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N- 烷氧基甲酰胺及其作为微生物杀灭剂的应用
    本发明涉及新型微生物杀灭， 尤其是具有杀真菌作用的甲酰胺类化合物。 此外， 还 涉及用于制备这些化合物的中间体、 组成这些化合物的成分、 以及它们在农业或园林业中 的应用， 即如何控制或防止由植物致病微生物， 尤其是真菌对植物所造成的感染。
     WO 2007/087906 和 WO 2009/024342 中对杀真菌活性的甲酰胺类化合物进行了说 明。
     已发现具有取代形式的特定新型甲酰胺具有微生物杀灭活性。
     因 此， 本 发 明 所 涉 及 的 化 合 物 其 分 子 表 达 为 式 I， N- 烷 氧 基 甲 酰 胺 (N-alkoxycarboxamides)，
     其中
     R1 是 C1-C4 烷基或 C1-C4 卤代烷基 ；
     R2 为 C1-C4 烷基 ；
     R3 是氢或卤素 ；
     R4 是氢、 C1-C4 烷基或 C1-C4 卤代烷基 ；
     R5 和 R6 相互独立是氢、 卤素、 C1-C4 烷基或 C1-C4 卤代烷基 ；
     R8 和 R10 各自独立地为氢、 卤素、 C1-C6 烷基、 由卤素单取代或双取代的苯基或可由 卤素单取代或双取代的苯氧基 ；
     或 R7 和 R8 一起或 R8 和 R9 一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环 ； 且
     R7、 R9 和 R11 各自独立地为氢、 羟基、 卤素、 C1-C6 烷基、 C3-C6 炔基、 C1-C4 烷氧基、 卤 代苯氧基、 C1-C6 卤代烷基或 C1-C6 卤代烷氧基 ；
     和在农药中可以使用的这些化合物的盐 / 同分异构体 / 结构上的异构体 / 非对映 异构体 / 对映异构体 / 互变异构体和 N- 氧化物。
     取代基定义中的烷基可以是直链或支链， 举例来说， 这些烷基为甲基、 乙基、 正丙 基、 正丁基、 正戊基、 正己基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基或叔丁基。 烷氧基、 烯基和炔基 基团源自上述烷基基团。烯基和炔基基团可单不单饱和或双不饱和。取代基定义中的环烷 基举例来说， 是环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基。卤素通常是氟、 氯、 溴或碘， 首选是氟、 溴 或碘。相应地， 这也同样适用于其它卤代形式， 如卤代烷基或卤代烷氧基。卤代烷基分子链 长度最好在 1 到 4 个碳原子之间。例如， 卤代烷基可以是氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氯甲 基、 二氯甲基、 三氯甲基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 2- 氟乙基、 2- 氯乙基、 五氟乙基、 1， 1- 二氟 -2， 2， 2- 三氯乙基、 2， 2， 3， 3- 四氟乙基和 2， 2， 2- 三氯乙基， 首选是三氯甲基、 二氟氯甲基、 二氟甲 基、 三氟甲基和二氯氟甲基。 例如， 烷氧基可以是甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧
     基、 异丁氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基， 首选是甲氧基和乙氧基。举例来说卤代烷氧基为氟代 甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基、 1， 1， 2， 2- 四氟乙氧基、 2- 氟乙氧基、 2- 氯乙氧基、 2， 2- 二氟乙氧基和 2， 2， 2- 三氯乙氧基， 优选为二氟甲氧基、 2- 氯乙氧基和三 氟甲氧基。
     在一个式 I 化合物首选组合中，
     R1 为 C1-C4 卤代烷基，
     R2 为 C1-C4 烷基 ；
     R3 为氢 ；
     R4 为 C1-C4 烷基 ；
     R5 是氢或 C1-C4 烷基 ；
     R6 为氢 ；
     R7 为氢、 C1-C4 烷氧基或卤素 ； 8
     R 为氢、 卤素、 可由卤素单取代或双取代的苯基或可由卤素单取代或双取代的苯 氧基 ；
     或 R7 和 R8 一起或 R8 和 R9 一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环 ；
     R9 为氢、 卤素或可被卤素取代的苯氧基 ； R10 为氢 ； 且 R11 为氢。 在该组的优选化合物中， R5 是甲基。 在一个式 I 化合物特别优选组合中， R1 为二氟甲基 ； R2 是甲基 ； R3 为氢 ； R4 是甲基 ； R5 为氢或甲基 ； R6 为氢 ； R7 为氢、 甲氧基或氯 ； R8 为氢、 碘、 可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基 ； 或 R7 和 R8 一起或 R8 和 R9 一起连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环 ； R9 为氢、 碘、 氯或可被氯取代的苯氧基 ； R10 为氢 ； 且 R11 为氢。 在式 I 另一组优选化合物中， 各自独立地 a)R1 是二氟甲基、 三氟甲基或甲基 ； b)R2 是甲基 ； c)R3 是氢或氟 ； d)R4 是氢、 甲基或乙基 ； 优选为甲基 ； e)R5 是氢、 甲基或乙基 ； g)R6 是氢 ；尤为首选的式 I 化合物是此类化合物， 其中，
     R1 二氟甲基或是三氟甲基 ；
     R2 是甲基 ；
     R3 为氢 ；
     R4 是甲基 ；
     R5 为氢、 甲基或乙基 ；
     R6 为氢 ；
     R8 为氢、 碘、 可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基 ；
     R10 为氢 ；
     R7、 R9 和 R11 相互独立是氢或卤素， 优选为氢或氯。
     在另一组的优选式 I 化合物中，
     R4 是甲基 ； R5 为氢、 甲基或氟代甲基 ； R6 为氢 ； R7 为氢、 氯或甲氧基 ； R8 为氢、 碘、 4-Cl- 苯基、 3， 4-Cl2- 苯基或 4-Cl- 苯氧基 ； R9 为氢、 氯、 叔丁基或 4-Cl- 苯氧基 ； 或 R 7 和 R8 或 R8 和 R9 连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环 ； R10 为氢 ； R11 为氢或氯。
     化学式 I 的化合物可通过由化学式 II 的化合物
     ( 其中 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如式 I 化合物所定义 ) 与式 III 化合物
     其中 R1、 R2 和 R3 如式 I 化合物所定义， R ＊为卤素、 羟基或 C1-6 烷氧基， 优选为氯。生成式 I 化合物的反应可以很容易地在非质子惰性有机溶剂中进行。此类溶剂 包括烃类溶剂 ( 如， 苯、 甲苯、 二甲苯或环己烷 )、 氯化烃类溶剂 ( 如， 二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳或氯苯 )、 醚类溶剂 ( 如， 二乙醚、 乙二醇二甲醚、 二甘醇二甲醚、 四氢呋喃或二氧 六环 )、 腈类溶剂 ( 如， 乙腈或丙腈 )、 酰胺类溶剂 ( 如 N， N- 二甲基甲酰胺、 二乙基二酰胺 或 N- 甲基吡咯烷酮 )。反应温度可以很方便地控制在 -20℃到 +120℃之间。通常情况下， 这些反应为轻微放热反应， 一般来说可在环境温度环境下进行。为缩短反应时间， 或直接 开始反应， 可以将混合物简单加热至反应混合物的沸点。通过加入几滴碱作为催化剂， 也 可缩短反应时间。最适合的碱为叔胺类化合物， 如， 三甲胺、 三乙胺、 奎宁环、 1， 4- 二氮杂 二环 [2.2.2] 辛烷、 1， 5- 二氮杂二环 [4.3.0] 壬 -5- 烯或 1， 5- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一 碳 -7- 烯。但是， 非有机碱也可用作碱性催化剂， 如， 氢化物 ( 如， 氢化钠、 氢化钙 )、 氢氧化物 ( 如， 氢氧化钠、 氢氧化钾 )、 碳酸盐 ( 如， 碳酸氢钾和碳酸氢钠 )。这些碱可以如上述方 式使用， 或者与一种相转移催化剂 ( 如， 一种冠醚， 尤其是 18- 冠 -6， 或一种季铵盐 ) 的催化 剂量一起使用。
     R ＊为氢时， 可使用偶合剂 ( 如苯并三唑 -1- 基氧三 ( 二甲胺 ) 鏻六腑磷酸盐、 双 (2- 氧 -3- 恶唑烷基 ) 膦酰氯 (‘BOP-Cl’ )、 N， N- 二环己基碳化二亚胺 (“DCC” ) 或 1， 1’ - 羰基 - 二醚唑 (CDI))。
     式 II 中间体
     其中 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如式 I 化合物所定义， 优选其中 R4 为 C1-C4 烷基 ； 为新型且专为制备式 I 化合物而开发出来的。因此这些式 II 中间体也形成本发明主题的 一部分。
     式 I 化合物的优选取代基的确定， 对于式 II 化合物也同样有效。这样， 优选的式 II 化合物是其中满足以下条件的化合物
     R4 为 C1-C4 烷基 ；
     R5 是氢或 C1-C4 烷基 ；
     R6 为氢 ；
     R7 是氢或卤素 ；
     R8 为氢、 卤素、 可由卤素单取代或双取代的苯基或可由卤素单取代或双取代的苯 氧基 ；
     R9 为氢、 卤素或可被卤素取代的苯氧基 ；
     R10 为氢 ； 且
     R11 为氢。
     在该组的优选化合物中， R5 是甲基。
     在一个式 II 化合物特别优选组合中，
     R4 是甲基 ；
     R5 为氢或甲基 ；
     R6 为氢 ；
     R7 是氢或氯 ；
     R8 为氢、 碘、 可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基 ；
     R9 为氢、 碘、 氯或可被氯取代的苯氧基 ；
     R10 为氢 ； 且
     R11 为氢。
     在式 II 另一组优选化合物中， 各自独立地
     a)R4 是氢、 甲基或乙基 ； 优选为甲基 ；
     b)R5 是氢、 甲基或乙基 ；
     c)R6 是氢 ；
     尤为优选的式 II 化合物是是其中满足以下条件的化合物
     R4 是甲基 ；
     R5 为氢、 甲基或乙基 ；
     R6 为氢 ；
     R8 为氢、 碘、 可由氯单取代或双取代的苯基或可由氯单取代或双取代的苯氧基 ；
     R10 为氢 ；
     R7、 R9 和 R11 相互独立是氢或卤素， 优选为氢或氯。
     在另一组的优选式 II 化合物中，
     R4 是甲基 ； R5 为氢、 甲基或氟代甲基 ； R6 为氢 ； R7 为氢、 氯或甲氧基 ； R8 为氢、 碘、 4-Cl- 苯基、 3， 4-Cl2- 苯基或 4-Cl- 苯氧基 ； R9 为氢、 氯、 叔丁基或 4-Cl- 苯氧基 ； 或 R 7 和 R8 或 R8 和 R9 连同它们连接的碳原子形成一个六元芳环 ； R10 为氢 ； R11 为氢或氯。
     式 IIA 中间体
     ( 其中 R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如式 I 化合物所定义 ) 可按反应流程 1 所述制备。 线路 1 ：
     式 VI 的肟醚衍生物 ( 其中 R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如式 I 化合物的定义 ) 可通 过式 IV 化合物的酮或醛使用式 V 化合物的 O- 烷基羟胺衍生物或其盐的肟化制备。进行肟化步骤的适合溶剂是烃类溶剂 ( 如， 苯、 甲苯、 二甲苯或环己烷 )、 氯化烃类 溶剂 ( 如， 二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳或氯苯 )、 醚类溶剂 ( 如， 二乙醚、 乙二醇二甲醚、 二乙二醇二甲醚、 四氢呋喃或二氧六环 )、 腈类溶剂 ( 如， 乙腈或丙腈 )、 酰胺类溶剂 ( 如 N， N- 二甲基甲酰胺、 二乙基甲酰胺或 N- 甲基吡咯烷酮 )、 水或混合物。反应温度可以最 有利控制在 -20℃到 +120℃之间。通常情况下， 反应可在环境温度下进行。最适合的碱特 别为吡啶、 叔胺类化合物 ( 如， 三甲胺、 三乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、 奎宁环、 1， 4- 二氮杂 二环 [2.2.2] 辛烷、 1， 5- 二氮杂二环 [4.3.0] 壬 -5- 烯或 1， 5- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一 碳 -7- 烯。但是， 无机碱也可用作碱使用， 如， 氢氧化物 ( 如， 氢氧化钠、 氢氧化钙 )、 碳酸盐 ( 如， 碳酸钾和碳酸钠 ) 或碳酸氢盐 ( 如， 碳酸氢钾和碳酸氢钠 )。
     或者， 式 VI 的肟醚衍生物可通过式 Vib 的肟衍生物使用式 VII 化合物在碱存在情 况下的 O- 烷基化制备， 其中 R4 是 C1-C4 烷基或 C1-C4 卤代烷基， X 代表离去基 ( 如卤素、 甲 磺酸盐或甲苯磺酸盐 )。烷基化反应最有利在非质子惰性有机溶剂中进行。此类溶剂是烃 类溶剂 ( 如， 苯、 甲苯、 二甲苯或环己烷 )、 醚类溶剂 ( 如， 二乙醚、 乙二醇二甲醚、 二乙二醇二 甲醚、 四氢呋喃或二氧六环 ) 酰胺类溶剂 ( 如 N， N- 二甲基甲酰胺、 二乙基甲酰胺或 N- 甲基 吡咯烷酮 )。反应温度在 -20℃到 +120℃之间。适合的无机碱也可作为碱使用， 如， 氢化物 ( 如， 氢化钠或氢化钙 )、 氢氧化物 ( 如， 氢氧化钠或氢氧化钾 )、 碳酸盐 ( 如， 碳酸钾或碳酸 钠 ) 或碳酸氢盐 ( 如， 碳酸氢钾或碳酸氢钠 )。这些碱可以如上述方式使用， 或者与一种相 转移催化剂 ( 如， 一种冠醚， 尤其是 18- 冠 -6， 或一种季铵盐 ) 的催化剂量一起使用。
     式 IIA 的 O- 烷基羟胺可通过式 VI 的 O- 烷氧基肟衍生物的还原制备。本领域技 术人员应该了解这种还原反应可使用很多不同的还原剂进行。式 IIA 化合物的 O- 烷基羟胺还可通过式 VIII 的苄基衍生物 ( 其中 R5、 R 7、 R 8、 R9、 R10 和 R11 如式 I 所定义， X 代表离去基 ( 如卤素、 甲磺酸盐或甲苯磺酸盐 )) 与式 V 化合物 ( 其中 R4 为 C1-C4 烷基或 C1-C4 卤代烷基 ) 在碱存在下的亲核取代制备。取代反应最有利在 非质子惰性有机溶剂中进行。反应温度在 0℃到 +100℃之间。最适合的碱特别为吡啶、 叔 胺类化合物 ( 如， 三甲胺、 三乙胺、 N， N- 二异丙基乙胺、 奎宁环、 1， 4- 二氮杂二环 [2.2.2] 辛 烷、 1， 5- 二氮杂二环 [4.3.0] 壬 -5- 烯或 1， 5- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯。但是， 无机碱也可用作碱使用， 如， 碳酸盐 ( 如， 碳酸钠和碳酸钾 ) 或碳酸氢盐 ( 如， 碳酸氢钾和碳 酸氢钠 )。
     这些碱可以如上述方式使用， 或者与一种相转移催化剂 ( 如， 一种冠醚， 尤其是 18- 冠 -6， 或一种季铵盐 ) 的催化剂量一起使用。
     式 I 化合物以及在适当情况下的其互变异构体， 如果可行的话， 也可以通过水合 物和 / 或包括其它溶剂的形式获得， 其它溶剂可以是那些可用于固体化合物结晶的溶剂。
     现在已经知道， 本发明的式 I 化合物， 在保护经济作物不受由诸如真菌、 细菌或病 毒之类的植物致病微生物感染方面， 具有非常广泛的有效性。
     本发明涉及一种控制或防止植物致病微生物感染有用植物的方法， 其中， 对植物、 植物部位或植物位点， 使用一种式 I 化合物作为有效成分。本发明中式 I 化合物的显著优 势， 在于其出色的低用量高有效性、 植物耐受性以及环境安全性。它们具有优良的治疗性、 预防性和系统性特点， 可用于保护多种有用植物。式 I 化合物可用于抑制或消除发生在植 物或植物部位 ( 果实、 花、 叶子、 茎、 块茎、 根 ) 上的病害， 同时也保护那些后续生长的植物部 位不受植物致病微生物的侵害。
     式 I 化合物也可用作拌种剂， 用于植物繁殖材料的处理， 尤其适合于种子 ( 果实、 块茎、 谷物 ) 和植物插条 ( 如， 水稻 )， 还可用于防止土壤中植物致病真菌所造成的真菌感 染。
     此外， 本发明中的式 I 化合物还可用于控制相关领域的真菌， 如， 技术材料的保护 ( 包括木质和与木质相关的技术制品 )、 食品储藏或卫生管理。
     举 例 来 说， 式 I 化合物可有效对抗以下各类的植物病原性真菌 ： 半知菌纲 (Fungi imperfecti)( 如， 葡 萄 孢 属 (Botrytis)、 梨 孢 属 (Pyricularia)、 长蠕孢属 (Helminthosporium)、 镰刀菌属 (Fusarium)、 壳针孢属 (Septoria)、 尾孢属 (Cercospora) 和链格孢属 (Alternaria)) 和担子菌纲 (Basidiomycetes)( 如， 丝核菌属 (Rhizoctonia)、 咖啡锈菌属 (Hemileia) 和柄锈菌属 (Puccinia))。 此外， 它们还对子囊菌类 (Ascomycetes) ( 如， 黑星菌属 (Venturia)、 白粉菌属 (Erysiphe)、 叉丝单囊壳属 (Podosphaera)、 盘菌属 (Monilinia) 和钩丝壳属 (Uncinula)) 和卵菌类 (Oomycetes)( 如， 疫霉属 (Phytophthora)、 腐霉属 (Pythium)、 单轴霉属 (Plasmopara)) 有效。 经观察， 对白粉病 (Erysiphe spp.) 的效 果非常明显。 此外， 式 I 新型化合对物植物致病细菌和病毒 ( 如， 黄单胞菌属 (Xanthomonas spp)、 假单胞菌属 (Pseudomonas spp)、 欧文氏菌属 (Erwinia amylovora) 以及烟草花叶病 毒 ) 也有效。经观察， 对亚洲大豆锈病 (Phakopsora pachyrhizi) 具有良好效果。
     在本发明范围内， 可保护的有用植物通常包含下列植物种类 ： 谷物 ( 小麦、 大麦、 黑麦、 燕麦、 大米、 玉米、 高粱和相关物种 ) ； 甜菜 ( 甜菜和饲料甜菜 ) ； 梨果、 核果和无核小 水果 ( 苹果、 梨、 李子、 桃子、 杏、 樱桃、 草莓、 树莓和黑莓 ) ； 豆科植物 ( 黄豆、 扁豆、 豌豆、 大 豆)； 油料植物 ( 油菜、 芥菜、 罂粟、 橄榄、 向日葵、 椰子、 蓖麻、 可可豆、 花生 ) ； 黄瓜植物 ( 南 瓜、 黄瓜、 甜瓜 ) ； 纤维植物 ( 棉花、 亚麻、 大麻、 黄麻 ) ； 柑橘类水果 ( 橙子、 柠檬、 柚子、 柑 橘) ； 蔬菜 ( 菠菜、 生菜、 芦笋、 卷心菜、 胡萝卜、 洋葱、 西红柿、 土豆、 辣椒 ) ； 樟科植物 ( 鳄梨、 樟、 香樟 ) ； 或如烟草、 坚果、 咖啡、 茄子、 甘蔗、 茶叶、 花椒、 葡萄树、 啤酒花、 香蕉和天然橡胶 等植物、 以及观赏植物。
     术语 “有用植物” 可理解为还包括采用传统培育方法或基因技术培育的， 对除草 剂， 如溴苯腈或各类除草剂 ( 如 HPPD 抑制剂、 ALS 抑制剂， 如氟嘧磺隆、 氟磺隆、 三氟啶磺隆、 EPSPS(5- 烯醇丙酮莽草酸 -3- 磷酸合酶 ) 抑制剂、 GS( 谷氨酰胺合成酶 ) 抑制剂、 或 PPO( 初 卟啉原氧化酶 ) 抑制剂 ) 具有耐受性的植物。已通过常规育种 ( 突变诱发 ) 方法对咪唑啉 酮 ( 例如金豆 (imazamox)) 产生耐受性的作物的实施例为 夏季油菜 ( 芥花 )。 还 比如， 一些通过基因技术培育的对除草剂或各类除草剂具有耐受性的作物， 就包括耐草甘 膦和草铵膦的玉米品种， 市售商标名称为 Herculex 和
     术语 “有用植物” 可理解为还包括经基因重组技术转变的有用植物， 这些植物能够 合成一种或多种具有选择性作用的毒素， 这些毒素已知是由， 例如， 产毒细菌所产生的， 尤其是那些芽孢杆菌属 (Bacillus)。
     此 类 植 物 实 施 例 有： ( 表 达 CryIA(b) 毒 素 的 玉 米 品 种 ) ； YieldGard ( 表 达 CryIIIB(b1) 毒 素 的 玉 米 品 种 ) ； YieldGard ( 表达 CryIA(b) 和 CryIIIB(b1) 毒素的玉米品种 ) ； ( 表达 Cry9(c) 毒素的玉米品种 ) ； Herculex ( 表达 CryIF(a2) 毒素和酶草胺膦 N- 乙酰基转移酶 (PAT) 的玉米品种， 以实现 对除草剂草胺磷的抗药性 ) ； NuCOTN ( 表达 CryIA(c) 毒素的棉花品种 ) ； Bollgard ( 表达 CryIA(c) 毒素的棉花品种 ) ； Bollgard ( 表达 CryIA(c) 和 CryIIA(b) 毒素的 棉花品种 ) ； ( 表达 VIP 毒素的棉花品种 ) ； ( 表达 CryIIIA 毒素的 土豆品种 ) ； GT Advantage( 耐 GA21 草甘磷 - 品种 )， CB Advantage(Bt11 玉米螟 (CB) 品种 )、 RW( 谷类根虫品种 ) 和
     术语 “有用植物” 可理解为还包括经基因重组技术转化的有用植物， 这些植物能够 合成具有选择作用的抗病原物质， 如所谓的 “病原相关蛋白” (PRP， 如参见 EP-A-0392225)。 举例来说， 这类抗病原体物质及能够合成这类抗病原体物质的转基因植物的实施例从 EP-A-0392225、 WO 95/33818 及 EP-A-0353191 可知。产生这类转基因植物的方法一般为本 领域技术人员已知， 举例来说， 在上述公开案中得到说明。 术语——有用植物的 “位点” ， 是指有用植物在其上生长的地点， 是有用植物繁殖 材料播种的地方， 或是将有用植物繁殖材料植入土壤的地方。这种所在地的一个实施例为 作物生长的田地。
     术语 “植物繁殖材料” 被理解为表示可用于繁殖植物的植物生殖部分 ( 如种子 ) 及插枝或块茎 ( 例如马铃薯 ) 等有生长力的材料。举例来说， 可提及种子 ( 就严格意义而 言 )、 根、 果实、 块茎、 球茎、 根茎及植物的部分。 还可提及发芽植物及准备在发芽后或在破土 而出后移植的幼苗。可在移植前通过浸渍作整体或局部处理来保护这类幼苗。植物繁殖材 料摄较佳应理解为表示种子。
     式 I 化合物可以不用改性而直接使用， 或优先与制剂技术中通常所使用的载体或 辅助剂一起使用。
     因此， 本发明也涉及用于控制和防止植物致病微生物感染的成分 ( 包含一种式 I 化合物和一种惰性载体 ) 和一种控制或防止有用植物不受植物致病微生物感染的方法， 其 中， 对植物、 其部位或其位点使用一种成分， 而这种成分包含一种式 I 化合物作为有效成分 和一种惰性载体。
     为此， 可以很容易地用已知方式将式 I 化合物和惰性载体制成浓缩乳剂、 糊剂、 可 直接喷洒或稀释的溶液、 稀释乳剂、 可湿性粉剂、 可溶性粉剂、 粉剂、 粒状， 并且还可以封装 在聚合物基材中。 与组成物的类型一样， 可根据预定目的及通行情况来选择施用方法， 如喷 洒、 雾化、 撒粉、 散布、 涂布或倾倒。组成物也可含有其他助剂， 如稳定剂、 消泡剂、 粘度调节 剂、 粘合剂或增粘剂以及肥料、 微量营养素供体或其它用于获得特定效果的配方。
     合适的载体和辅助剂可以是固体或液体， 并且是在配方设计技术中发挥作用的物 质， 如， 天然或再生矿物质、 溶剂、 分散剂、 润湿剂、 增粘剂、 增稠剂、 粘结剂或肥料。举例来 说， 在 WO 97/33890 对这种载体进行了说明。
     式 I 化合物或成分 ( 包含一种式 I 化合物作为有效成分和一种惰性载体 ) 可同时 用于植物位点或要处理的植物， 或与更多化合物相继使用。这些增加的化合物可以是， 如，
     肥料或微量元素供体或其它可影响植物生长的制剂。 如果希望与更多通常在配方设计中所 采用的载体、 表面活性剂或应用促进辅助剂一起使用， 它们还可以是选择性除草剂， 也可以 是杀虫剂、 杀真菌剂、 杀细菌剂、 杀线虫剂、 杀软体动物剂或这些制剂其中的几种混合物。
     应用一种式 I 化合物或一种成分 ( 包含一种式 I 化合物作为有效成分和一种惰性 载体 ) 的首选方法是叶面喷洒法。施药频率及施药量将视感染相应病原体的风险而定。然 而， 式 I 化合物还可通过用液体配方浇灌植物所在地， 或通过将固体形式 ( 例如颗粒形式 ) 的化合物施用于土壤 ( 土壤施用 )， 经由土壤、 通过根 ( 系统作用 ) 而渗入植物。对于水稻 作物， 可将这类颗粒施用于淹水的稻田。 还可通过用杀真菌剂的液体配方浸渍种子或块茎， 或用固体配方涂布种子或块茎来将式 I 化合物施用于种子 ( 包衣 )。
     通过一种已知方法制备方剂 ( 即， 一种组分包含式 I 化合物和一种固体或液体辅 助剂 ( 如有需要 ))， 通常是与延展剂 ( 如， 溶剂、 固体载体， 也可以选择表面活性化合物 ( 表 面活性剂 )) 通过为人所熟悉的方法对化合物进行混合和 / 或研磨。
     此类农用化学品方剂通常会包含重量比从 0.1 到 99％， 首选从 0.1 到 95％的式 I 化合物 ； 从 99.9 到 1％， 首选从 99.8 到 5％的一种固体或液体辅助剂 ； 以及从 0 到 25％， 首 选从 0.1 到 25％的一种表面活性剂。 尽管较佳将商品调配为浓缩物形式， 但终端使用者通常会使用稀配方。
     有利的施药量通常为每公顷 (ha)5g 至 2kg 的活性成分 (a.i.)， 较佳为 10g 至 1kg a.i./ha， 最佳为 20g 至 600g a.i./ha。当作为种子浸泡剂使用时， 最佳用量为每公斤种子 含 10 毫克到 1 克有效成分。对于要求达到效果， 其用量可以根据实验确定。这要取决于， 如， 效果表现类型、 有用植物处于何生长阶段、 以及应用情况 ( 地点、 时机、 应用方法 )， 并且 因为这些参量， 用量的变化会很大。
     与在没有草甘膦的情况下使用式 I 化合物进行对比， 上述方法可产生令人惊喜的 更加良好的疾病控制力。上述方法可通过式 I 化合物增强对病害的控制力而发挥作用。草 甘膦和至少一种式 I 化合物所组成的混合物， 不仅通过此式 I 化合物可增加病害控制范围 ( 至少在某种程度上 )， 而且还发现， 此式 I 化合物也可将已知病害种类控制到某种程度。
     上 述 方 法 尤 其 对 真 菌 界 (Fungi)、 担 子 菌 亚 门 (Basidiomycot)、 锈菌纲 (Uredinomycetes)、 锈菌亚纲 (Urediniomycetidae)、 以及其它锈菌目 (Uredinales)( 通常 被称为锈菌类 ) 植物致病微生物有效。对农业影响尤为巨大的锈菌类包括那些层锈菌科 (Phakopsoraceae)， 尤其是那些层锈菌属 (Phakopsora) 的菌种 ( 如， 大豆锈菌 (Phakopsora pachyrhizi)， 也被称为亚洲大豆锈菌 )， 以及那些柄杆锈菌科 (Pucciniaceae)， 尤其是那 些柄杆菌属 (Puccinia)( 如， 禾柄杆锈菌 (Puccinia graminis)， 也被称为杆锈病或黑锈 病， 在禾类作物中是一种严重病害， 还有叶锈病 (Puccinia recondita)， 也被称为褐锈病 )。
     上述方法的实施例， 是保护农作物防止受植物致病微生物感染的方法， 和 / 或对 受植物致病微生物感染的农作物的治疗， 上述方法包含同时使用草甘膦 ( 包括其盐类和酯 类 ) 和至少一种式 I 化合物， 此化合物对从植物、 植物部位和植物位点中选取的至少一项， 在防止植物致病微生物感染方面有效。
     上文所述的式 I 化合物或其一种制药盐， 也在治疗和 / 或防止动物微生物感染方 面有效。 “动物” 可以是任何动物， 如， 昆虫、 哺乳动物、 爬行动物、 鱼类、 两栖动物， 首选是哺 乳动物， 人类尤佳。 “治疗” 是指对受感染动物使用此化合物， 目的是为了减少或减缓或阻止
     疾病或感染扩散， 或减少感染， 或治愈感染。 “预防” 是指对没有明显微生物感染症状的动物 使用此化合物， 目的是为避免将来受到感染， 或降低或减缓未来感染的增加或传播。
     根据本发明， 在用于治疗和 / 或预防微生物动物感染的药物生产过程中可以使用 式 (I) 化合物。
     式 (I) 化合物也可作为一种制药药剂使用。在动物治疗上， 式 (I) 化合物也可作 为一种抗菌剂使用。根据本发明， 也提供了一种制药成分， 其中包含一种式 (I) 化合物、 或 其在制药学上可用的一种盐作为有效成分， 和一种在制药学上可用的稀释剂或载体。此成 分可用于治疗和 / 或预防动物的抗微生物感染。此药物成分可制成适合口服的剂型， 如， 药 片、 含片、 硬胶囊、 水性悬浮液、 油性悬浮液、 乳液分散粉、 分散颗粒、 糖浆和酏剂。 此外， 此药 物成为还可以制成适合局部使用的剂型， 如， 喷剂、 膏剂或洗液。 此外， 此药物成分还可以制 成适合非肠道使用的剂型， 如， 注射剂。此外， 此药物成分还可以制成适合呼吸道使用的剂 型， 如， 气溶喷剂。
     式 (I) 化合物可对各类能造成动物感染的微生物有效。例如， 那些可造成曲霉 病的微生物种类， 如， 烟曲霉菌 (Aspergillus fumigatus)、 黄曲霉菌 (A.flavus)、 土曲 霉菌 (A.terrus)、 构巢曲霉菌 (A.nidulans)、 黑曲霉菌 (A.niger) ； 那些可造成芽生菌 病的微生物种类， 如， 皮炎芽生菌 (Blastomyces dermatitidis) ； 那些可造成念珠菌病 的微生物种类， 如， 白色念珠菌 (Candida albicans)、 光滑念珠菌 (C.glabrata)、 热带念 珠 菌 (C.tropicalis)、 近 平 滑 念 珠 菌 (C.parapsilosis)、 克 柔 假 丝 酵 母 菌 (C.krusei) 和葡萄牙假丝酵母菌 (C.lusitaniae) ； 那些可造成球孢子菌病的微生物种类， 如球孢菌 (Coccidioides immitis) ； 那些可造成隐球菌病的微生物， 如， 新型隐球菌 (Cryptococcus neoformans) ； 那 些 可 造 成 组 织 胞 浆 菌 病 的 微 生 物， 如， 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 (Histoplasma capsulatum) ； 和那些可造成结合菌病的微生物， 如， 伞枝犁头菌 (Absidia corymbifera)、 微小毛根菌 (Rhizomucor pusillus) 和少根根菌 (Rhizopus arrhizus)。更多实施例包括 镰刀菌属 (Fusarium Spp)， 如， 尖孢镰刀菌 (Fusarium oxysporum) 和腐皮镰刀菌 (Fusarium solani)， 和 足 放 线 菌 属 (Scedosporium Spp)， 如， 尖 端 赛 多 孢 子 菌 (Scedosporium apiospermum) 和足分支霉菌 (Scedosporium prolificans)。还有更多实施例包括小孢子 菌属 (Microsporum Spp)、 毛癣菌属 (Trichophyton Spp)、 表皮癣菌属 (Epidermophyton Spp)、 毛霉菌属 (Mucor Spp)、 申克氏孢丝菌属 (Sporothorix Spp)、 瓶霉菌属 (Phialophora Spp)、 枝孢属 (Cladosporium Spp)、 波氏彼得菌属 (Petriellidium spp)、 巴西副孢子球菌 属 (Paracoccidioides Spp)、 和组织胞浆菌属 (Histoplasma Spp)。
     下列非限制性实施例更加详细地阐释上述发明， 但不对其加以限制。
     制备实施例 ：
     实施例 P1 ： 制备 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 (2， 4- 二氯苄基 )- 甲 氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.091) ：
     在 0℃下， 将 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 碳酰氯 (292mg ； 1.5mmol) 于二 氯甲烷 (3ml) 中的溶液逐滴添加到搅拌下的 N-(2， 4- 二氯 - 苄基 )-O- 甲基 - 羟胺 (309mg ； 1.5mmol)( 其制备如实施例 P10b 中所述 )、 三乙胺 (0.41ml ； 3.0mmol) 的二氯甲烷 (8ml) 溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物 3 小时。使用 1M NaOH(20ml)、 1M HCl(20ml)、 盐水 (20ml) 洗涤反应混合物， 然后在 Na2SO4 上干燥。移除溶剂后， 残余物用快速硅胶色谱 ( 洗 脱剂 ： c- 己烷 / 乙酸乙酯 6 ∶ 4) 纯化。
     得到树脂形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 (2， 4- 二氯苄基 )- 甲 氧基 - 酰胺 0.49g( 理论值的 89.7％ )。 1
     H NMR ： (CDCl3， 400MHz) ：
     3.68(s， 3H) ； 3.98(s， 3H) ； 5.04(s， 2H) ； 7.15-7.43(m， 4H)) ； 7.93(s， 1H)。 +
     MS[M+H] 364/366/368。
     实施例 P2 ： 制备 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙 基 ]- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.014) ：
     在 0℃下， 向实施例 P11 所述制备的 N-[1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]-O- 甲基 - 羟胺 (3g， 10.8mmol) 于二氯甲烷 (30ml) 中的溶液相继缓慢添加三乙胺 (2.5ml， 26.3mmol)、 3- 二 氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 碳酰氯溶液 (2.2g， 11.3mmol)。添加酰氯结束后， 将反应混 合物在环境温度搅拌隔夜。用水 (100ml) 稀释反应混合物， 并用二氯甲烷 (3x 60ml) 萃取。 将合并的二氯甲烷层用 2NHCl、 饱和 NaHCO3 及盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥浓缩。将粗产 品通过柱色谱使用乙酸乙酯 35％的己烷溶液提纯， 得到 2.7g( 理论值的 60％ ) 固体形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]- 甲氧基 - 酰胺。熔点 136-138℃。
     H NMR(400MHz ，CDCl3) ： 1.64-1.66(d ， 3H) ； 3.45(s ， 3H) ； 3.96(s ， 3H) ； 5.73-5.78(m ， 1H) ； 7.05-7.43(t ， 1H CHF2) ； 7.23(s ， 1H) ； 7.41-7.43(d ， 1H) ； 7.61-7.63(s， 1H) ； 7.79(s， 1H) ； 7.29(s， 1H) +
     MS[M+H] ： 436.09/437.27。
     实 施 例 P3 ： 制 备 3- 二 氟 甲 基 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 羧 酸 [1-(4’氯 - 联 苯 -3- 基 )- 乙基 ]- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.019) ：
     14在 搅 拌 下 向 实 施 例 P2 所 述 制 备 的 3- 二 氟 甲 基 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 羧 酸 [1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]- 甲氧基 - 酰胺 (0.2g， 0.46mmol) 于乙醇 (12ml) 和水 (4ml) 的 混合物中的溶液相继加入 4- 氯 - 苯基硼酸 (0.079g， 0.5mmol)、 乙酸钯 (0.052g， 0.23mmol) 和碳酸钾 (0.19g， 1.38mmol)。在环境温度搅拌 18 小时。在硅藻土床上过滤反应物， 然后 用水稀释， 在乙酸乙酯中 (3x 60ml) 萃取， 用水、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥。将粗产品 通过柱色谱使用乙酸乙酯 36％的己烷溶液提纯， 得到 0.09g( 理论值的 50％ ) 树脂形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [1-(4’ 氯 - 联苯 -3- 基 )- 乙基 ]- 甲氧基 - 酰 胺。 1
     H NMR(CDCl3 ， 400MHz) ： 1.68-1.70(d ， 3H) ； 3.57(s ， 3H) ； 3.92(s ， 3H) ； 5.69-5.75(m ， 1H) ； 7.13-7.40(t ， 1H CHF2) ； 7.44-7.47(d ， 2H) ； 7.51-7.53(d ， 2H) ； 7.57-7.59(d， 1H) ； 7.65-7.67(d， 2H) ； 7.68(s， 1H) ； 8.33(s， 1H) +
     MS[M+H] ： 419.87/420.51/422.23
     实施例 P4 ： 制备 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [1-(3’ ， 4’ - 二氯 - 联 苯 -3- 基 )- 乙基 ]- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.020) ：
     在 搅 拌 下 向 实 施 例 P2 所 述 制 备 的 3- 二 氟 甲 基 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 羧 酸 [1-(3- 碘 - 苯 基 )- 乙 基 ]- 甲 氧 基 - 酰 胺 (0.2g， 0.46mmol) 于 乙 醇 (12ml) 和 水 (4ml) 的混合物中的溶液相继加入 3， 4- 二氯 - 苯基硼酸 (0.096g， 0.5mmol)、 乙酸钯 (0.052g， 0.23mmol) 和碳酸钾 (0.19g， 1.38mmol)。 在环境温度搅拌 18 小时。 在硅藻土床上过滤反应 物， 然后用水稀释， 在乙酸乙酯中 (3x 60ml) 萃取， 用水、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥。 将粗产品通过柱色谱使用乙酸乙酯 36％的己烷溶液提纯， 得到 0.12g( 理论值的 60％ ) 固 体形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [1-(3’ ， 4’ - 二氯 - 联苯 -3- 基 )- 乙 基 ]- 甲氧基 - 酰胺。熔点 162-164℃。1H NMR(CDCl3 ， 400MHz) ： 1.75-1.76(d ， 3H) ； 3.64(s ， 3H) ； 3.98(s ， 3H) ； 5.76-5.81(m， 1H) ； 7.19-7.47(t， 1H CHF2) ； 7.51-7.53(d， 2H) ； 7.68-7.77(m， 4H) ； 7.97(s， 1H) ； 8.4(s， 1H)
     MS[M+H]+453.93/455.76/457.7。
     实施例 P5 ： 制备 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 {1-[3-(4- 氯 - 苯氧 基 )- 苯基 ]- 乙基 }- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.021) ：
     将 四 氯 苯 酚 (0.2g， 0.86mmol) 的 DMF(2ml) 溶 液、 碳 酸 铯 (0.7g， 1.14mmol)、 N， N- 二甲基甘氨酸 (0.01g， 0.057mmol)、 实施例 P2 所述制备的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 羧酸 [1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]- 甲氧基 - 酰胺 (0.25g， 0.57mmol)， 及 Cul(0.09g， 0.024mmol) 的混合物在 90℃微波辐射 20 分钟。 用水稀释反应物， 在乙酸乙酯中 (3x 60ml) 萃取， 用水、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥。将粗产品通过柱色谱提纯， 得到 0.057g( 理 论值的 28％ ) 树脂形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 {1-[3-(4- 氯 - 苯氧 基 )- 苯基 ]- 乙基 }- 甲氧基 - 酰胺。1H NMR(CDCl3 ， 400MHz) ： 1.60-1.62(d ， 3H) ； 3.55(s ， 3H) ； 3.92(s ， 3H) ； 5.60-5.66(m， 1H) ； 6.92-6.95(dd， 1H) ； 6.98-7.01(dd， 2H) ； 7.05(s， 1H) ； 7.11-7.36(t， 1H CHF2) ； 7.18-7.2(d， 1H) ； 7.38-7.40(m， 3H) ； 8.29(s， 1H) +
     MS[M+H] 436.16/438.34
     实施例 P6 ： 制备 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [1-(4- 碘 - 苯基 )- 乙 基 ]- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.003) ：
     在冰冷却条件下， 在搅拌下向实施例 P12 所述制备的 N-[1-(4- 碘 - 苯基 )- 乙 基 ]-O- 甲基 - 羟胺 (2.1g， 7.57mmol) 于二氯甲烷 (25ml) 中的溶液相继缓慢添加三乙胺 (3.15ml， 22.68mmol)、 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 碳酰氯 (1.5g， 7.94mmol) 的二氯 甲烷 (5ml) 溶液。 在环境温度下搅拌反应混合物 16 小时。 将反应混合物倾倒入 40ml 冰水。 用二氯甲烷 (2x 40ml) 萃取水相。 以 2(N)HCl(2x 20ml) 和随后的饱和碳酸氢钠 (2x 20ml) 洗涤合并的有机层， 在硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机层， 得到浅黄色液体。将粗产品通过 柱色谱提纯， 得到 2.05g( 理论值的 62％ ) 白色固体形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 羧酸 [1-(4- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]- 甲氧基 - 酰胺。熔点 72-74℃。 1
     H NMR(CDCl3 ， 400MHz) ： 1.64-1.66(d ， 3H) ； 3.43(s ， 3H) ； 3.95(s ， 3H) ； 5.73-5.79(m ， 1H) ； 7.102-7.37(t ， 1H CHF2) ； 7.19-7.21(d ， 2H) ； 7.65-7.68(dd ， 2H) ； 7.83(s， 1H)
     MS[M+H]+436.06/437.24
     实施例 P7 ： 制备 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 {1-[4-(4- 氯 - 苯氧 基 )- 苯基 ]- 乙基 }- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.010) ：将实施例 P6 所述制备的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [1-(4- 碘 - 苯 基 )- 乙 基 ]- 甲 氧 基 - 酰 胺 (0.5g， 1.15mmol)、 四 氯 苯 酚 (0.221g， 1.724mmol)、 碳酸铯 (0.75g， 3mmol)、 N， N- 二甲基甘氨酸 (0.019g， 0.115mmol) 的 DMF(5ml) 溶液加入 5ml 的微 波瓶中。混合物通氮气 5 分钟进行脱气。然后添加碘化铜 (0.011g， 0.0574mmol)。然后将 微波瓶在 100℃微波辐射 50 分钟。将反应混合物冷却并用水稀释。用 EtOAC(3x 60ml) 萃 取水相。以饱和氯化钠 (3x 40ml) 溶液洗涤合并的有机层， 在硫酸钠上干燥。真空下浓缩 有机层， 得到粗产物。将粗产品通过柱色谱提纯， 得到 0.45g( 理论值的 48％ ) 树脂形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 {1-[4-(4- 氯 - 苯氧基 )- 苯基 ]- 乙基 }- 甲氧 基 - 酰胺。 1
     H NMR(CDCl3 ， 400MHz) ： 1.66-1.68(d ， 3H) ； 3.44(s ， 3H) ； 3.96(s ， 3H) ； 5.78-5.84(m ， 1H) ； 6.91-6.99(m ， 4H) ； 7.11-7.41(t ， 1H CHF2) ； 7.24-7.26(dd ， 2H) ； 7.42-7.44(d， 2H) ； 7.85(s， 1H) +
     MS[M+H] 436.07/438.27
     实施例 P8 ： 制备 3- 二氟甲基 -1， 1- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 (3- 碘 - 苯基 - 乙 基 )- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.097) ：
     在 冰 冷 却 条 件 下， 在 搅 拌 下 向 实 施 例 P13 所 述 制 备 的 N-(3- 碘 - 苯 基 - 乙 基 )-O- 甲 基 - 羟 胺 (1g， 3.6mmol) 于 二 氯 甲 烷 (10ml) 中 的 溶 液 相 继 缓 慢 添 加 三 乙 胺 (1.25ml， 9mmol)、 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 碳酰氯 (0.74g， 3.8mmol) 的二氯甲 烷 (5ml) 溶液。在环境温度下搅拌反应混合物 16 小时。将反应混合物倾倒入 40ml 冰水。 用二氯甲烷 (2x 40ml) 萃取水相。以 2N HCl(2x 20ml) 和随后的饱和碳酸氢钠 (2x 20ml) 洗涤合并的有机层， 在硫酸钠上干燥。真空下浓缩有机层， 得到浅黄色液体。将粗产品通 过柱色谱提纯， 得到 1.3g( 理论值的 87％ ) 固体形式的 3- 二氟甲基 -1， 1- 二甲基 -1H- 吡 唑 -4- 羧酸 (3- 碘 - 苯基 - 乙基 )- 甲氧基 - 酰胺。熔点 114-116℃。
     17CN 102482224 A
     1说明书15/36 页H NMR(CDCl3， 400MHz) ： 3.7(s， 3H) ； 3.93(s， 3H) ； 4.88(s， 2H) ； 7.13-7.45(t， 1H CHF2) ； 7.15-7.18(m， 2H) ； 7.64-7.68(dd， 2H) ； 8.36(s， 1H) +
     MS[M+H] 422.03/423.21
     实施例 P9 ： 制备 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 (4’ 氯 - 联苯 -3- 基甲 基 )- 甲氧基 - 酰胺 ( 化合物 1.098) ：
     在搅拌下向实施例 P8 所述制备的 3- 二氟甲基 -1， 1- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 (3- 碘 - 苯基 )- 甲氧基 - 酰胺 (0.1g， 0.24mmol) 于乙醇∶水 (10ml， 3 ∶ 1) 混合物中的溶 液相继加入 4- 氯硼酸 (0.04g， 0.26mmol)、 乙酸钯 (0.027g， 0.12mmol) 和碳酸钾 (0.099g， 0.72mmol)。在环境温度搅拌反应混合物 12 小时。将反应产物在硅藻土床层上过滤， 用水 稀释。用 EtOAc(3x 30ml) 萃取水相。以盐水 (2x 30ml) 洗涤合并的有机层， 在硫酸钠上干 燥。真空浓缩有机层得粗产品， 将粗产品通过柱色谱提纯， 得到 0.28g( 理论值的 35％ ) 固 体形式的 3- 二氟甲基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 (4’ 氯 - 联苯 -3- 基甲基 )- 甲氧基 - 酰 胺。熔点 78-80℃。 1
     H NMR(CDCl3， 400MHz) ： 3.72(s， 3H) ； 3.93(s， 3H) ； 4.98(s， 2H) ； 7.196-7.42(t， 1H CHF2) ； 7.31(s ， 1H) ； 7.44-7.46(d ， 1H) ； 7.51-7.53(dd ， 2H) ； 7.57-7.6(m ， 2H) ； 7.64-7.66(dd， 2H) ； 8.35(s， 1H) +
     MS[M+H] 420.17
     实施例 P10 ： 制备 N-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-O- 甲基 - 羟胺 ：
     a) 制备 2， 4- 二氯 - 苯甲醛 O- 甲基 - 肟 ：
     相继用吡啶 (5.9ml， 70mmol) 和 O- 甲基 - 羟胺盐酸盐 (5.80g， 70mmol) 处理 2， 4- 二氯 - 苯甲醛 (10.0g， 57.1mmole) 的甲醇 (100ml) 溶液。所得混合物在 22℃下搅拌 16 小时隔夜。将反应混合物倒进水 (200ml) 中， 并用二氯甲烷 (3x 50ml) 萃取。然后将合并 的有机层用盐水洗涤， 并在无水 Na2SO4 上干燥。移除溶剂后， 残余物 (12.17g) 用快速硅胶 色谱 ( 洗脱剂 ： c- 己烷 ) 纯化。得 4.62g( 理论值的 40％ ) 白色固体形式的 2， 4- 二氯 - 苯 甲醛 O- 甲基 - 肟 ( 熔点 69-74℃ )。 1
     H NMR ： (CDCl3， 400MHz) ：
     3.97(s， 3H) ； 7.23-7.26(dd， 1H) ； 7.39-7.40(d， 1H) ； 7.81-7.84(d， 1H) ； 8.41(s， MS[M+H]+204/206/208。 b) 制备 N-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-O- 甲基 - 羟胺 ：1H)。
     在 10℃下用 10 分钟内小部分添加的氰基硼氢化钠 (615mg， 9.8mmol) 处理实施例 P10a 所述制备的 2， 4- 二氯 - 苯甲醛 O- 甲基 - 肟 (1.0g， 4.9mmol) 的乙酸 (7.1ml) 溶液， 所 得溶液在 24℃下搅拌 7 小时。在减压下蒸发溶剂 ( 与甲苯共蒸发两次 )， 将残余物用水混 成浆料。将水相用二氯甲烷 (2x20ml) 萃取， 用盐水洗涤， 在无水 Na2SO4 上干燥。移除溶剂 后， 残余物 (1510mg) 用快速硅胶色谱 ( 洗脱剂 ： c- 己烷 / 乙酸乙酯 9 ∶ 1) 纯化。
     得 690mg( 理论值的 68.0％ ) 透明液体形式的 N-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-O- 甲基 - 羟 胺。
     H NMR ： (CDCl3， 400MHz) ：
     3.52(s， 3H) ； 4.13(sbr， 2H) ； 5.86(sbr， 1H) ； 7.22-7.26(dd， 1H) ； 7.35-7.38(d， 1H) ； 7.39-7.39(dd， 1H)。
     MS[M+H]+206/208/210。
     b2) 制备 N-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-O- 甲基 - 羟胺 ：
     1在 10℃下用 N， N- 二异丙基乙胺、 (1.75ml， 10.0mmol) 处理 O- 甲基 - 羟胺盐酸盐 (2.51g， 30mmol) 的 DMF(10ml) 溶液， 然后添加 2， 4- 二氯 -1- 氯甲基 - 苯 (1.99g， 10mmol)。 在 24℃搅拌所得混合物 6 小时， 用乙酸乙酯 (50ml) 稀释， 用盐水洗涤， 在无水 Na2SO4 上干 燥。减压 (40mbar ； 45℃ ) 下蒸发溶剂。
     得 860mg( 理论值的 41.7％ ) 与 2， 4- 二氯 -1- 氯甲基 - 苯混合物的液体形式的 N-(2， 4- 二氯 - 苯基 )-O- 甲基 - 羟胺。
     实施例 P11 ： 制备 N-[1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]-O- 甲基 - 羟胺 ：
     向 O- 甲基 - 羟胺盐酸盐 (2.5g， 30.48mmol) 的甲醇 (25ml) 溶液相继添加三乙胺 (30.48mmol) 和 3- 碘苯乙酮 (5g， 20.3mmol)， 在 60℃下搅拌混合物 3 小时。反应完成后， 浓 缩混合物以移除甲醇， 得 1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙酮 -O- 甲基 - 肟 ( 粗品 )， 将其溶于冰醋酸(50ml) 中。分批加入氰基氢硼化钠 (2.5g， 40mmol)。待混合物在环境温度下搅拌隔夜。浓 缩反应混合物， 脱除乙酸， 用水稀释。 。采用乙酸乙酯 (3x 80ml) 萃取水层， 将合并的有机层 用盐水洗涤 (40ml)， 在硫酸钠上干燥。在真空条件下浓缩有机层， 得到粗产品 5.6g， 采用色 谱柱 (60-120μ 目数的硅胶， 15％乙酸乙酯的环己烷溶液 ) 将其进行提纯， 得 3.4g( 理论值 的 54％ )N-[1-(3- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]-O- 甲基 - 羟胺。 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： 1.23-1.24(d， 3H) ； 3.379(s， 3H) ； 3.99-4.04(m， 1H) ； 5.51(s， 1H) ； 7.02-7.06(d， 2H) ； 7.57-7.60(d， 2H) +
     MS[M+H] ： 278.12
     实施例 P12 ： 制备 N-[1-(4- 碘 - 苯基 )- 乙基 ]-O- 甲基 - 羟胺 ：
     在搅拌下向 4- 碘苯乙酮 (2.0g， 8.13mmol) 的甲醇 (25ml) 溶液相继添加 O- 甲 基 - 羟胺盐酸盐 (0.7g， 8.94mmol) 和三乙胺 (0.904g， 8.94mmol)， 在环境温度下搅拌反 应混合物 4 小时。反应混合物在真空下浓缩， 用水 (50ml) 稀释残余物， 用乙酸乙酯 (3x 30ml) 萃取水层。 以水 (2x 30ml) 及盐水溶液洗涤有机层， 在硫酸钠上干燥， 减压蒸发， 得到 2.17g( 理论值的 97％ )1-(4- 碘 - 苯基 )- 乙酮 O- 甲基 - 肟。
     在 15℃下， 在搅拌下向 1-(4- 碘 - 苯基 )- 乙酮 O- 甲基 - 肟 (2.17g， 7.83mmol) 的冰 醋酸 (22ml) 溶液分批加入氰基硼氢化钠 (1.54g， 24.39mmol)， 在环境温度下搅拌 12 小时。 通过蒸馏移除醋酸。所得反应产物在 10-15℃下用 10％的 NaOH 水溶液碱化。用 EtOAc(3x 30ml) 萃取水相。以盐水 (2x 30ml) 洗涤合并的有机层， 在硫酸钠上干燥。在真空下浓缩有 机层， 得淡黄色液体， 将其通过色谱纯化， 得到 2.1g( 理论值的 96％ ) 的 N-[1-(4- 碘 - 苯 基 )- 乙基 ]-O- 甲基 - 羟胺。 1
     H NMR(CDCl3 ， 400MHz) ： 1.23-1.24(d ， 3H) ； 3.37(s ， 3H) ； 3.99-4.04(m ， 1H) ； 5.51(s， 1H) ； 7.02-7.06(d， 2H) ； 7.57-7.60(d， 2H)
     实施例 P13 ： 制备 N-(3- 碘 - 苯基 )-O- 甲基 - 羟胺 ：
     在搅拌下向 3- 碘苯甲醛 (1g， 4.3mmol) 的甲醇 (25ml) 溶液相继添加 O- 甲基 - 羟 胺盐酸盐 (0.54g， 6.5mmol) 和三乙胺 (0.9ml， 6.5mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物 4 小时。反应混合物在真空下浓缩， 用水 (50ml) 稀释残余物， 用乙酸乙酯 (3x 30ml) 萃取。 以水 (2x 30ml) 及盐水溶液洗涤乙酸乙酯层， 在硫酸钠上干燥， 减压蒸发， 得到 3- 碘 - 苯 甲醛 O- 甲基 - 肟 ( 粗品 )， 将其溶于冰醋酸 (10ml)， 然后在 15℃下分批添加氰基硼氢化钠
     (0.54g， 8.6mmol)。混合物在室温下搅拌 12 小时。通过蒸馏移除过量醋酸。所得反应产物 在 10-15℃下用 10％的 NaOH 水溶液碱化。采用 EtOAc(3x 30ml) 萃取水层。将合并的有机 层用盐水洗涤 (2x 30ml)， 在硫酸钠上干燥。在真空下浓缩有机层得粗产品， 将其通过色谱 纯化， 得到 1g( 理论值的 89％ ) 的 N-(3- 碘 - 苯基 )-O- 甲基 - 羟胺。 1
     H NMR(CDCl3， 400MHz) ： 3.22-3.34(d， 3H) ； 3.85-3.87(d， 3H) ； 6.94-6.97(t， 1H) ； 7.09-7.13(t， 1H) ； 7.34-7.36(d， 1H) ； 7.59-7.61(d， 1H) ； 7.72(s， 1H) +
     MS[M+H] 264.1/265.14
     表1至3： 式 Ia 化合物 ：
     本发明通过列在下面的表 1 至 3 中优选的个别式 (Ia) 化合物做进一步说明。表 5 中列出了特征化数据。
     式 Ia 化合物中， A 从包含下列基团中选择 ： A1、
     A2
     和 A3，n 为 0 或 1。
     表 1 至 3( 位于表 Y 下面 ) 中的每一个都包含 100 个式 (Ia) 化合物， 其中， R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 的值在表 Y 中给出， A 值在相应的表 1 至 3 中给出。因此， 当 Y 是 1， 同时 A 值是根据表 1 标目给定时， 表 1 相当于表 Y ； 当 Y 是 2， 同时 A 值是根据表 2 标目给定时，
     表 2 相当于表 Y ； 表 3 以此类推。
     表Y：
     表 1 提供 109 种式 (Ia) 化合物， 其中， A 是 A1，
     且 R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如表 Y 中所确定。 例如， 化合物 1.091 具有下面的结构 ：
     表 2 提供 109 种式 (Ia) 化合物， 其中， A 是 A2，
     且 R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如表 Y 中所确定。 例如， 化合物 2.010 具有下面的结构 ：
     表 3 提供 109 种式 (Ia) 化合物， 其中， A 是 A3，
     且 R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如表 Y 中所确定。 例如， 化合物 3.023 具有下面的结构 ：表 4 在以上表 Y 之后， 包含 109 种式 (IIb) 化合物， 其中 R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 具有在表 Y 中给出的值。
     表 4 提供 109 种式 (IIb) 化合物
     其中 R4、 R5、 R7、 R8、 R9、 R10 和 R11 如表 Y 中所确定。
     表5： 特征化数据 ：
     表 5 显示了经选择的表 1 至 3 的化合物熔点和 NMR 数据。除非另有规定， 将 CDCl3 用作 NMR 测量溶剂。如果存在溶剂混合物， 应如此表述， 如 CDCl3/d6-DMSO。未列出所有情 况下的所有特征化数据。
     在表 5 和以下所有说明中， 温度使用摄氏度 ； “NMR” 是指核磁共振光谱 ； MS 是指质 谱； 除非相应浓度规定使用其它单位， 否则 “％” 是指重量百分比。在整个说明过程中使用 下列缩写 ：
     28熔点 熔点 b.p. ＝沸点 ＝ S ＝单峰 br ＝宽峰 d ＝双峰 dd ＝双二重峰 t ＝三峰 q ＝四峰 m ＝多峰 ppm ＝百万分之一 化合物通过如下所述的 LC-MS 分析 ： LC-MS 方法 方法 CCN 102482224 A说明书26/36 页
     表5：
     式 I 化合物剂型实施例 ： 实施例 F-1.1 至 F-1.2 ： 乳油 ：
     将浓缩乳剂用水稀释， 可以配制任意所需浓度的乳液。 实施例 F-2 ： 浓缩乳剂 ：
     将浓缩乳剂用水稀释， 可以配制任意所需浓度的乳液。 实施例 F-3.1 至 F-3.4 ： 溶液
     此类溶液适合以微滴形式使用。 实施例 F-4.1 至 F-4.4 ： 颗粒剂 ：
     此新型化合物溶解于二氯甲烷中， 将溶液喷洒在载体上， 随后溶剂在真空条件下 实施例 F-5.1 和 F-5.2 ： 粉剂蒸发掉。
     通过充分混合所有组分得到可用粉剂。 实施例 F-6.1 至 F-6.3 ： 可湿性粉剂
     将所有组分混合， 混合物在合适的研磨机中充分研磨， 使可湿性粉剂可以用水稀 释成任意所需浓度的悬浮液。
     实施例 F7 ： 种子处理用可流动浓缩剂将磨细的有效成分与各种助剂充分混合， 得到悬浮浓缩剂， 用水将其稀释， 可得到 任意所需浓度的稀释液。 可以通过喷、 倾注或浸泡等方式使用此类稀释液， 处理活体植物和 植物繁殖材料， 保护其不受微生物感染。
     生物实施例 ： 杀真菌作用 ：
     实施例 B-1 ： 对葡萄孢菌 (Botrytis cinerea) 的作用 - 真菌生长分析
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡萄糖 培养基 ) 进行混合。将化合物测试 (DMSO) 溶液 (0.002％有效成分 ) 放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 3-4 天后， 通 过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。以真菌生长抑制来表示化合物活性 (0 ＝无生 长抑制， 80％到 99％的评级表示优良到非常优良的抑制， 100％＝完全抑制 )。
     化 合 物 1.007、 1.010、 1.014、 1.019、 1.020、 1.021、 1.023、 1.097、 1.098、 1.104、 1.106 和 1.107 显示出非常良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     实施例 B-2 ： 对落花生球腔菌 (Mycosphaerella arachidis)( 花生早期叶斑病 ； 落 花生尾孢 (Cercospora arachidicola)[ 无性型 ])/ 真菌生长分析
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡萄糖 培养基 ) 进行混合。将化合物测试 (DMSO) 溶液 (0.002％有效成分 ) 放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 6-7 天后， 通 过光度测定法测量对真菌生长的抑制作用。以真菌生长抑制来表示化合物活性 (0 ＝无生 长抑制， 80％到 99％的评级表示优良到非常优良的抑制， 100％＝完全抑制 )。
     化 合 物 1.003、 1.007、 1.010、 1.014、 1.016、 1.019、 1.020、 1.021、 1.023、 1.091、 1.092、 1.097、 1.098、 1.101、 1.103、 1.104、 1.105、 1.106 和 1.107 在此项测试中显示出非常 良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     实施例 B-3 ： 对小麦壳针孢 (Septoria tritici) 的作用 - 真菌生长分析
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡萄糖 培养基 ) 进行混合。将化合物测试 (DMSO) 溶液 (0.002％有效成分 ) 放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 72 小时后， 通 过光度测定法确定对真菌生长的抑制作用。以真菌生长抑制来表示化合物活性 (0 ＝无生 长抑制， 80％到 99％的评级表示优良到非常优良的抑制， 100％＝完全抑制 )。
     化 合 物 1.003、 1.010、 1.014、 1.019、 1.020、 1.021、 1.023、 1.091、 1.092、 1.097 和 1.098 显示出非常良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     化 合 物 1.003、 1.007、 1.010、 1.014、 1.016、 1.019、 1.020、 1.021、 1.023、 1.091、 1.092、 1.097、 1.098、 1.101、 1.103、 1.104、 1.105、 1.106 和 1.107 在此项测试中显示出非常 良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     实施例 B-4 ： 对小麦雪霉叶枯菌 (Monographella nivalis)( 无性型 ： 雪腐镰刀菌 (Fusarium nivale)、 雪霉叶枯菌 (Microdochium nivale) ； 雪霉病 ) 的作用 - 真菌生长分 析
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡萄糖 培养基 ) 进行混合。 将化合物测试 DMSO 溶液 (0.002％有效成分 ) 放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 72 小时后， 通过光 度测定法确定对真菌生长的抑制作用 (0 ＝无生长抑制， 80％到 99％的评级表示优良到非 常优良的抑制， 100％＝完全抑制 )。
     化合物 1.007 和 1.023 在此项测试中显示出良好的有效性 ( 抑制作用≥ 50％ )。
     实施例 B-5 ： 对小麦白粉病菌 (Erysiphe graminis f.sp.tritici)( 小麦白粉病 ) 的作用
     将小麦叶段置于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并喷洒测试溶液 (0.02 ％活性成 分 )。干燥后， 用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后， 化合物接种 7 天后 评估预防真菌的效果。
     化 合 物 1.003、 1.007、 1.010、 1.014、 1.016、 1.019、 1.021、 1.023、 1.098、 1.101 和 1.107 显示出非常良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     实施例 B-6 ： 对小麦叶锈病 (Puccinia recondita)( 褐锈病 ) 的预防作用
     将小麦叶段置于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并喷洒测试溶液 (0.02 ％活性成 分 )。干燥后， 用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后， 化合物接种 8 天后 评估预防真菌的效果。
     化 合 物 1.003、 1.007、 1.010、 1.014、 1.019、 1.020、 1.021、 1.091、 1.098、 1.103、 1.105、 1.106 和 1.107 显示出非常良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     实施例 B-7 ： 对小麦叶锈病 (Puccinia recondita)( 褐锈病 ) 的治疗作用
     将小麦叶段置于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并接种真菌的孢子悬浮液。接种一 天后， 叶段用测试溶液喷洒 (0.02％有效成分 )。经过一定潜伏期后， 化合物接种 8 天后评 估治疗真菌的效果。
     化合物 1.014、 1.016 和 1.106 在此项测试中显示出非常良好的有效性 ( 抑制作用 ≥ 80％ )。
     化合物 1.091 和 1.107 在此项测试中显示出良好的有效性 ( 抑制作用≥ 50％ )。
     实施例 B-8 ： 对大麦圆核腔菌 (Pyrenophora teres)( 网斑病 ) 的作用
     将大麦叶段置于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并喷洒测试溶液 (0.02 ％活性成 分 )。干燥后， 用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后， 化合物接种 4 天后 评估预防真菌的效果。
     化合物 1.003、 1.010、 1.014、 1.019、 1.020、 1.021、 1.023、 1.091 和 1.098 显示出非常良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     化 合 物 1.003、 1.007、 1.010、 1.014、 1.016、 1.019、 1.020、 1.021、 1.023、 1.091、 1.098、 1.104、 1.105、 1.106 和 1.107 显示出非常良好的活性 ( ≥ 80％的抑制作用 )。
     具有结构上最接近的现有技术化合物的比较生物学实施例 ：
     在虾类生物学测试中， 将本发明的化合物 1.023 与 WO 2009/024342 第 21 页所述 化合物 1.042 杀真菌活性进行对比。
     本发明的化合物 1.023)
     ( 现有技术的化合物 1.042)除酰胺的氮原子取代形式外， 两种结构完全相同。
     实施例 B-9 ： 对小麦白粉病菌 (Blumeria graminis f.sp.tritici)( 小麦白粉菌 (Erysiphe graminis f.sp.tritici))/ 小麦 / 叶圆片预防 ： ( 小麦粉霉病 ) 将小麦叶段置 于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并喷洒测试溶液。干燥后， 用此真菌孢子悬浮液给叶圆片接 种。经过一定潜伏期后， 评估化合物 4dpi( 接种后的天数 ) 预防真菌的效果。
     化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     200ppm 100 100 60ppm 100 50 20ppm 90 0实施例 B-10 ： 叶锈病 (Puccinia recondita)/ 小麦 / 叶圆片 ( 褐锈病 ) 的预防作用：
     将小麦叶段置于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并喷洒测试溶液。干燥后， 用此真菌 孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后， 评估化合物 8dpi( 接种后的天数 ) 预防真 菌的效果。化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 200ppm 70 60ppm 50 20ppm 0
     36CN 102482224 A 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     说50明书0 034/36 页实 施 例 B-11 ： 对 小 麦 枯 叶 病 菌 (Phaeosphaeria nodorum)( 颖 枯 病 (Septoria nodorum))/ 小麦 / 叶圆片 ( 颖状斑病 ) 的预防作用 ：
     将小麦叶段置于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并喷洒测试溶液。干燥后， 用此真菌 孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后， 评估化合物 4dpi( 接种后的天数 ) 预防真 菌的效果。
     化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     200ppm 90 70 60ppm 90 0 20ppm 70 0实施例 B-12 ： 对圆核腔菌 (Pyrenophora teres)( 网斑病 ) 的预防 ：
     将大麦叶段置于多孔板 (24 孔 ) 中的琼脂上， 并喷洒测试溶液。干燥后， 用此真菌 孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后， 评估化合物 4dpi( 接种后的天数 ) 预防真 菌的效果。
     化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     200ppm 100 100 60ppm 100 90 20ppm 100 50实施例 B-13 ： 早疫病菌 / 番茄 / 叶圆片 ( 早疫病 ) ：
     将番茄叶圆片置于多孔板 (24 孔 ) 中的水琼脂上， 并喷洒测试溶液。干燥后， 用此 真菌孢子悬浮液给叶圆片接种。经过一定潜伏期后， 评估化合物 4dpi( 接种后的天数 ) 预 防真菌的效果。
     化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     200ppm 100 70 60ppm 100 20 20ppm 90 0实 施 例 B-14 ： 葡 萄 孢 盘 菌 (Botryotinia fuckeliana)( 葡 萄 孢 菌 (Botrytis cinerea))/ 液体培养 ( 灰霉病 )
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中进行混合。将化合物 测试 (DMSO) 溶液放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 3-4 天后， 通过光度测定法确定对真菌生长的抑制作用。
     37CN 102482224 A 化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     说明书60ppm 100 20 20ppm 20 035/36 页200ppm 100 50实 施 例 B-15 ： 对 落 花 生 球 腔 菌 (Mycosphaerella arachidis)( 落 花 生 尾 孢 (Cercospora arachidicola))/ 液体培养 ( 早期叶斑病 )
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡萄糖 培养基 ) 进行混合。将化合物测试 (DMSO) 溶液放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真 菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 6-7 天后， 通过光度测定法测量对真 菌生长的抑制作用。
     化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     60ppm 100 100 20ppm 100 100 6ppm 100 0实 施 例 B-16 ： 禾 生 球 腔 菌 (Mycosphaerella graminicola)( 小 麦 壳 针 孢 (Septoria tritici))/ 液体培养 ( 针壳孢斑枯病 )
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡萄糖 培养基 ) 进行混合。将化合物测试 (DMSO) 溶液放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真 菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 4 天后， 通过光度测定法测量对真菌 生长的抑制作用。
     化合物 60ppm 20ppm 100 6ppm 100第 1.023 号 100 ( 本发明 ) 第 1.042 号 100 ( 现有技术 )
     10020实施例 B-17 ： 全蚀病菌 (Gaeumannomyces graminis)/ 液体培养 ( 谷类全蚀病 ) ：
     将来自冷藏库的真菌的菌丝体碎片， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡 萄糖培养基 ) 进行混合。将化合物测试 (DMSO) 溶液放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有 此真菌孢子的营养液体培养基。在 24C 条件下培养测试板， 2-3 天后， 通过光度测定法确定 对真菌生长的抑制作用。
     38CN 102482224 A
     化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     说60ppm 50 0明书20ppm 0 0 6ppm 0 036/36 页实 施 例 B-18 ： 对 小 麦 雪 霉 叶 枯 菌 (Monographella nivalis)( 雪 霉 叶 枯 菌 (Microdochium nivale))/ 液体培养 ( 谷物茎基腐烂病 ) ：
     将来自冷藏库的真菌分生孢子， 直接放入营养液体培养基中 (PDB 马铃薯葡萄糖 培养基 ) 进行混合。将化合物测试 (DMSO) 溶液放入微量滴定板 (96 孔 ) 后， 加入含有此真 菌孢子的营养液体培养基。在 24℃条件下培养测试板， 4-6 天后， 通过光度测定法测量对真 菌生长的抑制作用。
     化合物 第 1.023 号 ( 本发明 ) 第 1.042 号 ( 现有技术 )
     60ppm 50 50 20ppm 0 0 6ppm 0 0从实施例 B-9 到 B-18 中的结果可推知按照本发明的化合物 1.023 的杀真菌活性 一般来说以低施用率在所述测试环境对于所列植物病害来说显然优于现有技术的化合物 1.042 的活性。 这种优异性能非常重要， 因为其实现了以显著降低的施用率下对测试植物病 害更为高效的病害控制。根据测试化合物的结构相似性， 杀真菌性能的这种出人意料提高 完全在意料之外， 无法从现有技术已知内容推知。39