 制备方法同实施例1。 0052 实施例4 0053 本实施例中， 球囊的尺寸为5cm35mm(长度管径)。 制备方法同实施例1。 0054 试验例 0055 本系统在使用时方法如下， 在完成大隐静脉取材后， 根据静脉管径选取直径不同 的球囊， 将球囊从大隐静脉远端送入管腔； 从注射器推入PLGA微球的胶体溶液， 停留30s。 按 此步骤扩张大隐静脉全长。 参见图1， 球囊1连接于注射器2，。
21、 注射器内灌注PLGA复合药物的 胶体溶液， 构成冠状动脉旁路移植术预防桥血管再狭窄系统。 0056 下图为前期利用新西兰白兔验证本发明效果时的病理切片。 实验将白兔一侧颈总 静脉吻合于兔颈动脉， 28天后取出。 B组为正常的白兔颈静脉切片， A为对照组， 采用传统的 肝素盐水扩张， 可见静脉内皮明显增生， C组为实验组， 可见内皮增生程度明显小于A组。 0057 本技术领域内的一般技术人员应当认识到， 上述实施例仅是用来说明本发明， 而 并非用作对本发明的限定， 只要在本发明的实质精神范围内， 对上述实施例的变换、 变型都 将落在本发明权利要求的范围内。 说 明 书 4/4 页 6 CN 107335100 A 6 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 7 CN 107335100 A 7 。