药物组合物和固体形式 发明领域 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺的药物组合物， 涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三 氟甲基 - 苯基 )- 酰胺以及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺的组合物在治疗应用尤其是与 VEFG 失调 / 过表达、 ( 新生 ) 血管形成和 VEGF 驱动的血管发生有关的适应征中的用途， 并且涉及生产所述组合物的方法。本发明还 涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺的特 定形式以及这些形式的制备和用途。本发明还涉及生产 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺的新方法。
发明背景
WO 2006/059234 描述某些萘 -1- 甲酸衍生物例如 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基 氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺， 制备这些衍生物的方法及其各种药学用 途。 此外， 该文献建议口服给药所述衍生物， 并非常一般性地公开单位剂型例如胶囊中的药 物组合物。 WO 2006/059234 还描述萘 -1- 甲酸衍生物显示抑制蛋白激酶尤其是血管内皮生 长因子受体 (VEGF-Rs) 例如特别是 VEGF-R2。
WO 2007/031265 描述含有萘 -1- 甲酸衍生物和作为渗透促进剂的油醇的局部组 合物 ； 它还描述所述组合物的各种药学用途。
仍需提供对与 VEFG 失调 / 过表达、 ( 新生 ) 血管形成、 VEGF 驱动的血管发生和炎 症有关的疾病 / 病症具有疗效的物质。
红斑痤疮是常见的、 慢性的和进展性的面部皮肤疾病。它主要影响脸的中央部 分， 并以脸部发红或热潮红为特征。红斑痤疮以红斑、 丘疹、 脓疱和毛细血管扩张为特征 (Wilkin J， Dahl M， Detmar M， Drake L， Liang MH， Odom R， Powell F.Standard grading system for rosacea ： Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea( 红斑痤疮的标准分级系统 ： 国家红斑痤 疮协会专家委员会对红斑痤疮分类和分期的报告 ).J Am Acad Dermatol 2004 年 6 月 ； 61(6) ： 907-12)。
该皮肤病症最经常发生在 25-70 岁之间， 并通常在妇女中更常见， 然而， 在男性中 已观察到了严重病例。 轻型红斑痤疮 ( 红斑毛细血管扩张型 (erythematotelangiectatic) 红斑痤疮 ) 致使鼻部和面颊轻微发红， 并且在某些情况下， 致使前额和下巴轻微发红。然 而， 在更严重形式 ( 丘疹脓疱性红斑痤疮 ) 中， 观察到了具有短暂丘疹或脓疱或者两者的 持续中央面部红斑。在另一种严重形式 ( 增生肉芽肿型 (Phymatous) 红斑痤疮 ) 中， 观察 到皮肤变厚、 不规则表面结节和扩大。还观察到红斑痤疮影响眼和眼睑。还有少见的红 斑痤疮并发症， 称作 Morbihan 病， 该疾病以面部上半部分的持续淋巴水肿为特征， 发生在 红斑痤疮的慢性临床期间 (T.Nagasaka， T.Koyama， K.Matsumura， K.R.Chen.Persistent lymphoedema in Morbihan disease ： formation of perilymphatic epithelioid cell granulomas as a possible pathogenesis(Morbihan 病中的持续淋巴水肿 ： 作为可能发病
机理的外淋巴上皮细胞肉芽肿形成 ).Clin Exp Dermat 2008， 33(6)， 764-767)。
在 红 斑 痤 疮 的 受 损 皮 肤 中 VEGF 的 表 达 增 加 (Gomaa AH， Yaar M， Eyada MM， Bhawan J.Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea( 非增生 肉芽肿型红斑痤疮中的淋巴管生成和血管发生 ).J Cutan Pathol.2007 年 10 月 ； 34(10) ： 748-53 ； Laquer V， Hoang V， Nguyen A， Kelly KM.Angiogenesis in cutaneous disease ： Part II( 皮肤病中的血管发生 ： 第 II 部分 ).J Am Acad Dermatol 2009 年 12 月 ； 61(6) ： 945-58)。
考虑到红斑痤疮的多方面因素， 存在对与这些治疗相关的患者无风险的有效治疗 的需求。
需要鉴定组合物和这些组合物的用途以及新的特定形式的化合物， 其可提高功 效、 生物利用度、 稳定性和 / 或患者的接受度， 和制备方法， 所述制备方法可改善效率、 步骤 数目、 产率、 产品成本、 安全性、 选择性和反应时间。
这些目的是通过提供文中所定义的组合物和化合物、 通过提供用于文中所定义的 疾病的特别是用于治疗皮肤疾病的化合物及其组合物以及通过提供生产文中所定义的组 合物和化合物的方法来实现的。 在说明书和独立权利要求中公开了本发明的其他方面， 在说明书和从属权利要求 中公开了优选的实施方案。
发明概述
本 发 明 提 供 含 有 称 为 本 发 明 物 质 的 化 合 物 6-(6- 羟 基 甲 基 - 嘧 啶 -4- 基 氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 ：
和一种或多种赋形剂的最广义的局部药物组合物。所述组合物优选是半固体。它 还提供制备所述组合物的方法、 所述组合物的用途和特定形式的本发明物质。 具体地讲， 第 一方面， 本发明提供含有本发明物质的溶液型的局部药物组合物 ； 第二方面， 提供含有本发 明物质的混悬液型的局部药物组合物 ； 第三方面， 提供制备 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物的方法 ； 第四方 面， 提供制备含有 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰 胺或其盐或多晶型物或溶剂合物的组合物的方法 ； 第五方面， 提供所述组合物作为药物特 别是作为用于治疗皮肤疾病的药物的用途， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲 酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物作为用于治疗皮肤疾病的药 物的用途 ； 和在第六方面， 提供本发明物质的特定形式、 所述特定形式的使用方法和制备方 法。
附图说明 图 1 公开了通过反射模式记录的形式 B 的 XRPD 图谱。
图 2 公开了通过反射模式记录的形式 B( 高度结晶物质 ) 的 XRPD 图谱。
图 3 公开了通过反射模式记录的形式 A 的 XRPD 图谱。
图 4 公开了通过透射模式记录的形式 B 的 XRPD 图谱。
图 5 公开了通过透射模式记录的形式 A 的 XRPD 图谱。
图 6 公开变体 E 的显微观察， 显示本发明物质的晶体。
图 7 公开变体 E 的显微观察， 显示十六烷基 / 十八烷基结晶。
图 8 公开变体 C 的显微观察。
图 9 公开变体 B 的显微观察。
优选实施方案的详述
当考虑到下面的描述包括下面术语表和最后的实施例时， 可更完全地理解本发 明， 并且除上文提出的那些之外的目的将变得显而易见。
如文中所用， 术语 “包括” 、 “包含” 和 “含有” 在文中以其开放的、 非限制性的意义 使用。当使用复数形式 ( 例如化合物、 赋形剂 ) 时， 其包括单数 ( 例如单一化合物、 单一赋 形剂 )。 “一种化合物” 不排除 ( 例如药物组合物中 ) 存在多于一种化合物 ( 或其盐 )。
本发明物质， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺， 旨在表示无定形和晶形例如多晶型物。本发明物质还意欲表示其溶剂合物， 特 别是其半水合物、 药学上可接受的盐及其混合物。本发明物质还意欲表示显示特定固体状 态性质的物质例如粉碎 (milled) 形式。
还可理解的是， 本说明书和权利要求书中提供 / 公开的本发明的各种实施方案、 优选和范围可与其他指明的特征组合， 以提供其他的实施方案。
此外， 取决于具体的实施方案， 所选择的定义、 实施方案或范围可不适用。下面的 一般定义将适用于该说明书中， 除非另外说明 ：
如文中所用， 术语 “溶剂合物” 指化合物的晶体形式， 其另外含有化学计算量的一 种或多种类型的溶剂分子。优选地， 溶剂合物在晶格中含有一种类型的溶剂分子， 例如水。
还可理解的是， 各种实施方案中的本发明物质预期可包括其前药。
如文中所用， 术语 “前药” 表示在生理条件下或者通过溶剂解可转化成具有生物活 性的本发明化合物的化合物。 因此， 所述术语指药学上可接受的本发明物质的代谢前体。 当 施用至需要其的个体时， 前药可以是无活性的， 但在体内转化成具有活性的本发明化合物。 前药通常在体内快速转化 ( 例如通过在血液中水解 )， 得到本发明的母体化合物。 前药化合 物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、 组织相容性或延迟释放的优势。可通过用常规操 作或在体内将修饰物裂解成本发明母体化合物的方式来修饰本发明物质中存在的官能团 而制备本发明物质的前药。前药包括其中羟基键合至任何基团的本发明化合物， 当将本发 明物质的前药施用至哺乳动物个体时， 其裂解以形成游离羟基。前药的示例包括但不限于 本发明物质的醇基团的乙酸酯、 甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。合适的前药包括本发明物质的 药学上可接受的酯。如文中所用的， 术语 “药学上可接受的酯” 指在体内水解的酯并包括易 在人体内裂解以释放母体化合物或其盐的那些。 适当的酯基团包括例如衍生自药学上可接 受的脂肪族羧酸特别是链烷酸、 链烯酸、 环烷酸和烷二酸的那些， 其中各烷基或烯基基团有
利地含有不多于 6 个碳原子， 特别是甲酸酯、 乙酸酯、 丙酸酯、 丁酸酯、 丙烯酸酯和乙基琥珀 酸酯。
如文中所用， 术语 “药学上可接受的盐” 指本发明化合物的无毒的酸或碱土金属 盐。 可在化合物的最后分离和纯化期间原位制备这些盐或者分别单独地使碱或酸官能团与 适当的有机或无机酸或碱反应来制备这些盐。 代表性的盐包括但不限于下述的盐 ： 乙酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 柠檬酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸 盐、 樟脑磺酸盐、 二葡萄糖酸盐、 环戊烷丙酸盐、 十二烷基硫酸盐、 乙磺酸盐、 葡庚糖酸盐、 甘 油磷酸盐、 半硫酸盐 (hemi-sulfate)、 庚酸盐、 己酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸 盐、 2- 羟基乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 烟酸盐、 2- 萘磺酸盐、 草酸盐、 扑酸盐、 果胶酸盐 (pectinate)、 过硫酸盐、 3- 苯基丙酸盐 (propionate)、 苦味酸盐、 特戊酸盐、 丙酸 盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 对甲苯磺酸盐和十一酸盐。 此外， 碱性含氮基团 可以用下述物质季铵化， 所述物质例如烷基卤化物， 例如甲基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化物 ； 二烷基硫酸酯如二甲基、 二乙基、 二丁基和二戊基硫酸酯 ； 长链卤化物例 如癸基、 月桂基、 肉豆蔻基和十八烷基氯化物、 溴化物和碘化物 ； 芳烷基卤化物如苄基和苯 乙基溴化物等。由此， 得到水溶性或油溶性或可分散的产物。可在化合物的最后分离和纯 化期间原位制备碱加成盐， 或者分别地使羧酸基团与适当的碱例如药学上可接受的金属阳 离子的氢氧化物、 碳酸盐或碳酸氢盐反应或者与氨或有机伯胺、 仲胺或叔胺反应来制备碱 加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱和碱土金属的阳离子例如钠、 锂、 钾、 钙、 镁、 铝盐等， 以及无毒的铵、 季铵和胺阳离子， 包括但限于铵、 四甲铵、 四乙铵、 甲胺、 二甲胺、 三甲胺、 三乙胺、 乙胺等。 其他用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括二乙胺、 乙二胺、 乙醇 胺、 二乙醇胺、 哌嗪、 吡啶、 甲基吡啶、 三乙醇胺等和碱性氨基酸例如精氨酸、 赖氨酸和鸟氨 酸。
文中所用的术语 “渗透促进剂” 指与未含渗透促进剂的本发明物质的渗透相比， 当 局部 ( 经表皮 ) 施用时， 增强即提高本发明物质向皮肤或粘膜中渗透例如向皮肤例如下表 皮和真皮渗透的物质。 将文中所用的渗透促进剂以有效量即至少 2.5wt-％的量加入。 所述 提高的渗透将在皮肤内特别是下表皮和真皮中产生更高的水平。 更高的渗透还可导致高透 过， 例如高的经皮肤的透过。优选地， 不提高或不显著提高本发明物质向体循环的递送 ( 不 透过或不显著透过 )。
文中所用的术语 “局部药物组合物” 是本领域众所周知的 ( 例如参见 European Pharmacopoeia( 欧洲药典 )， 6.3， 01/2009， 0132)， 并特别指溶液型或混悬液型的组合物。 所述组合物含有 ( 即包含或由 ... 构成 )i) 本发明物质和 ii) 基质。 基质 ( 还称作 “基体” ) 包含药学上可接受的赋形剂， 并适合于局部施用。此外， 可将本发明组合物配制成半固体、 贴剂、 凝胶剂、 泡沫剂、 酊剂、 溶液剂、 ( 唇 ) 棒剂 (stick) 或喷雾剂 ； 其各自为混悬液型或溶 液型。 因此， 溶液型和混悬液型的本发明组合物的粘度可在宽广的范围内变动， 通常它们是 半固体或液体， 优选半固体。溶液型组合物的特征在于本发明物质溶解在基质中 ； 优选为 “亲水软膏剂” 形式。混悬液型组合物的特征在于本发明物质混悬在基质中 ； 优选为 “疏水 软膏剂” 形式。
“XRPD” 意指 X 射线粉末衍射。
WO 2006/059234 建议口服施用某些萘 -1- 甲酸衍生物例如 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺， 并非常一般性地公开了单位剂 型例如胶囊中的药物组合物。
患有皮肤疾病的患者可从利用 VEGF 抑制剂的局部治疗中获益。
因 此， 本 发 明 的 一 个 目 的 是 提 供 含 有 6-(6- 羟 基 甲 基 - 嘧 啶 -4- 基 氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺的局部药物组合物， 其具有期望的性质例如 效力、 良好的生物利用度、 良好的皮肤渗透性、 低的皮肤刺激可能性、 良好的稳定性、 低的引 起过敏反应的风险、 合理的吸收时间和有利的化妆品参数例如味道、 流动性、 铺展性、 皮肤 感觉和产生膜状残留物的潜能。
因此， 在第一方面， 本发明涉及含有 ( 即包含或由 ... 构成 )i) 本发明物质或其溶 剂合物和 ii) 亲水基质的局部药物组合物。所述组合物通常是溶液型的。
本发明人已发现所述组合物提供提高的皮肤渗透。这是令人吃惊的 ； 尤其是考虑 到如下事实， 本发明物质在亲水性和疏水性介质中都具有非常差的溶解性 ( 即在水介质和 油介质中的低溶解度 )。通过利用下文所定义的亲水基质， 使本发明物质水平提高至药学 上有益的水平而无皮肤刺激成为可能的。 此外， 所述组合物显示良好的物理和化学稳定性。 本发明的这一方面将在下文更详细地解释 ： 本发明物质 ： 本发明物质是已知化合物， 并可根据文中描述的方法得到。特别适 合于本发明组合物的是文中描述的晶体形式的本发明物质。 本发明组合物中的本发明物质 的量可在广泛范围内变化， 通常以有效量提供。 有效量指当施用至哺乳动物特别是人时， 足 够实现下文所定义的治疗的本发明物质的量。技术人员可用常规试验确定本发明物质的 适当的量 ； 通常适当的量是总组合物的 0.2-5wt-％， 优选 0.5-2.0wt-％， 例如 0.5、 0.8 或 1.0wt-％。
亲水基质 ： 根据本发明的该方面， 亲水基质含有一种或多种类型的聚乙二醇 (PEG) 和任选的水 ； 优选至少两种类型的 PEG 和水。已发现所述基质溶解大量的本发明物 质， 并减少皮肤脱水。PEG 是环氧乙烷的聚加合物， 并通过它们的分子量定义 ( 将其表示为 缩略词 PEG 后面的数字 )。适当的是具有 100-25000g/mol、 特别是 400-10000g/mol 分子量 的 PEG。术语 “一种或多种类型的 PEG” 指在本发明组合物中使用具有一种分子量的 PEG( 例 如 PEG 400 作为组合物中存在的唯一类型的 PEG) 或者使用具有不同分子量的两种或多种 PEG( 例如 PEG 400+PEG 3000 或 PEG 400 和 PEG 4000 存在于组合物中 )。 有利地， 亲水基质 含有低分子量 PEG( 例如 200-1000g/mol) 和高分子量 PEG( 例如 2000-5000g/mol)。 优选地， 亲水基质含有低分子量 PEG( 例如 400g/mol) 和高分子量 PEG( 例如 4000g/mol)。PEG 是用 于药物组合物的已知赋形剂， 并是可商购的。 水和 PEG 的量取决于预期的组合物类型 ( 乳膏 剂、 喷雾剂 ...)， 并且技术人员可容易地进行调整。适当的亲水基质可含有至多 40wt.％的 水、 优选 10-20wt.％的水。 适当的亲水基质可含有至少 50wt.％ PEG， 优选 75-95wt.％ PEG。 此外， 适当的亲水基质可含有 10-80wt.％低分子量 PEG 和 10-80wt.％的高分子量 PEG。此 外， 适当的亲水基质可以含有 4 ∶ 1 至 1 ∶ 1， 优选 2.5 ∶ 1 至 1.5 ∶ 1 比率的低分子量 PEG 和高分子量 PEG。
在一实施方案中， 本发明涉及根据本发明该方面的组合物， 其不含有其他赋形剂。 因此， 组合物仅含有本发明物质、 一种或多种 PEG 和任选的水， 优选本发明物质、 两种或更 多种 PEG 和水。认为所述组合物有利于例如简单制备和 / 或对其他赋形剂具有增加的皮肤
刺激 / 过敏可能性的患者群。
在另一实施方案中， 本发明涉及根据本发明该方面的组合物， 其含有本发明物质、 一种或多种 PEG、 任选的水、 任选的下文所定义的一种或多种赋形剂， 但其不含有效量的渗 透促进剂 ( 意指至少 2.5wt-％量的渗透促进剂 )。本发明人发现在本发明第一方面描述的 组合物不需要渗透促进剂来实现治疗效果。这是令人吃惊的， 因为对于具有相关化学结构 的化合物来讲， 现有技术表明油醇作为渗透剂的有益作用。认为不含有效量渗透促进剂的 组合物有利于例如简单的制备和 / 或具有增加的皮肤刺激 / 过敏可能性的患者群。
在另一实施方案中， 本发明涉及根据本发明该方面的组合物， 其含有一种或多种 另外的赋形剂。 所述赋形剂在本领域是已知的， 并且技术人员可容易地识别。 适当的赋形剂 可选自抗氧化剂、 胶凝剂、 ph 调节剂 / 缓冲剂、 改变稠度的物质、 防腐剂、 ( 共 -) 溶剂、 填充 剂、 粘合剂、 崩解剂、 流动调节剂、 润滑剂、 芳香剂、 稳定剂、 润湿剂、 乳化剂、 增溶剂和调节渗 透压的盐。所述赋形剂是本领域已知的， 可商购的， 并可在标准教科书例如 R.C.Rowe 等人 的药物赋形剂手册 (Handbook of Pharmaceutical Excipients) 中确定。所述组合物是有 利的， 尤其适合于制备商或患者的需求， 并由此改善产品性质 ( 如贮存期或患者顺应性 )。 适当的其他赋形剂在下面解释 ： 抗氧化剂是本领域已知的， 并且技术人员可选择与最终药物组合物相配伍的抗氧 化剂。 应该理解可使用一种或多种抗氧化剂。 已发现抗氧化剂稳定本发明物质。 优选地， 抗 氧化剂选自苯酚衍生物 ( 例如丁基化羟基甲苯 (BHT)、 丁基羟基苯甲醚 (BHA)) ； 抗坏血酸衍 生物 ( 例如抗坏血酸、 抗坏血酸棕榈酸酯 )， 生育酚衍生物 ( 例如维生素 E、 维生素 E TPGS)， 亚硫酸氢盐衍生物 ( 亚硫酸氢钠、 偏亚硫酸氢钠 ) 和硫脲。更优选地， 抗氧化剂选自丁基化 羟基甲苯 (BHT)、 丁基羟基苯甲醚 (BHA)、 α- 生育酚、 抗坏血酸或其混合物。特别优选地， 抗氧化剂是 BHT。适当的组合物可含有至多 2wt％抗氧化剂， 优选 0.005-0.5wt％。
胶凝剂是本领域公知的， 并且技术人员可选择与最终药物组合物相配伍的胶凝 剂。应该理解可使用一种或多种胶凝剂。胶凝剂包含于本发明组合物中， 以调节粘度。优 选地， 胶凝剂是丙烯酸衍生物或纤维素衍生物， 例如羟丙基纤维素。 适当的组合物可含有至 多 10wt％的胶凝剂， 优选 0.02-2wt％。
调节 pH 或提供 pH 缓冲系的物质是本领域公知的。 技术人员可选择适当的酸或碱， 以便与最终药物组合物相配伍。应该理解， 可使用一种或多种此类物质， 例如柠檬酸。适当 的组合物可含有此类酸 / 碱以将本发明组合物的 pH 调节在 4-8、 优选 5-7、 例如 6.5。
改变稠度的物质 ( 也称作稠度改良剂 ) 是本领域公知的。技术人员可选择适当的 化合物， 以便与最终药物组合物相配伍。 应该理解可使用一种或多种此类物质， 例如十六烷 醇、 十八烷醇和其混合物。适当的组合物可含有 0.1-2wt％。
防腐剂是本领域公知的， 并且技术人员可选择与最终药物组合物相配伍的防腐 剂。应该理解， 可使用一种或多种防腐剂。防腐剂包含于本发明药物组合物中， 以增加贮 存期。优选地， 防腐剂选自酸类 ( 例如山梨酸、 苯甲酸 ) ； 醇类 ( 例如苄醇 ) ； 季胺类， 酚类 和对羟苯甲酸酯。 更优选地， 防腐剂选自对羟苯甲酸酯、 醇类、 季铵类、 双胍类、 汞盐、 咪脲类 (imidurea)、 酸类例如苯甲酸。特别优选地， 防腐剂是苄醇。还特别优选地， 防腐剂是苯甲 酸。适当的组合物可含有至多 5wt％， 优选 0.01wt％ -3wt％。
共溶剂和溶剂是本领域公知的， 并且技术人员可选择其以与最终药物组合物相配
伍； 它表示 ( 部分或完全 ) 溶解本发明物质并与水具有高的混容性的赋形剂。溶剂是溶解 本发明物质但与水具有低混容性的赋形剂。 因此， 依据组合物的类型和其他存在的赋形剂， 特定的化合物可充当溶剂或充当共溶剂。应该理解， 可使用一种或多种共溶剂 / 溶剂。
在第二方面， 本发明涉及局部药物组合物， 其含有 i) 本发明物质或其溶剂合物 ； ii) 疏水基质 ； 和 iii) 渗透促进剂。所述组合物通常是混悬液型的。
本发明人已发现所述组合物提供显著提高的皮肤渗透。这是令人吃惊的， 尤其是 考虑到如下事实 ： 本发明物质混悬于基质中， 并因此仅小部分分子溶解并可用于渗透。 通过 利用渗透促进剂， 使得本发明物质的水平提高至药学上有益的水平而无皮肤刺激成为可能 的。此外， 这些组合物显示良好的物理和化学稳定性。本发明的这一方面将在下面更详细 地解释 ：
本发明物质 ： 本发明物质是已知化合物， 并可根据文中描述的方法得到。特别适 合于本发明组合物的是文中描述的晶体形式的本发明物质。本发明组合物中的本发明物 质的量可在一广泛范围内变化， 通常以有效量提供。有效量是指当施用至哺乳动物 ( 优选 人 ) 时， 足够实现下面所定义的治疗的本发明物质的量。技术人员可用常规试验确定本 发明物质的适当的量 ； 通常适当的量是 0.2-5wt-％， 优选 0.5-2.0wt-％， 例如 0.5、 0.8 或 1.0wt.％。
疏水基质 ： 根据本发明的该方面， 基质含有石蜡 ( 硬的、 液体的、 轻液体的 )、 植 物油、 动物脂肪、 合成甘油酯、 蜡和 / 或液体聚硅氧烷。通常， 疏水基质可仅吸收少量的 水。优选地， 疏水基质含有一种或多种类型的烃 ； 优选地至少两种类型的烃。已发现所述 基质分散大量的本发明物质， 并产生稳定的组合物。适当的烃在本领域是公知的， 并且技 术人员可选择与最终药物组合物相匹配的烃。适当的烃包括固体和液体的烃， 其可是直 链的和 / 或支链的。对于药物组合物， 此类烃是已知的赋形剂， 并是可商购的 ( 例如作为 个体组分的混合物 )。适当的烃包括 “矿物油” 、 “矿脂” 、 “微晶蜡” 。适当的疏水基质可含 有至多 66wt. ％的矿物油， 优选 20wt. ％ -40wt. ％的矿物油。适当的疏水基质可含有至 多 98wt. ％的矿脂， 优选 40wt.％ -60wt. ％的矿脂。适当的疏水基质可含有至多 25wt. ％ 的微晶蜡， 优选 5wt.％ -20wt.％的微晶蜡。适当的疏水基质可以含有 1 ∶ 1-1 ∶ 3， 优选 1 ∶ 1.5-1 ∶ 2.0 比率的矿物油和矿脂。此外， 适当的疏水基质可以含有 1 ∶ 0.2-1 ∶ 1、 优选 1 ∶ 0.33-1 ∶ 0.66 比率的矿物油和微晶蜡。
渗透促进剂 ： 渗透促进剂是如上定义的 ； 可使用广泛的渗透促进剂。特别适当的 是选自饱和脂肪酸和饱和脂肪酸酯的渗透促进剂。优选的是饱和的 C6-C30 脂肪酸、 脂肪酸 酯； 特别优选的是 C10-C20 脂肪酸、 脂肪酸酯。此外， 直链脂肪酸、 脂肪酸酯是优选的。对于 酯， C1-C4 烷基基团是优选的。在这些渗透促进剂中， 肉豆蔻酸异丙酯是特别适合的。本发 明组合物中渗透促进剂的量可在大范围内变化， 其通常以有效量提供。技术人员可用常规 实验确定渗透促进剂的适当量 ； 通常它们是总组合物的 2.5-20wt-％， 优选 2.5-10wt-％。
在一实施方案中， 本发明涉及根据本发明该方面的组合物， 其不含有其他赋形剂。 因此， 本发明组合物仅含有 ( 即由 ... 构成或基本上由 ... 构成 ) 本发明物质、 一种或多种 烃和渗透促进剂。认为所述组合物有利于例如简单的制备和 / 或对其他赋形剂具有增加的 皮肤刺激 / 过敏可能性的患者群。
在第三方面， 本发明涉及制备 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物的新方法。
适合于制备药物化合物和 / 或药物物质或盐或溶剂合物的方法的期望性质是例 如效率、 少量的步骤、 高产率、 低的产品成本、 高安全性、 选择性和快速的反应时间。
制备萘 -1- 甲酸衍生物例如 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺的方法是已知的。WO 2006/059234 公开 6-(6- 羟基甲基 - 嘧 啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺的制备。在所述化合物的制备 中， 6- 羟基 -1- 萘甲酸与 4， 6- 二氯 - 嘧啶偶联， 在酰胺偶联条件下， 使用 3- 三氟甲基 - 苯 胺将得到的 6-(6- 氯 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸转化成 6-(6- 氯 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺。然后， 经催化羧化条件将 6-(6- 氯 - 嘧 啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺转化成 6-[5-(3- 三氟甲基 - 苯 基氨基甲酰基 )- 萘 -2- 基氧 ]- 嘧啶 -4- 甲酸乙酯。接着， 将 6-[5-(3- 三氟甲基 - 苯基氨 基甲酰基 )- 萘 -2- 基氧 ]- 嘧啶 -4- 甲酸乙酯还原， 得到 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺。
所述方法的主要缺点是羧化步骤需要非常高的压力以及高温。 需要特殊设备来降 低所述高压和高温反应的风险。羧化步骤需要高载量的钯催化剂， 并且所述反应以缓慢转 化进行。因为羧化步骤位于该方法的后期， 存在重金属污染 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基 氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺的风险。
还原步骤是低收率的， 致使 6- 羟基 - 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 作为主要副产物形成， 并需要费力的分离步骤， 以纯化 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺。
所述方法引入处于错误的氧化阶段的官能团， 需要氧化状态调整， 并不适合于大 量地合成 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺。
因 此， 本 发 明 的 一 个 目 的 是 提 供 制 备 6-(6- 羟 基 甲 基 - 嘧 啶 -4- 基 氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或溶剂合物的替代方法， 优选规避上 述现有技术方法缺点的反应路线。
根据本发明， 用于制备粉碎形式的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲 酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺半水合物 (14’ ) 的新方法包括部分 A、 B、 C、 D 和 E 或者部 分 B、 C、 D 和 E 或者部分 C、 D和E； 用于制备 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲 酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺半水合物 (14) 的新方法包括部分 A、 B、 C 和 D 或者部分 B、 C 和 D 或者部分 C 和 D ； 用于制备游离形式或其文中所定义的盐形式的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧 啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 (13) 的新方法包括部分 A、 B和 C 或者部分 B 和 C ； 或者如文中定义的其盐， 将它们概述在流程图 1 中。
在某些条件下， 可制备 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟 甲基 - 苯基 )- 酰胺半水合物 (14)， 其包括部分 A、 B 和 C’ 或者部分 B 和 C’ ； 并且可制备粉 碎形式的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺半 水合物 (14’ )， 其包括部分 A、 B、 C’ 和 E 或者部分 B、 C’ 和 E 或者部分 C’ 和 E。
流程图 1
即， 根据部分 A 中描述的方法， 使式 (1) 化合物与式 (4) 化合物偶联， 产生式 (5) 化合物或其盐。然后， 根据部分 B 中描述的方法， 将式 (5) 化合物或其盐转化成式 (12) 化 合物或其盐。然后， 根据部分 C 中描述的方法， 将式 (12) 化合物或其盐转化成式 (13) 化合 物或其盐。然后， 根据部分 D 中描述的方法， 任选地将式 (13) 化合物或其盐转化成式 (14) 的半水合物。然后， 根据部分 E 中描述的方法， 任选地将式 (14) 的半水合物研磨和 / 或粉 碎 (delumped)， 以产生式 (14) 的半水合物的粉碎形式 (14’ )。或者， 根据部分 C’ 中描述的 方法， 将式 (12) 化合物或其盐转化成式 (14) 的半水合物。
如下文所讨论， 部分 A、 B、 C、 C’ 和 D 等还是本发明的优选实施方案。
部分 A ： 式 (4) 化合物的制备
在一实施方案中， 本发明涉及制备式 (5) 化合物或其盐的方法，
所述方法包括使式 (1) 化合物或其盐
与式 (4) 的苯胺或其盐反应，
流程图 2 中描述了文中定义的式 (1) 化合物与文中定义的式 (4) 化合物反应形成 文中定义的式 (5) 化合物的根据本发明的方法。流程图 2
从式 (1) 的酸和式 (4) 的苯胺得到式 (5) 的酰胺的反应可纯净地或在适当的 惰性溶剂中， 优选在非质子溶剂例如酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯 ； N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 ；
乙腈 ； 卤代烃， 例如二氯甲烷 ； 醚类， 例如 THF、 2- 甲基四氢呋喃、 二甲氧基乙烷或二氧六 环； 或者芳香族溶剂例如苯、 氯苯、 甲苯、 苯乙烷或二甲苯 ； 或其混合物中 ； 在活化剂存在 下进行， 所述活化剂例如丙烷膦酸酸酐 ； 亚硫酰氯 ； 草酰氯 ； 4-(4， 6- 二甲氧基 -1， 3， 5- 三 嗪 -2- 基 )-4- 甲基吗啉 卤化物 (DMTMM) 或适当的碳二亚胺例如二 - 环己基 - 碳二亚胺 (DCC)、 N， N′ - 二异丙基碳二亚胺 (DIC)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDC)。 所述活化剂可从供应商例如 Aldrich、 Fluka 或 Acros 购买。反应可分步进行， 首先通过与 活化剂反应活化式 (1) 化合物 ( 部分 A2.1)， 分离式 (3) 的活化的中间体， 其中 R 是活化基 团， 然后使式 (3) 的活化的中间体与式 (4) 的苯胺偶联 ( 部分 A2.2) ； 或者反应作为一步方 法进行 ( 部分 A1)。如果采用分步方法， 可涉及溶剂变换。通常， 反应可在 0℃至回流、 优选 0-200℃、 更优选 0-150℃、 还更优选 10-80℃、 最优选 60-90℃进行。优选地， 当 DMTMM 用作 活化剂时， 采用分步方法。 然后， 活化步骤优选在乙腈中于 10-20℃的温度进行， 并且偶联步 骤优选在 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮中于 20-55℃的温度进行。
优选地， 当亚硫酰氯、 草酰氯用作活化剂时， 采用一步方法。 部分 B ： 式 (12) 化合物的制备 在另一实施方案中， 本发明涉及制备式 (12) 化合物或其盐的方法，
所述方法包括使式 (5) 化合物或其盐
与式 (11) 化合物或其盐反应，由式 (5) 化合物与式 (11) 化合物偶联得到式 (12) 的苄醚的反应可在如下条件进 行： 在适当的惰性溶剂中， 优选在非质子极性溶剂例如 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) ； 二甲 基甲酰胺 (DMF) ； 二甲基亚砜 (DMSO) ； 醚例如四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃 (tetrafurane)、 叔丁基甲醚 ； 或者酯例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯 ； 或者乙腈中 ； 或者在溶剂例如卤代烃例 如二氯甲烷中 ； 在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下。通常， 反应可在 20℃至回流进行， 优选 20-200℃， 更优选 40-150℃， 最优选 80-100℃进行。优选地， 将碳酸钾用作碱并且反应优选 在 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮中于 100℃的温度进行。
式 (11) 化合物显示从大约 80-90℃开始放热降解反应， 释放大约 -990kJ/kg。
已令人惊奇地发现 ： 可通过向式 (5) 化合物和碱在适当溶剂中的在反应温度下的 热混合物中加入式 (11) 化合物的冷溶液而安全地进行所述反应， 在此， 所述加入以大约式 (11) 化合物的消耗速度进行。
部分 C ： 式 (13) 化合物的制备
在另一实施方案中， 本发明涉及从式 (12) 化合物或其盐
制备式 (13) 化合物或其盐的方法，
流程图 3 中概述了将文中定义的式 (12) 化合物转化成文中定义的式 (13) 化合物的本发明的方法。
流程图 3
部分 C1 一步方法
从式 (12) 的苄醚得到式 (13) 的醇的反应可纯净地或在惰性有机溶剂中在强酸 例如甲磺酸、 三氟乙酸存在下进行， 所述惰性有机溶剂例如卤代烃如二氯甲烷 ； 醇类， 例如 乙醇、 甲醇、 2- 丙醇、 1- 丙醇或者醚类例如四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 叔丁 基甲醚或二氧六环 ； 或者酯类， 例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯或者乙腈或者芳香族溶剂例如 氯苯、 甲苯、 异丙基苯、 茴香醚或二甲苯或其混合物。通常， 反应可在 -15℃至回流进行， 优 选 -10 至 150℃， 最优选 -5 至 100℃进行。优选地， 将 100℃的三氟乙酸 (25eq) 的甲苯溶液 或者 -5 至 20℃的甲磺酸 (20eq) 的二氯甲烷溶液用于转化。
尽管已经测试多个条件， 但是未发现利用硫酸、 盐酸或氢溴酸将式 (12) 化合物转 化成式 (13) 化合物的适当条件。
令人惊奇地， 利用三氟乙酸或甲磺酸以高产率完全转化地得到式 (13) 化合物。
部分 C2.1， C2.2 两步方法
或者， 可通过将式 (12) 化合物酰化 ( 部分 C2.1) 形成式 (15) 化合物 ( 其中 R’ 选 自 C1-C7- 烷基 )， 随后用适当的碱将式 (15) 化合物脱保护 ( 部分 2.2) 来制备式 (13) 的 醇。酰化步骤 ( 部分 C2.1) 可纯净地 (neat) 或在适当的惰性溶剂中， 优选在非质子溶剂例 如卤代烃如二氯甲烷 ； 醚类例如 THF、 2- 甲基四氢呋喃、 二甲氧基乙烷或二氧六环 ； 或者芳 香族溶剂例如苯、 氯苯、 甲苯、 苯乙烷或二甲苯或其混合物中， 在活化剂例如酰氯或酸酐存 在下并任选在无机酸例如硫酸或盐酸存在下进行。通常， 反应可在 0℃至回流进行， 优选在 0-200℃， 更优选 0-150℃， 还更优选 10-80℃， 最优选 40-70℃进行。优选地， 利用乙酸酐作 为活化剂纯净地进行反应， 并向混合物中加入酸优选硫酸。
可任选地分离和纯化式 (15) 化合物。
脱保护步骤优选纯净地或在适当的惰性溶剂中， 优选在非质子溶剂例如卤代烃 如二氯甲烷 ； 醚类例如 THF、 2- 甲基四氢呋喃、 二甲氧基乙烷或二氧六环 ； 或者芳香族溶剂
例如苯、 氯苯、 甲苯、 苯乙烷或二甲苯中或者在质子溶剂例如醇类， 如乙醇、 甲醇、 2- 丙醇、 1- 丙醇或其混合物中， 在适当的无机碱例如烷醇钠、 烷醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠或 碳酸钾存在下进行。 通常， 反应可在 0℃至回流进行， 优选在 0-200℃， 更优选 0-150℃， 还更 优选 10-80℃， 最优选 40-70℃进行。优选地， 反应在甲醇钠存在下于甲醇和 2- 甲基四氢呋 喃的混合物中进行。
尽管已测试了多种条件， 但是未发现用于将式 (12) 化合物转化成式 (13) 化合物 的适当的氢化条件。
然而， 令人惊奇地证实该新方法有利于将式 (12) 化合物转化成式 (13) 化合物。 优 选使用经由部分 C2.1 和 C2.2 的两步方法。
部分 C’ ： 式 (14) 化合物的制备
在另一实施方案中， 本发明涉及从式 (12) 化合物或其盐
制备式 (14) 的半水合物的方法，用于所述转化的适当条件在部分 C 下面提及。 已发现 ： 在后处理过程中涉及到水， 随后结晶， 可直接从转化步骤得到式 (14) 的半水合物。用于结晶的适当条件在下面的与本 发明的第六方面即本发明物质的具体形式相关的部分提到。
部分 D ： 式 (14) 的半水合物的制备
在另一实施方案中， 本发明涉及制备式 (14) 的半水合物的方法，
所述方法包括结晶式 (13) 化合物或其盐，用于结晶的适当条件在下面的与本发明的第六方面即本发明物质的具体形式相 关的部分提到。
部分 E ： 粉碎的半水合物 (14’ ) 的制备
在另一实施方案中， 本发明涉及通过研磨和 / 或粉碎式 (14) 的半水合物来制备粉 碎的半水合物 (14’ ) 的方法。
本发明的另一优选实施方案是包括部分 B、 部分 C、 任选的部分 D 和任选的部分 E 的方法。
本发明的另一优选实施方案是包括部分 B、 部分 C’ 和任选的部分 E 的方法。
本发明的另一优选实施方案是包括部分 C、 任选的部分 D 和任选的部分 E 的方法。
本发明的另一优选实施方案是包括部分 C’ 和任选的部分 E 的方法。
在另一实施方案中， 本发明涉及式 (12) 的中间体或其盐
在另一实施方案中， 本发明涉及式 (15) 的中间体或其盐其中 R’ 选自 C1-C7- 烷基。
文中所用的术语 “烷基” 指完全饱和的具有至多 20 个碳原子的支链或无支链的烃 基团。除非另外给出， 烷基指具有 1-16 个碳原子、 1-10 个碳原子、 1-7 个碳原子或者 1-4 个 碳原子的烃基团。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲 丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 3- 甲基己基、 2， 2- 二甲基戊基、 2， 3- 二甲基戊基、 正庚基、 正辛基、 正壬基、 正癸基等。
文中所用的术语 “酰氯” 指 C1-C7- 烷基 -C(O)-Cl， 其中烷基是如上所定义的。
文中所用的术语 “酸酐” 指 C1-C7- 烷基 -C(O)-O-C(O)-C1-C7- 烷基， 其中烷基是如 上所定义的。
文中所用的术语 “活化基团” 指由羧酸与活化剂反应产生的各个基团， 所述活化剂 例如丙烷膦酸酐 ； 亚硫酰氯 ； 草酰氯 ； 4-(4， 6- 二甲氧基 -1， 3， 5- 三嗪 -2- 基 )-4- 甲基吗啉
氯化物 (DMTMM) 或者适当的碳二亚胺例如二 - 环己基 - 碳二亚胺 (DCC)、 N， N′ - 二异 丙基碳二亚胺 (DIC)、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDC)。
在第四方面， 本发明涉及制备文中所述的组合物的方法， 其包括合并 (combining) 文中所述的赋形剂以得到亲水或疏水基质， 将由此得到的基质与本发明物质合并和任选的 加入水相 ( 即含有水和水溶性赋形剂的相 ) 的步骤。
可通过本身已知但尚未应用于本发明组合物的方法 ( 因此它们构成新方法 ) 来制 备本发明的组合物。一般来讲， 药物组合物的制备利用标准的制药方法， 其包括例如经混 合、 溶解和 / 或冻干将本发明物质与基质合并的步骤。所述步骤还可包括加热或冷却所用 的材料。 如上面所述的， 根据已知的方法或根据文中所述的方法可得到本发明物质 ； 基质的 个体组分是本身已知的或者可根据已知方法得到的。
在一实施方案中， 本发明涉及制备本发明的第一方面中描述的组合物 ( 即溶液型 组合物 ) 的方法， 其包括下述步骤 ：
将所有液体非水赋形剂与本发明物质合并， 并任选地将混合物加热至 30-95℃， 以 得到溶液，
在 30-95℃的温度下熔化固体赋形剂， 以得到熔化物，
优选在 30-95℃的温度下将所述溶液和熔化物合并，
任选地向合并的混合物中加入水或水相，
任选地冷却得到的组合物。
在另一个实施方案中， 本发明涉及制备本发明的第二方面描述的组合物 ( 即混悬 液型组合物 ) 的方法， 其包括下述步骤 ：
在 30-95℃的温度合并所有的赋形剂， 以得到熔化物，优选在 30-95℃的温度， 加入本发明物质以得到混悬液，
任选地冷却得到的组合物。
在第五方面， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三 氟甲基 - 苯基 )- 酰胺及其组合物在临床应用中的用途。
WO 2006/059234 描述了一些萘 -1- 甲酸衍生物， 例如 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基 氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺及其各种药物用途。
患有皮肤疾病或疾患、 视网膜疾患或损伤或者与美容皮肤病相关的疾病或情况的 患者可从用 VEGF 抑制剂的治疗中获益。
不受理论束缚， 认为本发明物质是在具有 VEFG 失调 / 过表达、 ( 新生 ) 血管形成、 VEGF 驱动的血管发生和炎症的疾病 / 病症中具有疗效的 VEGF 抑制剂。
6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺适 合于治疗， 包括预防和延迟其进展， i) 广泛的皮肤疾病或疾患 ； ii) 美容皮肤病。
含有 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰 胺的组合物适合于治疗， 包括预防和延迟其进展， i) 广泛的皮肤疾病或疾患 ； ii) 广泛的视 网膜疾病、 疾患或损伤 ； iii) 美容皮肤病。
文中所用的术语 “皮肤疾病” 包括哺乳动物 ( 优选人 ) 的所有类型的皮肤疾病或 疾患。
具体地讲， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物适合于治疗鳞状细胞癌、 恶性黑色素瘤、 卡波西肉 瘤、 血管肉瘤、 血管瘤 ( 例如婴儿血管瘤、 皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 )、 淋巴管 瘤、 血管畸形、 化脓性肉芽肿、 血管纤维瘤、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎和变应性接触 性皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 瘢痕瘤、 糖尿病性溃疡、 淋巴水 肿、 光化性角化病、 寻常疣 ( 例如跖疣 )、 痤疮和过敏性鼻炎 / 结膜炎。 更具体地讲， 6-(6- 羟 基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或 溶剂合物适合于治疗红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎、 变应性接触性皮炎 )、 慢性炎症性 皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 血管瘤 ( 例如皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 ) 和痤疮。更具体地讲， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物适合于治疗红斑痤疮。更具体地讲， 6-(6- 羟基甲 基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂 合物适合于治疗红斑毛细血管扩张型红斑痤疮。 更具体地讲， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基 氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物适合于治疗 丘疹脓疱性红斑痤疮。 更具体地讲， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三 氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物适合于治疗增生肉芽肿型红斑痤疮。 更 具体地讲， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或 其盐或多晶型物或溶剂合物适合于治疗 Morbihan 病。
具体地讲， 文中所述的组合物适合于治疗鳞状细胞癌、 恶性黑色素瘤、 卡波西肉 瘤、 血管肉瘤、 血管瘤 ( 例如婴儿血管瘤、 皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 )、 淋巴管 瘤、 血管畸形、 化脓性肉芽肿、 血管纤维瘤、 银屑病、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎和变 应性接触性皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 瘢痕瘤、 糖尿病性溃疡、淋巴水肿、 光化性角化病、 寻常疣 ( 例如跖疣 )、 痤疮和过敏性鼻炎 / 结膜炎。更具体地讲， 文中所述的组合物适合于治疗银屑病、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎、 变应性接触性皮 炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 血管瘤 ( 例如皮肤血管瘤、 毛细管血 管瘤、 鲜红斑痣 ) 和痤疮。更具体地讲， 所述的组合物适合于治疗银屑病、 红斑痤疮。更具 体地讲， 所述的组合物适合于治疗红斑毛细血管扩张型红斑痤疮。 更具体地讲， 所述的组合 物适合于治疗丘疹脓疱性红斑痤疮。更具体地讲， 所述的组合物适合于治疗增生肉芽肿型 红斑痤疮。更具体地讲， 所述的组合物适合于治疗 Morbihan 病。
文中所用的术语 “视网膜疾病” 包括所有类型的哺乳动物 ( 优选人 ) 的视网膜疾 病或疾患或损伤。具体地讲， 文中所述的组合物适合于治疗视网膜病 ( 例如糖尿病性或高 血压性视网膜病 )、 年龄相关的黄斑变性 ( 特别是湿性 AMD) 和黄斑水肿 ( 包括糖尿病性黄 斑水肿 )。
文中所用的术语 “美容皮肤病” 包括所有类型的哺乳动物 ( 优选人 ) 的皮肤过早 老化疾病或疾患或损伤， 特别是 UV 诱导的人皮肤过早老化和慢性光损伤的皮肤。
具体地讲， 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物适合于治疗毛细血管扩张、 皱纹和 / 或弹性纤维损 失。
具体地讲， 文中所述的组合物适合于治疗毛细血管扩张、 皱纹和 / 或弹性纤维损 失。
在一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其作为治疗 / 用于治疗选自下 列的皮肤疾病或疾患和 / 或美容皮肤病的药物 ： 鳞状细胞癌、 恶性黑色素瘤、 卡波西肉瘤、 血管肉瘤、 血管瘤 ( 例如婴儿血管瘤、 皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 )、 淋巴管瘤、 血 管畸形、 化脓性肉芽肿、 血管纤维瘤、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎和变应性接触性皮 炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 瘢痕瘤、 糖尿病性溃疡、 淋巴水肿、 光 化性角化病、 寻常疣 ( 例如跖疣 )、 痤疮、 过敏性鼻炎 / 结膜炎、 毛细血管扩张、 皱纹和 / 或弹 性纤维损失。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其为治疗 / 用于治疗选自下列 的皮肤疾病或疾患的药物 ： 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎、 变应性接触性皮炎 )、 慢性炎 症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 血管瘤 ( 例如皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑 痣 ) 和痤疮。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其用作治疗 / 用于治疗红斑痤 疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其作为治疗 / 用于治疗红斑毛 细血管扩张型红斑痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其作为治疗 / 用于治疗丘疹脓疱性红斑痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其作为治疗 / 用于治疗增生肉 芽肿型红斑痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲 酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其作为治疗 / 用于治疗 Morbihan 病的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲 酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其用于制备用于治疗选自下 列的皮肤疾病或疾患和 / 或美容皮肤病的药物 ： 鳞状细胞癌、 恶性黑色素瘤、 卡波西肉瘤、 血管肉瘤、 血管瘤 ( 例如婴儿血管瘤、 皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 )、 淋巴管瘤、 血 管畸形、 化脓性肉芽肿、 血管纤维瘤、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎和变应性接触性皮 炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 瘢痕瘤、 糖尿病性溃疡、 淋巴水肿、 光 化性角化病、 寻常疣 ( 例如跖疣 )、 痤疮、 过敏性鼻炎 / 结膜炎、 毛细血管扩张、 皱纹和 / 或弹 性纤维损失。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其用于制备用于治疗皮肤疾病 或疾患的药物， 所述皮肤疾病或疾患选自红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎、 变应性接触性 皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 血管瘤 ( 例如皮肤血管瘤、 毛细管 血管瘤、 鲜红斑痣 ) 和痤疮。
在另一实施方案中， 本发明涉及 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物， 其用于制备用于治疗红斑痤疮 的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及治疗选自下列的皮肤疾病或疾患和 / 或美容皮肤 病的方法 ： 鳞状细胞癌、 恶性黑色素瘤、 卡波西肉瘤、 血管肉瘤、 血管瘤 ( 例如婴儿血管瘤、 皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 )、 淋巴管瘤、 血管畸形、 化脓性肉芽肿、 血管纤维瘤、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎和变应性接触性皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱 性疾病 )、 湿疹、 瘢痕瘤、 糖尿病性溃疡、 淋巴水肿、 光化性角化病、 寻常疣 ( 例如跖疣 )、 痤 疮、 过敏性鼻炎 / 结膜炎、 毛细血管扩张、 皱纹和 / 或弹性纤维损失， 所述治疗包括将有效量 的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或 多晶型物或溶剂合物施用至需要所述治疗的个体， 特别是入。
在另一实施方案中， 本发明涉及治疗皮肤疾病或疾患的方法， 所述皮肤疾病或疾 患选自红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎、 变应性接触性皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例 如大疱性疾病 )、 湿疹、 血管瘤 ( 例如皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 ) 和痤疮， 所述 治疗包括将有效量的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物施用至需要所述治疗的个体， 特别是人。
在另一实施方案中， 本发明涉及治疗选自红斑痤疮的皮肤疾病或疾患的方法， 所 述治疗包括将有效量的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺或其盐或多晶型物或溶剂合物施用至需要所述治疗的个体， 特别是人。在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的方法， 其中用于治疗鳞状细胞癌、 恶性 黑色素瘤、 卡波西肉瘤、 血管肉瘤、 血管瘤 ( 例如婴儿血管瘤、 皮肤血管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 )、 淋巴管瘤、 血管畸形、 化脓性肉芽肿、 血管纤维瘤、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性 皮炎和变应性接触性皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 瘢痕瘤、 糖尿 病性溃疡、 淋巴水肿、 光化性角化病、 寻常疣 ( 例如跖疣 )、 痤疮和过敏性鼻炎 / 结膜炎的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺或其盐或多 晶型物或溶剂合物与另外的药学上可接受的组合物同时或依次地联合施用。
因此， 在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为药物 / 用作药 物。本发明组合物特别适合并可用于局部施用， 特别是皮肤施用。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗皮肤 疾病或疾患 ； 视网膜疾病、 疾患或损伤和 / 或美容皮肤病的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗选自 下列的皮肤疾病或疾患 ； 视网膜疾病、 疾患或损伤 ； 和 / 或美容皮肤病的药物 ： 鳞状细胞癌、 恶性黑色素瘤、 卡波西肉瘤、 血管肉瘤、 血管瘤 ( 例如婴儿血管瘤、 皮肤血管瘤、 毛细管血管 瘤、 鲜红斑痣 )、 淋巴管瘤、 血管畸形、 化脓性肉芽肿、 血管纤维瘤、 银屑病、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎和变应性接触性皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 瘢痕瘤、 糖尿病性溃疡、 淋巴水肿、 光化性角化病、 寻常疣 ( 例如跖疣 )、 痤疮、 过敏性鼻炎 / 结膜炎、 视网膜病 ( 例如糖尿病性或高血压性视网膜病 )、 年龄相关的黄斑变性 ( 特别是湿 性 AMD) 和黄斑水肿 ( 包括糖尿病性黄斑水肿 )、 毛细血管扩张、 皱纹和 / 或弹性纤维损失。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗皮肤 疾病或疾患的药物， 所述皮肤疾病或疾患选自银屑病、 红斑痤疮、 皮炎 ( 例如异位性皮炎、 变应性接触性皮炎 )、 慢性炎症性皮肤病症 ( 例如大疱性疾病 )、 湿疹、 血管瘤 ( 例如皮肤血 管瘤、 毛细管血管瘤、 鲜红斑痣 ) 和痤疮。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗皮肤 疾病或疾患 ； 视网膜疾病、 疾患或损伤 ； 和 / 或美容皮肤病的药物， 特别是作为治疗 / 用于 治疗银屑病和 / 或红斑痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗红斑 痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗红斑 毛细血管扩张型红斑痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗丘疹 脓疱性红斑痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗增生 肉芽肿型红斑痤疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗 Morbihan 病的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其用于制备药物， 所述药物用 于治疗皮肤疾病或疾患 ； 视网膜疾病、 疾患或损伤 ； 和 / 或美容皮肤病， 特别是治疗 / 用于 治疗银屑病和 / 或红斑痤疮。在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其用于制备用于治疗红斑痤 疮的药物。
在另一实施方案中， 本发明涉及治疗皮肤疾病或疾患 ； 视网膜疾病、 疾患或损伤 ； 和 / 或美容皮肤病 ( 特别是选自银屑病和红斑痤疮 ) 的方法， 所述治疗包括将有效量的文 中描述的组合物施用至需要所述治疗的个体， 特别是人。
在另一实施方案中， 本发明涉及治疗选自红斑痤疮的皮肤疾病或疾患的方法， 所 述治疗包括将有效量的文中描述的组合物施用至需要所述治疗的个体， 特别是人。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的组合物， 其作为治疗 / 用于治疗与 VEGF 失调 / 过表达相关的疾病的药物 / 用于制备用于治疗与 VEGF 失调 / 过表达相关的疾 病的药物。本发明还涉及与 VEGF 失调 / 过表达相关的疾病的治疗方法， 所述治疗包括将有 效量的文中描述的组合物施用至需要所述治疗的个体， 特别是人。
在另一实施方案中， 本发明涉及文中描述的方法， 其中将文中描述的组合物与另 外的药学上可接受的组合物同时或依次地联合施用。
对于所述治疗， 适当的剂量当然将依据例如所用的本发明物质的化学性质和药 代动力学数据、 所用的组合物的类型、 个体宿主和要治疗的疾患的性质和严重性而变化。 然而， 一般来讲， 为了在较大的哺乳动物例如人中取得满意结果， 推荐的日剂量是大约 0.01g- 大约 1.0g 的本发明化合物， 例如以一天至多四次的分剂量方便地施用。 在第六方面， 本发明涉及本发明物质的具体形式。
在 一 实 施 方 案 中， 本 发 明 涉 及 晶 体 形 式 的 6-(6- 羟 基 甲 基 - 嘧 啶 -4- 基 氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 (“本发明物质” )。特别是， 本发明涉及基 本上没有本发明物质的其他多晶型物的文中定义的晶形。
在另一实施方案中， 本发明涉及溶剂合物特别是水合物例如半水合物形式的本发 明物质。 因此， 本发明涉及本发明物质的晶形， 所述晶体在晶格中另外包含化学计算量的一 种或多种类型的溶剂分子， 优选一种类型的溶剂分子例如水。已发现半水合物具有特别有 利的性质 ： 在环境条件和含有水的溶液中他们是稳定的变型 (modifications)。认为半水 合物特别适合于制备文中描述的组合物。
在另一实施方案中， 本发明涉及半水合物形式的本发明物质 ( 晶形 A)， 其包括下 述在 7.4、 9.9 和 11.1° 2θ 处的 X- 射线粉末衍射峰。可在 24.8° 的 2θ 衍射角观察到 具有很强强度的 X- 射线衍射图中的特征线。可经反射技术在例如 7.4、 9.9、 11.1、 14.9 和 15.8° 2θ 观察到其他特征线。
经透射技术发现 15.8 的特征线是该晶形特有的。
经透射技术更广泛地看， 所述形式 A 可通过一个或数个 2θ 衍射角为 2.2、 6.6、 15.8、 19.4° 2θ 的衍射峰来表征。
在另一实施方案中， 本发明涉及半水合物形式的本发明物质 ( 晶形 B)， 其包括下 述 X- 射线粉末衍射峰 ( 透射技术 ) ：
在另一实施方案中， 本发明涉及半水合物形式的本发明物质 ( 晶形 B)， 其包括下 述在 4.4、 6.6 和 11.1° 2θ 的 X- 射线粉末衍射峰。可在 18.1°的 2θ 衍射角观察到具有 很强强度的 X- 射线衍射图中的特征线。经反射技术可在例如 2.2、 4.4、 6.6、 11.1、 13.3 和 18.1° 2θ 观察到其他特征线。
经透射技术发现 12.3 处的特征线是该晶形特有的， 尽管与其他线相比， 它的强度弱。 经透射技术更广泛地看， 所述形式 B 可通过一种或数种 2θ 衍射角在 2.2、 11.1、 12.3、 16.6 和 20.4° 2θ 的衍射峰来表征。
相对强度取决于多种因素， 包括粒度、 形状和样品制备的方法， 因此其可发生变 化。将它们包括进来仅作为信息， 并且无论如何不意欲限制本发明。文中的 2θ 值具有 +/-0.2 误差范围。
已发现在室温条件下， 晶形 B 是特别稳定的变型， 并因此优选用于制备文中所述 的组合物。
透射中的形式 B
角度 2-θ 2.2 4.4 6.6 11.1 12.3 13.3 16.6 18.2 18.7 19.0 19.2 19.7 20.1 20.4 21.4 22.0 强度 高 低 低 中等 低 低 中等 中等 中等 中等 中等 中等 中等 中等 中等 中等29CN 102470134 A 23.2 23.6 24.8 25.1 25.3
说明书中等 中等 中等 高 中等23/43 页反射中的形式 B ：角度 2-θ 2.2 4.4 6.6 11.1 13.3 16.5 16.8 17.5 18.6 19.1 19.7 20.0 20.4 强度 中等 低 中等 中等 中等 中等 中等 中等 中等 高 高 高 高
透射中的形式 A角度 2-θ 2.2 强度 高30CN 102470134 A 6.6 15.8 16.7 16.9 18.2 18.4 18.9 19.4 19.6 20.0 20.2 20.7 21.1 21.8 22.1 24.8 25.1 25.6 25.9 26.2 27.1
说明书中等 中等 高 中等 高 中等 高 高 高 中等 高 中等 中等 中等 中等 高 高 中等 中等 中等 中等24/43 页反射中的形式 A ：角度 2-θ 强度％31CN 102470134 A 2.3 6.7 7.4 9.9 11.1 13.4 14.9 15.8 16.6 16.9 17.3 18.2 19.0 19.4 20.1 20.7 21.1 21.8 22.1 22.4 23.0 23.5 24.0
说明书高 中等 低 低 中等 中等 中等 中等 中等 中等 中等 高 高 高 高 中等 高 高 高 中等 中等 高 中等25/43 页32CN 102470134 A说明书高 高 高26/43 页24.8 25.1 25.6
角度 2-θ 2.3 4.5 6.7 8.9 11.1 13.4 17.9 20.1 22.4 24.7 26.9 29.2 31.5
反射中的形式 B( 高度结晶物质 )强度％ 高 中等 高 中等 高 高 中等 高 中等 中等 高 中等 高在另一实施方案中， 本发明涉及制备本发明物质的晶形的方法和 / 或纯化本发明 物质的方法， 其包括从含有 C1-C4 醇或者由 C1-C4 醇构成的溶液中结晶本发明物质的步骤。 用于所述方法的适当原料包括 a) 粗制形式的本发明物质 ( 即含有杂质 ) 或者 b) 无定形形 式的本发明物质或者 c) 非期望晶形的本发明物质。
有利地， 所述方法包括下述步骤 ：
■在升高的温度例如回流温度下， 将本发明物质溶解于 C1-C4 醇中， 所述 C1-C4 醇 可含有至多 30wt.％的其它溶剂，
■在降低的温度例如 -5℃ -+35℃， 任选地加入晶种， 使所述溶液结晶， ■分离得到的本发明物质的晶体，■减压下除去溶剂， 以得到纯的结晶的本发明物质或其溶剂合物。 在另一实施方案中， 本发明涉及制备本发明物质的半水合物的方法， 其包括下述步骤 ： ■在升高的温度例如回流温度下， 将本发明物质溶解于 C1-C4 醇中， 所述 C1-C4 醇 可含有至多 30wt.％的水，
■在降低的温度例如 -5℃ -+35℃， 任选地加入晶种， 进行结晶，
■分离得到的本发明物质的晶体，
■在低温和弱真空条件下例如低于 50℃、 ≥ 30 毫巴条件下除去溶剂， 直到含水量 为 2.2％ -3.0％， 以得到为半水合物的本发明物质，
■或者， 可以用减压条件下除去溶剂、 随后再水合来代替最后的步骤， 以得到为半 水合物的本发明物质。
本发明物质的纯化 / 制备方法可如下所述 ： 步骤 1 ： 将粗的本发明物质与 C1-C4 醇 混合， 所述 C1-C4 醇任选地含有至多 30wt.％的水。 优选的醇是甲醇、 乙醇、 正丙醇和异 - 丙 醇， 特别是优选乙醇。( 在上述溶剂中存在一定量的水 ( 实际上水是所述药物物质的抗溶 剂 ) 可将所述药物物质的溶解度降低到适当的值， 这使该方法能够商业化 )。
步骤 2 ： 回流得到的混合物， 以获得澄清溶液。任选地， 进行澄清过滤。如果在开 始时将药物物质溶解于纯溶剂中或者溶解于含有少于期望量的水的溶剂中， 可以将另外的 水加入澄清溶液中， 以达到期望的含水量， 只要溶液保持澄清、 无任何沉淀。
步骤 3 ： 然后， 将得到的溶液缓慢冷却， 以得到亚稳定的溶液 ； 例如以大约 0.5℃ / min 的冷却速度冷却至 50±5℃。
步骤 4 ： 例如通过加入晶种来起动结晶。这诱发受控的结晶过程， 以得到期望的形 式、 晶体结构和形态。种晶 - 结晶还可使突发沉淀的出现降到最低， 突发沉淀很大程度上造 成细小颗粒的形成， 并且由于将杂质物种包含于晶体中造成差的纯化效果。例如通过研磨 粗原料制备的晶种应该是具有狭窄粒度分布的细小颗粒。 晶种物质的量可以是粗的本发明 物质的 0.01％ -1％ wt。 接种晶种后， 溶液变成浑浊的混悬液， 并且在恒温保持一段时间后， 其保持浑浊。
步骤 5 ： 以大约 0.1℃ /min 或更低的冷却速度将系统进一步冷却至例如 0-5℃。 缓 慢冷却保证低至中等的晶体生长速率， 其对于得到具有期望结构和纯度的晶体是关键的。
步骤 6 ： 将由此得到的混悬液过滤， 并将滤器上的湿物质用醇 /H2O 混合物 ( 比率 1 ∶ 1) 洗涤 2-3 次。任选地， 将滤饼再用纯 H2O 洗涤 1-2 次。
步骤 7 ： 将分离得到的湿物质在低温和弱真空条件下例如低于 50℃、 ≥ 30 毫巴条 件下干燥， 直到含水量是 2.2％ -3.0％。 如果过分干燥， 将再水合步骤在 20-90％的 Rh 范围 内进行固定的时间， 以便重新获得半水合物晶形 B。因此， 得到本发明化合物的晶体半水合 物， 多晶型物 B， 并通过 XRPD、 TGA 和 Karl-Fischer 滴定确证。
在另一实施方案中， 本发明涉及通过文中描述的方法可得到或得到的本发明物 质。
实施本发明的方式
下面的实施例用于解释本发明而非限制其范围。应该理解， 本发明不限于文中提 出的实施方案， 但包括公开范围内的其所有此类形式。
温度以摄氏度 (° ) 给出。 除非另外说明， 反应在 N2- 气氛下于室温进行。 表示各物 质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离的比率的 Rf 值是在硅胶薄层板 (Merck， Darmstadt， 德国 ) 上利用各自指定的溶剂系统经薄层色谱法测定的。
缩写 ：
Anal. 元素分析 ( 对于指定的原子， 计算值和测量值之间的差≤ 0.4％ )
盐水 NaCl 的饱和 H2O 溶液
conc. 浓的
DEPC 氰基膦酸二乙酯
DIPE 异丙醚
DMAP 二甲基氨基吡啶
35DMTMM eq. HATU HPC HPLC ICH m.p. MPLC4-(4， 6- 二甲氧基 -1， 3， 5- 三嗪 -2- 基 )-4- 甲基吗啉卤化物当量 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲 - 六氟磷酸盐 羟基丙基纤维素 高压液相色谱法 国际药品注册协调会议 熔点 中压液相色谱 (Combi Flash 系统 ： 正相 SiO2 ； Gilson 系统 ： 反相 Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)， 用 NaHCO3 中和后 作为游离碱得到产物 ) MS 质谱 NMM N- 甲基 - 吗啉 NMP N- 甲基 - 吡咯烷酮 prep-HPLC 制备型高压液相色谱 ； Waters 系统 ； 柱子 ： 反相 AtlantisTM(100 x 19mm)， dC18OBD(H2O/CH3CN+0.1％ TFA)， 5μM， 冻 干后通常作为 TFA 盐得到产物。 丙基膦酸酸酐 N- 丙基膦酸酸酐， 环状三聚体 [68957-94-8] ； 50％的 DMF 溶液 Rf 前沿比 (TLC) rt 室温 sat. 饱和的 THF 氢呋喃 ( 从 Na/ 苯甲酮中蒸馏的 ) TFA 三氟乙酸 TLC 薄层色谱 tRet 保留时间 (HPLC) 三光气双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯 文中的 “Mod” 或者 “变型” 还在文中称作 “晶形” 。 A 本发明物质CN 102470134 A说明书29/43 页实施例 A ： 6- 羟基 - 萘 -1- 甲酸 4， 6- 二甲氧基 -[1， 3， 5] 三嗪 -2- 基酯
在 20 ℃将 6- 羟基 - 萘 -1- 甲酸 (65.0g， 1.0eq) 混悬于乙腈 (975ml) 中。将混 悬液冷却至 10 ℃， 并将 DMTMM(105g， 1.1eq) 历经 30-60min 的一段时间加入， 温度维持在 10-15℃。将混合物在 20℃搅拌 15h 后， 将水 (975ml) 历经 30-60min 加入。将得到的混悬 液在 20℃搅拌 3h， 并经过滤收集固体。 将滤饼用水洗涤， 并在 50℃于充分真空下干燥， 得到 6- 羟基 - 萘 -1- 甲酸 4， 6- 二甲氧基 -[1， 3， 5] 三嗪 -2- 基酯 (96.1g， 理论值的 85％ )
1H-NMR(DMSO-d6) ： 10.16(1H) ； 8.73(1H) ； 8.18(2H) ； 7.59(1H) ； 7.33(2H) ； 4.01(6H).MS(ESI， m/e)326[M-H]-.mp. ： 166-168℃ .
实施例 B ： 6- 羟基 - 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺
然 后， 在 20 ℃ 将 6- 羟 基 - 萘 -1- 甲 酸 4， 6- 二 甲 氧 基 -[1， 3， 5] 三 嗪 -2- 基 酯 (60.0g， 1.0eq) 溶解于 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (185ml) 中。向得到的溶液中， 历经 30min 加 入 3- 三氟甲基 - 苯基胺 [CAS 98-16-8](44.3g， 1.5eq)。然后， 将混合物加热至 55℃， 保持 16h， 并随后冷却至 22℃。加入乙酸乙酯 (600ml) 后， 将混合物在 22℃再搅拌 60min。然后， 过滤混合物， 并将滤饼用乙酸乙酯 (60ml) 洗涤。将合并的滤液的各层分离， 并将有机层用 2N HCl 溶液、 水、 碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。在 40℃、 减压下， 将有机层部分浓 缩， 并将甲苯 (600ml) 在 60℃历经 1-2h 加入。 将混悬液在 60℃、 减压下部分浓缩， 并在 40℃ 加入甲苯 (300ml)。将混悬液加热至 80℃， 保持 30min 后， 将混合物在 6h 内冷却至 20℃， 并经过滤分离沉淀的固体。将滤饼用甲苯洗涤， 并在 50℃干燥， 得到 6- 羟基 - 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 (46.2g， 理论值的 76％ )， 为灰白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6) ： 10.82(1H) ； 9.90(1H) ； 8.32(1H) ； 8.05(1H) ； 7.98(1H) ； 7.85(1H) ； 7.60(1H) ； 7.53(1H) ； 7.50(1H) ； 7.46(1H) ； 7.21(1H) ； 7.15(1H).MS(ESI， m/ e)332[M+H]+.mp. ： 201-202 ℃ .IR(v/cm-1) ： 3267， 3094， 2707， 1639， 1557， 1439， 1332， 1166， 1122， 793.
实施例 C ： 4- 苄氧基 -3- 氧代 - 丁酸乙酯 [CAS 67354-34-1]
在环境温度， 将氢化钠 (23.9g， 2.0eq) 混悬于四氢呋喃 (280g) 中。然后， 将混合 物冷却至 15 ℃， 并将苯甲醇 [CAS 185532-71-2](32.4g， 1.0eq) 在 30min 内加入， 期间将 温度维持在低于 15℃。向得到的溶液中， 在 30min 内加入 4- 氯 -3- 氧代 - 丁酸乙酯 [CAS 638-07-3](49.4g， 1.0eq)， 期间将温度维持在低于 15℃。然后， 将溶液在 80℃搅拌 18h， 并 随后冷却至 15℃。 加入水 (100ml)， 并将混合物在 30℃、 真空下部分浓缩， 以除去四氢呋喃。 加入柠檬酸水溶液， 并将反应混合物用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤， 并在 30℃减压浓缩， 得到 4- 苄氧基 -3- 氧代 - 丁酸乙酯 (70.0g， 99％理论值 )， 为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3) ： 7.37( ？ H) ； 4.60( ？ H) ； 4.13( ？ H) ； 3.51( ？ H) ； 1.26( ？ H).
实施例 D ： 6- 苄氧基甲基 - 嘧啶 -4- 醇 [CAS 188177-37-9]
在环境温度将甲醇钠 (67.8g 的 30％甲醇溶液， 2.5eq) 加入到甲醇 (320g) 中。将 混合物冷却至 5℃， 加入甲脒乙酸盐 [CAS 3473-63-0](23.4g， 1.5eq)， 随后在 30min 内加入 化合物 8(35.4g， 1.0eq 的 50ml 甲醇溶液 )， 期间将温度维持在低于 5℃。将混合物在 22℃ 搅拌 3d， 然后在 30℃减压条件下部分浓缩， 以除去甲醇。加入水和柠檬酸水溶液， 并将反应 混合物用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机层用水洗涤， 并在 30℃减压浓缩。 加入乙酸异丙酯， 并经过滤收集沉淀的固体。将滤饼用乙酸异丙酯洗涤， 并在 22℃真空下干燥， 得到 6- 苄氧 基甲基 - 嘧啶 -4- 醇 (25.9g， 理论值的 80％ )， 为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6) ： 13.39(1H) ； 8.12(1H) ； 7.38-7.26(5H) ； 6.70(1H) ； 4.67(2H) ； 4.45(2H).MS(ESI， m/e)217[M+H]+.mp. ： 102-103℃ .
实施例 E ： 4- 苄氧基甲基 -6- 氯 - 嘧啶 [CAS 914802-11-2]
在环境温度下将 6- 苄氧基甲基 - 嘧啶 -4- 醇 (10.8g， 1.0eq) 混悬于甲苯 (150ml)
中。 向得到的混悬液中， 加入氧氯化磷 (30.6g， 4.0eq) 和三丙胺 (21.3g， 3.0eq)。 然后， 将反 应混合物在 40℃搅拌 1h。在 5℃， 加入氢氧化铵水溶液， 并分离产生的乳状液的各相。将有 机层用水洗涤， 随后穿过硅胶垫层。 将滤液在 30℃减压浓缩， 得到 4- 苄氧基甲基 -6- 氯 - 嘧 啶 (8.19g， 理论值的 70％ )， 为浅黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6) ： 8.98(1H) ； 7.64(1H) ； 7.40-7.29(5H) ； 4.65(4H).MS(ESI， m/ e)235[M+H]+.IR(v/cm-1) ： 3032 ； 2863 ； 1569 ； 1536 ； 1454 ； 1318 ； 1111 ； 1091 ； 904 ； 744.
实施例 F ： 6-(6- 苄氧基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺
在 100 ℃， 向 6- 羟基 - 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 (16.6g， 1.0eq) 和碳酸钾 (20.7g， 3.0eq) 在 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (40ml) 的混悬液中， 于大约 60min 内加 入化合物 11(12.3g， 1.05eq) 的 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (15.0ml) 溶液。然后， 将反应混合 物冷却至 22℃， 加入乙酸异丙酯 (220ml) 和氯化钠水溶液 (220ml， 10％ m/m 溶液 )。然后， 将有机层用柠檬酸水溶液 (216ml， 5％ m/m 溶液 ) 和水 (110ml) 洗涤。随后， 分离有机层的 溶剂， 在 40℃将其减压浓缩至起始体积的大约一半， 并加入甲苯 (150ml)。将得到的混合物 再在 40℃减压浓缩， 并加入甲苯 (150ml)。将得到的混悬液冷却至 0-5℃， 并经过滤分离固 体。将滤饼用甲苯洗涤， 并在 55℃充分真空下干燥， 得到 6-(6- 苄氧基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 (23.1g， 理论值的 87％ )， 为细小的灰白色固 体。 1
H-NMR(DMSO-d 6 ) ： 10.96(1H) ； 8.72(1H) ； 8.33(2H) ； 8.11(1H) ； 8.03(1H) ； 7.92(1H) ； 7.84(1H) ； 7.70-7.62(2H) ； 7.50(2H) ； 7.36-7.27(5H) ； 7.16(1H) ； 4.65(2H) ； 4.63(2H).MS(ESI， m/e)530[M+H]+.mp. ： 123-124 ℃ .IR(v/cm-1) ： 3269 ； 3026 ； 2864 ； 1650 ； 1553 ； 1370 ； 1337 ； 1169 ； 1129 ； 700.
实施例 G( 条件 a) ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺
将 6-(6- 苄氧基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰 胺 (20.0g， 1.0eq) 在三氟乙酸 (108g， 25eq) 和甲苯 (10ml) 的混合物中于 70℃加热 17h。 然 后， 将反应混合物冷却至 22℃， 并随后通过在 5-10℃加入到 3M 氢氧化钠水溶液 (300g) 和 氯化钠 (55.0g) 的混合物中淬灭。然后， 通过加入 3N 氢氧化钠水溶液 (22ml) 将得到的溶 液的 pH 调至 6-9。向得到的混悬液中， 加入 2- 甲基四氢呋喃 (240ml)， 并将混合物在 30℃ 搅拌， 直到所有固体溶解。分离各相， 并将有机层任选地用活性碳处理， 任选地经氧化铝过 滤， 并用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。最后， 将有机层在 40 ℃减压下部分浓缩， 并加入甲苯 (150ml)。将产生的混悬液冷却至 22℃， 并经过滤分离固体。将滤饼用甲苯洗涤， 并在 50℃ 充分真空下干燥， 得到 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺 (14.4g， 理论值的 87％ )， 为细小的灰白色固体。
实施例 G( 条件 b) ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺
在环境温度， 将 6-(6- 苄氧基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺 (10.0g， 1.0eq) 混悬于二氯甲烷 (50.0ml) 中。将混悬液冷却至 -5-0℃， 并将甲磺酸 (36.3g， 20.0eq) 在 90min 内加入， 期间将温度维持在 -5-5℃。然后， 将溶液加 热至 20℃， 并将溶液在 20℃搅拌 8h。然后， 将反应混合物冷却至 -5-0℃， 并加入 2M 氢氧化 钠水溶液 (133ml)。在 20℃搅拌 2h 后， 将混悬液过滤并将滤饼用水和乙醇洗涤。在 50℃真 空干燥分离得到的物质， 得到 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺 (7.5g， 理论值的 90％ )， 为灰白色固体。
H-NMR(DMSO-d 6 ) ： 10.96(1H) ； 8.67(1H) ； 8.34(2H) ； 8.11(1H) ； 8.02(1H) ； 7.91(1H) ； 7.83(1H) ； 7.70-7.61(2H) ； 7.50(2H) ； 7.12(1H) ； 5.68(1H) ； 4.56(2H).MS(ESI， m/e)440[M+H]+.IR(v/cm-1) ： 3281 ； 3065 ； 2852 ； 1650 ； 1553 ； 1372 ； 1337 ； 1166 ； 1132 ； 700.1
实施例 H ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺在环境温度， 将 6-(6- 苄氧基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺 (10.0g， 1.0eq) 混悬于乙酸酐 (16.2g， 8.4eq) 中。然后， 将混悬液加热至 70℃， 加入 97％的硫酸 (5.52g ＝ 2.9eq)， 并将混合物在 70℃搅拌 1h。然后， 将反应混合物 冷却至 40℃， 并随后通过加入到 3M 氢氧化钠水溶液 (124ml) 中淬灭， 期间将温度维持在低 于 20℃。 在 30℃向得到的混合物中加入 2- 甲基四氢呋喃 (75ml)， 分离有机层， 并将其用碳 酸氢钠水溶液 (25ml) 洗涤。然后， 将有机层任选地用活性碳处理， 并任选地经氧化铝过滤。 随后将含有乙酸 6-[5-(3- 三氟甲基 - 苯基氨基甲酰基 )- 萘 -2- 基氧基 ]- 嘧啶 -4- 基甲酯 的溶液加热至 50℃， 并加入甲醇 (20ml) 和甲醇钠 (0.150ml 30％的甲醇溶液， 0.04eq)。将 混合物在 50℃搅拌 5h， 并加入 2- 甲基四氢呋喃和水。 在 20℃进行相分离后， 将有机层用水 洗涤， 并在 40℃、 减压下部分浓缩。加入甲苯， 并将得到的混悬液冷却至 22℃， 并经过滤分 离固体。将滤饼用甲苯洗涤， 并在 50℃充分真空下干燥， 得到 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基 氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 (7.08g， 理论值的 85％ )， 为细小的灰白色 固体。
实施例 I ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺半水合物
在 65 ℃将 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺 (9.0g) 溶解于乙醇 (87.3ml) 和水 (7.6ml) 的混合物中。将溶液热过滤， 并随后 冷却至 55℃。在 55℃， 将种子混悬液加入到溶液中， 以诱发结晶。在 8h 内， 将混悬液线性 地冷却至 0℃， 然后经过滤收集沉淀的固体。将滤饼用乙醇和水的混合物洗涤， 并在 40℃减 压干燥， 得到 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰 胺半水合物 (7.5g， 理论值的 83％ )， 为白色晶体形式的半水合物。 1
H-NMR(DMSO-d 6 ) ： 10.96(1H) ； 8.67(1H) ； 8.34(2H) ； 8.11(1H) ； 8.02(1H) ； 7.91(1H) ； 7.83(1H) ； 7.70-7.62(2H) ； 7.49(2H) ； 7.12(1H) ； 5.69(1H) ； 4.56(2H).MS(ESI， m/e)440[M+H]+.mp. ： 182 ℃ .IR(V/cm-1) ： 3281 ； 3065 ； 2851 ； 1650 ； 1553 ； 1372 ； 1337 ； 1165 ； 1131 ； 700.
WO 2006/059234 中描述的方法
实施例 1 ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺
向 1.16g(2.41mMol) 的 6-[5-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 氨 基 甲 酰 基 )- 萘 -2- 基 氧 基 ]- 嘧啶 -4- 甲酸乙酯的 40ml 叔丁醇溶液中， 加入 218mg(5.76mMol)NaBH4， 并将混合物在 70℃搅拌 1h。然后， 再加入 109mg NaBH4， 并再在 80℃搅拌 1h。将反应混合物真空浓缩， 并 将残留物再溶解于 EtOAc 和饱和的 NaHCO3 中。用 EtOAc 将分离的水相萃取两次。将有机 层用饱和的 NaHCO3 和盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4) 并在加入 SiO2 后浓缩。将粉末放在 SiO2- 柱
的顶部 (CH2Cl2/EtOAc 2 ∶ 1 → 1 ∶ 1 → EtOAc)。首先， 洗脱出副产物 6-(6- 甲基 - 嘧 啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 {MS ： [M+1]+ ＝ 424 ； TLC(CH2Cl2/ A EtOAc 1 ∶ 1) ： Rf ＝ 0.33 ； HPLC ： tRet ＝ 15.1}， 随后洗脱出标题化合物 ： m.p. ： 183-184℃ ； + A MS ： [M+1] ＝ 440 ； TLC(CH2Cl2/EtOAc 1 ∶ 1) ： Rf ＝ 0.13 ； HPLC ： tRet ＝ 14.3 ； Anal. ： C， H， N， F。 A
HPLC 条件 ： tRet ： 系统 A 的保留时间 [min]， 系统 A ： 线性梯度 13min 内 20-100 ％ CH3CN(0.1％ TFA) 和 H2O(0.1％ TFA)+5min 100％ CH3CN(0.1％ TFA) ； 在 215nm 检测， 流速 ： 1ml/min， 在 25 或 30℃。柱子 ： Nucleosil 120-3C18(125x 3.0mm)。
实施例 2 ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺半水合物， 变型 B
合成 ：
在 250ml 玻 璃 反 应 器 中、 在 65 ℃， 将 9g 粗 的 6-(6- 羟 基 甲 基 - 嘧 啶 -4- 基 氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺溶解在 81g 乙醇 / 水 ( 比率＝ 9 ∶ 1) 混合物 中。 冷却至 55℃后， 加入 9mg 晶种 (6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三 氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 Mod.B， 微粉化的 )， 以诱导结晶。将混浊溶液在 8 小时内冷却至 0℃。 在过滤器釉料上分离混悬液， 并将湿产物用 20g 乙醇 / 水 (1 ∶ 1) 混合物洗涤 3 次， 然后用 20g 纯水洗涤两次。将湿产物在 40℃和 30mbar 的烘箱中干燥 17 小时 ； 得到 7.50g 白色产 物。
分析 ：
得到的产物的 Karl-Fischer 滴定表明含水量为 2.80％。
TGA 分析证实产物是 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺半水合物， Mod.B。
按照下面所述进行 XRPD 分析 ； 这也证实产物是 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺半水合物， Mod.B。图 1 显示在反射几何学中 得到的 XRPD 图谱 ； 背景贡献归因于 kapton 箔片， 其用于保护样品。仪器参数如下 ： Bruker D8Advance X- 射线衍射仪， 模式 ： 反射， 扫描范围 2° -40° (2θ 值 )， CuKα(45kV， 40mA)。 还观察到， 如果药物物质不研磨， 当利用相同的仪器参数时， 观察到一些强的优选取向现 象。据信图谱可能被不同地评价， 但是如果研磨， 其对应于变型 B。图 4 显示在透射几何学 中得到的 XRPd 图谱。仪器参数如下 ： Bruker D8VarioX- 射线衍射仪， 模式 ： 透射， 扫描范围 2° -40° (2θ 值 )， CuKα(45kV， 40mA)。温度 ： 20℃。
实施例 3 ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺半水合物， 变型 B
与实施例 2 类似， 但起始将 12g 粗的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲 酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺溶解于 88g 正丙醇 / 水的混合物 ( 比率＝ 9.8 ∶ 0.2) 中， 并进行相同的结晶操作。将晶体混悬液过滤后， 将湿产物用正丙醇 / 水 ( 比率＝ 1 ∶ 1) 混 合物洗涤 3 次。然后， 将所述物质在 40℃和 30mbar 干燥 24 小时。XRPD 和 TGA 分析显示该 产物是 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺半水 合物 Mod.B。
实施例 4 ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺半水合物， 变型 A
与实施例 2 类似， 但在过滤后将湿物质在 40℃和 12mbar 干燥 24 小时。
TGA 分析证实产物是 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺半水合物， Mod.A。
按照下面所述的进行 XRPD 分析 ； 这也证实产物是 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺半水合物， Mod.A。图 3 显示在反射几何学中 得到的 XRPD 图谱 ； 背景贡献归因于 kapton 箔片， 其用于保护样品。仪器参数如下 ： Bruker D8Advance X- 射线衍射仪， 模式 ： 反射， 扫描范围 2° -40° (2θ 值 )， CuKα(45kV， 40mA)。 图 5 显示在透射几何学中得到的 XRPd 图谱。仪器参数如下 ： Bruker D8Vario X- 射线衍射 仪， 模式 ： 透射， 扫描范围 2° -40° (2θ 值 )， CuKα(45kV， 40mA)。温度 ： 20℃。
实施例 5 ： 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺半水合物， 变型 A
与实施例 3 类似， 但在过滤后将湿物质在 40 ℃和 10mbar 干燥 24 小时。XRPD 和 TGA 表明产物是过分干燥的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺半水合物， Mod.A。
B 药物组合物， 溶液型
如下制备软膏剂 ： 将下面所示的赋形剂与本发明物质混合， 尤其是除水、 柠檬酸和 HPC 外， 将下面所示的所有组分混合并加热至 65℃， 以得到熔化物。将水以及 HPC 和柠檬酸 ( 当应用时 ) 加热至 65℃， 并在该温度加入到得到的熔化物中。将得到的组合物缓慢冷却 至室温以得到溶液型的组合物。如上所述获得本发明物质。
C 药物组合物， 混悬液型
通过将下面所示的赋形剂与本发明物质混合来制备软膏剂， 尤其是除本发明物质 之外， 将下文所示的所有组分混合并加热至 85℃， 以得到熔化物。将得到的熔化物冷却至 70℃。将本发明物质加热， 以在所述温度下加入。将得到的组合物缓慢冷却至室温， 得到混 悬液型的组合物。本发明物质如上所述获得。
软膏剂变体 H[％ ] 本发明物质 液体石蜡 ( 矿物油 ) 白凡士林 ( 矿脂 ) 微晶蜡 ( 烃 ) 肉豆蔻酸异丙酯
1 30 53.5 12.5 3.0D 稳定性测试和放大试验
测试如上制备的溶液型药物组合物的化学稳定性。 在 40℃贮存 13 周后， 仅检测到 1.5％的降解产物。测试混悬液型药物组合物的化学稳定性。在 40℃贮存 12 周后， 检测到低于 1％的降解产物。发现所述组合物的化学稳定性是非常好的。
测试以 50-500g 规模如上制备的溶液型药物组合物的物理稳定性。该实验室批次 的本发明物质在 12 周后， 未观察到重结晶。
对于 5-25kg 规模制备的批次， 6 周后， 在 5℃和室温观察到本发明物质的重结晶。 对于变体 E， 在不同温度贮存 6 周后， 本发明物质重结晶。图 6 描述了变体 E 的显微观察， 显 示本发明物质的晶体。 此外， 当将所述制剂在皮肤上施用时， 由于十六烷醇和十八烷醇的重 结晶， 观察到不适的化妆品感 (“砂质效果” )。图 7 描述了变体 E 的显微观察， 显示十六烷 基 / 十八烷基晶体。通过将药物浓度降低至 0.8％， 可避免药物重结晶。可通过利用导致粘 度增加的替代赋形剂避免十六烷醇和十八烷醇引起的不良化妆品性质， 即 “砂质感觉” 。图 8 描述变体 C 的显微观察， 无 “砂质感觉” 。
对于 5-25kg 规模制备的批次， 由于羟基丙基纤维素的沉淀 ( 药物赋形剂手册 (Handbook of pharmaceutical excipients) ： HPC 不溶于热水并在 40℃至 45℃作为高度 膨胀絮凝物沉淀 )， 在 40℃贮存后的稳定性研究期间观察到了变体 A 的不匀一性。
变体 B 放大至 5-25kg 规模制备的批次引起 PEG6000 重结晶 / 沉淀。图 9 显示变 体 B 的纤维观察， 表明 PEG 6000 重结晶。 测试如上制备的混悬液型药物组合物的物理稳定性。12 周内未观察到晶体生长， 并且在 5℃和 RT， 基质结构保持不变。
发现溶液型组合物 C 和混悬液型组合物 H 的物理稳定性都是非常好的。
测试如上制备的溶液型药物组合物的化学稳定性。变体 C 和 A 的 6 个月加速和实 时稳定性数据表明两年的贮存期。所述组合物的良好稳定性是由于 BHT 的加入。
测试如上制备的溶液型药物组合物的光稳定性。 根据 ICH 条件， 测试显示 3.8％的 测试如上制备的混悬液类药物组合物的光稳定性。 根据 ICH 条件， 测试显示 1.9％降解。
的降解。 在通常使用条件下， 该观察到的降解不被认为是一问题。
已发现混悬液型组合物变体 H 的化学稳定性是非常好的。在 5℃温度、 历经至多 12 个月的一段时间， 降解产物的总量不超过 0.1％。 此外， 分别在至高 30℃的温度历经至多
12 个月和在 40℃至多 6 个月， 发现活性物质的优秀的化学稳定性。
E 体内测试
1) 皮肤渗透
将如上制备的溶液型药物组合物施用至猪 (4cm2 测试 ) ： 将少量皮肤面积 (4cm2) 局部治疗不同的时间间隔 (0.5-8hrs) ； 最后测试是动物被处理前 30min。切割和除去治疗 位置中心的皮瓣。将皮瓣展开并在放置于受试位置的金属块上加热 1 分钟， 以诱导表皮和 真皮分离。将松弛的表皮剥离并除去。用取皮器从治疗的、 脱表皮的面积移出 1mm 厚皮肤 薄片。从这些皮肤薄片取 6mm 孔径的活组织检查并经 LC/MS 分析受试化合物的浓度。要小 心地进行所述操作， 以避免被表面附着的受试化合物污染皮肤样品。
下表提供， 当经表皮使用指定的组合物时， 猪皮肤中本发明物质的 AUC 值 (n ＝ 8)
AUC 指曲线下面积， 并且是临床药理学中众所周知的术语。AUC 值是物质的总摄 取。所有溶液型的软膏剂能良好地使本发明物质渗透到皮肤中。
变体 B 实现良好的皮肤渗透水平。
含有 0.8％本发明物质的变体 C 与 CSF 含有 1.0％相同物质的变体 E 生物等价 ( 对 于变体 C 和 E 分别是 1.2 和 1.1μg ＊ h/g AUC 值 )。
将如上制备的溶液型药物组合物变体 E 和混悬液型变体 H 施用至猪 (4cm2 测试 )。 在经表皮施用后， 比较猪皮肤中本发明物质的水平。溶液型和混悬液型制剂都能使本发明 物质良好地渗透至皮肤。特别是混悬液型制剂出乎意料地实现良好的皮肤渗透水平。
2) 血管发生和血管渗透性的抑制
血管内皮生长因子 (VEGFs) 在体外和体内具有生成血管和促进血管渗透性的活 性。我们利用这些主要 VEGFs- 介导的反应的抑制， 来证实在猪皮肤模型中局部施用的本发 明物质的拮抗作用。 使用幼小的家养猪， 因为在结构和异生物质的渗透性方面， 猪皮肤是非 常类似于人皮肤的。用 “基质胶” 测试法测定与本发明物质有关的皮肤血管发生的抑制， 所 述测试用于在猪中研究 ； 用修改的 Miles 测试法测定皮肤中血管渗透性的抑制。利用内皮 细胞移至其中以形成新血管的基质胶埋植物， 可体内评价所用测试品的抗血管生成作用 ； 利用 Miles 测试法， 测量 VEGF- 诱导的血管渗漏后伊文思蓝标记的白蛋白的外渗。
a) 家养猪中的基质胶测试法
方法 ： 将 16-18kg 重家养猪的腹部旁正中两侧的受试面积用 0.5％ 6-(6- 羟基甲 基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺局部治疗或者仅用溶媒 ( 乙醇 / 丙二醇 3/7) 局部处理。在第 1-4 天， 每天处理两次。在第 2 天， 在处理面积的 10 个不同位点皮内注射载有血管生成因子 200ng/nlVEGF-165 和 40U/ml 肝素的 100μl 基质 胶。在第 5 天， 将动物处死， 并从注射位点收集 8mm 冲片， 除去皮下脂肪组织， 仔细除去出血 塞块并称重。此后， 用分散酶消化样品， 并制备单细胞混悬液。用内皮细胞标记物 CD31 或 同种型对照物染色分离的细胞， 并在门控内皮细胞后， 用 FACS 分析。
结果 ： 植入的基质胶塞重量的增加来自血管生成和血液流入。从溶媒 - 处理位 点切割的塞块具有 108mg 的平均重量， 然而从已用 0.5％ 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺皮下处理的位点得到塞块重 88mg， 少 19 ％ ( 表 1)。就 CD31+ 细胞数 ( 在内皮细胞上门控 ) 而言， 从本发明物质处理位点得到的塞块 与溶媒处理位点得到的塞块相差 66％。 因此， 局部施用的本发明物质抑制新生血管发生， 在 该环境中新生血管发生主要是由植入前加入基质胶中的 VEGF 驱动的。VEGF 是调节血管发 生的关键因子。
表1： 皮内植入到用 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲
基 - 苯基 )- 酰胺或溶媒局部处理的家养猪中的基质胶塞块重量和细胞构成
＊＊＊ 溶解于乙醇 ： 丙二醇 3/7 中， §： 在内皮细胞上门控， ： p ＜ 0.001 相对于溶 媒对照， 平均值 [SEM]， n： 15(6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲 基 - 苯基 )- 酰胺 - 位点 ) 和 18( 溶媒 )
b) 家养猪中的 Miles 测试法
方法 ： 将 16-18kg 重的家养猪腹部旁正中两侧的受试面积 5x 20cm 立即用 1ml 的 0.8 ％ 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺局 部处理 ( 用 VEGF 诱导血管渗漏前 30、 7 和 3 小时 )。将 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧 基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺作为按照上述制备的溶液型组合物变体 C 施 用， 或者将其溶解于乙醇 / 丙二醇 (3/7) 中。将对照动物用相应的安慰剂 ( 溶液型组合物 变体 C， 不含 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰 胺 ) 类似地处理。然后， 在两种处理面积的 4 个位点注射 VEGF 165(R&D Systems， 10ng 的 50μl PBS 溶液 )。提早 10 分钟， 静脉内注射 2％伊文思蓝溶液 (2ml/kg 体重 )， 以测量外 渗。用 VEGF 激惹 30 分钟后， 将动物处死， 并从注射位点采集 8mm 孔径活组织。用 0.5ml 甲 酰胺从活组织中提取伊文思蓝， 并用光度计测量上清液中的伊文思蓝浓度。测试前已表明 仅注射 PBS 不引起伊文思蓝可测量的外渗。因此， 仅用 PBS 注射的位点不作为对照包括在 内。
结果 ： 与用无 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺的溶液型组合物变体 C( 安慰剂 ) 处理位点的外渗相比， 用溶液型组合物变体 C 预处理的皮肤面积将 VEGF- 诱导的外渗抑制 33％ (p ＞ 0.01)。施用溶解于乙醇 / 丙二醇 中的本发明物质引起 24％的抑制。 所述数据表明表皮施用的本发明物质已以足够浓度渗透
＊进真皮， 而显示抗 -VEGF 活性。
表2： 从用本发明物质或安慰剂处理位点得到的 VEGF- 调控的皮肤组织提取物中 的伊文思蓝浓度 ( 作为血管渗漏的量度 )
+： 3 个动物中 32 个受试位点的平均值 (SD) ； ++ ： 2 个动物中 16 个受试位点的平均 ＊＊ ＊ 值 (SD) ； ： p ＜ 0.001 相对于安慰剂 ； ： p ＜ 0.01 相对于安慰剂 ； 溶解于乙醇 ： 丙二 醇 3/7 中
结果表明局部施用至皮肤和粘膜的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲 酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺抑制主要的 VEGF- 介导的作用， 例如外渗和血管发生。新血 管形成前， 出现血管渗透增加。 因此， 采用本发明物质的局部治疗对与血管渗透和血管形成 相关的疾病是有效的。
＊＊＊下面也是本发明的实施方案 ：
A. 含有 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰 胺或其溶剂合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的局部药物组合物 ； 优选半固体的局 部药物组合物。
B. 根据 A 所述的组合物， 其含有 ：
a)6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 或其溶剂合物 ； 和
b) 亲水基质， 所述基质含有一种或多种类型的聚乙二醇 (PEG) 和任选的水。
C. 根据 B 所述的组合物， 其中基质 b) 含有低分子量 PEG、 高分子量 PEG 和任选的 水； 优选， 具有 100-1000g/mol 分子量的 PEG、 具有 2000-25000g/mol 分子量的 PEG 和水。
D. 根据 B 或 C 所述的组合物， 其中基质 b) 含有具有 400g/mol 分子量的 PEG、 具有 6000g/mol 分子量的 PEG 和水。
E. 根据 B-D 中任何一项所述的组合物， 其中组分 a) 以总组合物的 0.2-5wt.％的 量存在， 并且所述基质 b) 含有至少 50wt.％ PEG 和至多 40wt.％水。
F. 根据 B-E 中任何一项所述的组合物， 其还含有一种或多种赋形剂， 所述赋形剂 选自抗氧化剂、 胶凝剂、 ph 调节剂 / 缓冲剂、 改变稠度的物质、 防腐剂、 ( 共 -) 溶剂、 填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 流动调节剂、 润滑剂、 芳香剂、 稳定剂、 润湿剂、 乳化剂、 增溶剂和调节渗透 压的盐。
G. 根据 B-F 中任何一项所述的组合物， 其不含有渗透促进剂。
H. 根据 A 所述的组合物， 其含有
a)6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯基 )- 酰胺 或其溶剂合物 ；
b) 疏水基质 ； 和
c) 渗透促进剂。
I. 根据 H 所述的组合物， 其中所述基质 b) 含有一种或多种化合物， 所述化合物选 自石蜡、 植物油、 动物脂肪、 合成甘油酯、 蜡和 / 或液体聚硅氧烷。
J. 根据 H 或 I 中任何一项所述的组合物， 其中所述基质 b) 含有至少两种类型的 烃； 优选矿物油、 矿脂、 微晶蜡。
K. 根据 H-J 中任何一项所述的组合物， 其中所述渗透促进剂 c) 选自饱和脂肪酸及 其酯， 特别是肉豆蔻酸异丙酯。
L. 根据 H-K 中任何一项所述的组合物， 其中组分 a) 以总组合物的 0.2-5wt.％的 量存在， 组分 c) 以总组合物的 0.5-20wt.％的量存在， 并且所述基质 b) 含有至多 66wt.％ 矿物油、 至多 98wt.％矿脂、 至多 25wt.％微晶蜡。
M. 根据 A-L 中任何一项所述的组合物， 其治疗或用于治疗 i) 皮肤疾病或疾患， ii) 视网膜疾病、 疾患或损伤， 或者 iii) 美容皮肤病， 特别是银屑病、 异位性皮炎、 变应性接触 性皮炎或红斑痤疮。
N. 治疗皮肤疾病或疾患的方法， 所述治疗包括将有效量的文中描述的组合物施用 至需要所述治疗的个体， 特别是人。
O. 治疗银屑病、 异位性皮炎、 变应性接触性皮炎或红斑痤疮的方法， 所述治疗包括 将有效量的文中描述的组合物施用至需要所述治疗的个体， 特别是人。
P. 晶体形式的 6-(6- 羟基甲基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 萘 -1- 甲酸 (3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 酰胺。
Q. 溶剂合物形式的 P 的化合物， 特别是半水合物。
R. 半水合物形式的 Q 的化合物， 特征在于所述化合物含有下述 XRPd 峰 ( 变型 B)
2-θ 12.3 16.6 16.9
2-θ 15.8
2-θ或者下述 XRPd 峰 ( 变型 A)或者下述 XRPd 峰 ( 变型 A)49CN 102470134 A说明7.4 9.9 14.9 15.8书43/43 页S. 根据 P-Q 中任何一项所述的化合物， 其作为药物。
T. 根据 P-Q 中任何一项所述的化合物， 其治疗或用于治疗 i) 皮肤疾病或疾患， ii) 视网膜疾病、 疾患或损伤， 或者 iii) 美容皮肤病， 特别是治疗或用于治疗银屑病、 异位性皮 炎、 变应性接触性皮炎或红斑痤疮。