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1、(10)授权公告号 CN 102727686 B (45)授权公告日 2015.01.14 CN 102727686 B (21)申请号 201210251755.X (22)申请日 2012.07.20 A61K 36/884(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (73)专利权人 李伟丽 地址 266200 山东省青岛市即墨市政通街 20 号 (72)发明人 苏京荣 CN 101317998 A,2008.12.10, 全文 . CN 1422656 A,2003.06.11, 全文 . 丁舸等 . 中医药治疗脂肪肝研究现状 . 时珍 国医国药 .2007, 第 18 卷。
2、 ( 第 7 期 ),1776-1778. 王希光 . 脂肪肝中医治疗概述 .甘肃中 医 .2005, 第 18 卷 ( 第 3 期 ),40-42. (54) 发明名称 一种治疗脂肪肝中药组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种治疗脂肪肝的中药组合 物， 涉及中药技术领域。 本发明中药组合物由以下 重量份的原料制得 ： 泽泻10份、 茵陈6份、 三七10 份、 川芎10份、 枳壳 20 份、 山楂 20 份、 柴胡 10 份、 黄芩 15 份、 苍术 30 份、 白芍 5 份、 丹参 6 份、 甘草 10 份。本发明中药组合物在治疗脂肪肝方面具有 很好的治疗效果， 具有显著的临床推广价值。 。
3、(51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吕敏 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 102727686 B CN 102727686 B 1/1 页 2 1. 一种治疗脂肪肝的中药组合物， 其特征在于由以下重量份的原料制得 ： 泽泻 10 份、 茵陈 6 份、 三七 10 份、 川芎 10 份、 枳壳 20 份、 山楂 20 份、 柴胡 10 份、 黄芩 15 份、 苍术 30 份、 白芍 5 份、 丹参 6 份、 甘草 10 份。 2. 如权利要求 1 所述的治疗脂肪肝的中药。
4、组合物， 其特征在于 ： 所述药物组合物为合 剂、 片剂或胶囊剂。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的治疗脂肪肝的中药组合物的制备方法， 其特征在于包括以 下步骤 ： 取各药材， 加药材总重量 5-15 倍的水， 浸泡 10-60 分钟， 煎煮 1-4 次， 每次 1-3 小 时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.05-1.25 的浸膏， 该相对密度是在 60 摄氏 度下的检测结果， 加入乙醇至含醇量为60-90%体积百分比， 静置24小时， 取上清液， 回收乙 醇至浓缩， 即得。 权 利 要 求 书 CN 102727686 B 2 1/6 页 3 一种治疗脂肪肝中药组合物。
5、 技术领域 0001 本发明涉及中药技术领域， 具体涉及一种治疗脂肪肝的中药组合物。 背景技术 0002 脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。 脂肪性肝病正严 重威胁国人的健康， 成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病， 已被公认为隐蔽性肝硬化的常 见原因。脂肪肝是一种常见的临床现象， 而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状， 重 者病情凶猛。一般而言， 脂肪肝属可逆性疾病， 早期诊断并及时治疗常可恢复正常。正常 人的肝内总脂肪量， 约占肝重的 5%， 内含磷脂、 甘油三酯、 脂酸、 胆固醇及胆固醇脂。脂肪量 超过 5% 为轻度脂肪肝， 超过 10% 为中度脂肪肝， 超过 25。
6、% 为重度脂肪肝。当肝内总脂肪量 超过 30% 时， 用 B 超才能检查出来， 被 B 超检查确诊为 “脂肪肝” 。而脂肪肝患者， 总脂量可 达 40%-50%， 有些达 60% 以上， 主要是甘油三酯及脂酸， 而磷脂、 胆固醇及胆固醇脂只少量增 加。 0003 根据脂肪肝的发病原因， 脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)， 后者是临床常见肝病之一， 其发病机制目前尚不明确， 有研究认为胰岛素抵抗 (IR) 是导致 NAFLD 的重要病因之一。随着生活方式及膳食结构的改变， NAFLD 的发病率明 显增高。近十年来 , 亚太地区非酒精性脂肪性肝病发病率迅速增长。我国富裕地。
7、区的成 人 NAFLD 患病率与日本、 韩国接近 (12% 24%), 并已取代乙型肝炎病毒慢性感染 ( 患病率 7.0%) 成为慢性肝病的首要病因。 0004 自 20 世纪 80 年代以来 , 非酒精性脂肪肝 ( 简称脂肪肝 ) 的发病率不断增多， 且发病人群逐渐呈年轻化趋势。这种疾病在日常生活中早期常被忽视， 往往拖延到肝功能 异常、 肝纤维化， 甚至演变成肝硬化。 就医学角度讲， 由于人们生活习惯、 饮食结构改变等因 素的影响， 在目前我国脂肪肝发病率呈迅速增加的态势。 据相关资料显示， 脂肪肝多是糖尿 病、 肥胖、 肝炎病毒或其它病原体感染等引发的。 现在市场上虽然有不少用于脂肪肝治。
8、疗的 西药， 但由于这些降脂西药大都具有潜在的肝脏毒性， 且作用靶点单一， 因此并不能取得满 意的治疗的效果。研发一种对脂肪肝的有效治疗药物具有十分重要的现实意义。 0005 中医药治疗脂肪肝的历史源远流长 , 而且作为现代肝病综合治疗的一个重要方 面 , 近年来越来越受到关注。人们从传统中草药中寻求单药有效成分或复方来治疗癌症具 挑战性。 纵观世界新药的研究方向， 80年代以前主要是研究开发单一的化学药物及其制剂， 80 年代以后开始发展生物技术和天然植物药物， 药物研究方向趋于多样性。结合现代中医 药发展理论， 从提高药物疗效、 降低副作用的角度出发， 经过对中药成分进行筛选提取和 / 或。
9、配伍制得的制剂， 其副作用小， 安全性高， 具有化学合成药不能比拟的优势。 发明内容 0006 就中医学的角度看， 脂肪肝的起因大多是因为饮酒过度、 过食肥甘厚味、 过度肥胖 或情志失调、 或感受湿热疫毒、 或久病体虚等引发的。 此病变部位在肝， 但与胆、 胃、 肾、 脾等 说 明 书 CN 102727686 B 3 2/6 页 4 脏腑密切相关。 其发病机理是肝失疏泄， 脾失健运， 湿热内蕴， 痰浊郁结、 淤血阻滞而最终形 成痰湿淤阻互结， 痹阻肝脏脉络而形成脂肪肝。因此， 中医治疗脂肪肝多采用疏肝解郁、 健 脾消导、 活血化淤、 化痰祛湿之法。 0007 针对目前脂肪肝尚无非常有效的药物。
10、治疗， 本发明的第一个目的在于提供一种治 疗实体瘤的中药组合物， 该中药组合物在肺癌、 肝癌方面具有很好的抗癌活性。 0008 本发明一种治疗脂肪肝的中药组合物， 由以下重量份的原料制得 ： 泽泻 10 份、 茵 陈 6 份、 三七 10 份、 川芎 10 份、 枳壳 20 份、 山楂 20 份、 柴胡 10 份、 黄芩 15 份、 苍术 30 份、 白芍 5 份、 丹参 6 份、 甘草 10 份。 0009 泽泻 （根茎） 是传统的中药之一。中医理论认为其性寒， 具有利水渗湿的功效 ； 主 治泄热通淋、 小便不利、 热淋涩痛、 水肿胀满、 泄泻、 痰饮眩晕等症。 现代医学研究， 泽泻可降 低。
11、血清总胆固醇及三酰甘油含量， 减缓动脉粥样硬化形成 ； 泽泻及其制剂现代还用于治疗 内耳眩晕症、 血脂异常、 遗精、 脂肪肝及糖尿病等。 0010 茵陈具有清热利湿、 退黄的功效， 主治黄疸、 小便不利、 湿疮瘙痒、 传染性黄疸型肝 炎等症。现代药理学研究茵陈具有利胆 , 保护肝功能、 解热、 抗炎、 降血脂、 降压、 扩冠等作 用。 0011 三七具有化瘀止血， 活血消肿定痛的功效 ； 川芎辛温香燥， 走而不守， 既能行散， 上 行可达巅顶 ； 又入血分， 下行可达血海。活血祛瘀作用广泛， 适宜瘀血阻滞各种病症 ； 祛风 止痛， 效用甚佳， 可治头风头痛、 风湿痹痛等症。 0012 枳壳性味。
12、苦、 酸、 微寒， 归肺、 脾、 肝、 胃、 大肠经， 功能主治胸隔痞满、 胁肋胀痛、 食 积不化、 脘腹胀满、 下痢后重、 脱肛、 子宫脱垂等症。山楂以果实作药用， 性微温， 味酸甘， 入 脾、 胃、 肝经， 有消食健胃、 活血化淤、 收敛止痢之功能。对肉积痰饮、 痞满吞酸、 泻痢肠风、 腰痛疝气、 产后儿枕痛、 恶露不尽、 小儿乳食停滞等， 均有疗效。 本经 云 ： 味酸， 气冷， 然观 其能消食积， 行瘀血， 则气非冷矣。有积滞则成下痢， 产后恶露不尽， 蓄于太阴部分则为儿 枕痛。山楂能入脾胃消积滞， 散宿血。柴胡性微寒、 味苦、 辛， 归肝经、 胆经， 具有透表泄热， 疏肝解郁， 升举。
13、阳气的功效。 本草经疏 ： “ 柴胡， 为少阳经表药。主心腹肠胃中结气， 饮食 积聚， 寒热邪气， 推陈致新， 除伤寒心下烦热者， 足少阳胆也。 胆为清净之府， 无出无入， 不可 汗， 不可吐， 不可下， 其经在半表半里， 故法从和解， 小柴胡汤之属是也。其性升而散， 居阳， 故能达表散邪也。邪结则心下烦热， 邪散则烦热自解。阳气下陷， 则为饮食积聚， 阳升则清 气上行， 脾胃之气行阳道， 则饮食积聚自消散矣。诸痰热结实， 胸中邪逆， 五脏间游气者， 少 阳实热之邪所生病也。柴胡苦平而微寒， 能除热散结而解表， 故能愈以上诸病。 0013 黄芩别名山茶根、 土金茶根， 为唇形科植物， 以根入药。
14、。有清热燥湿， 凉血安胎， 解 毒功效。主治温热病、 上呼吸道感染、 肺热咳嗽、 湿热黄胆、 肺炎、 痢疾、 咳血、 目赤、 胎动不 安、 高血压、 痈肿疖疮等症。 苍术具有燥湿健脾， 祛风散寒， 明目的功效， 用于湿阻脾胃、 脘腹 胀满， 寒湿白带， 湿温病以及湿热下注、 脚膝肿痛、 痿软无力。 治湿阻脾胃， 而见脘腹胀满、 食 欲不振、 倦怠乏力、 舌苔白腻厚浊等症， 常与厚朴、 陈皮等配伍应用。 0014 白芍入肝、 脾经， 具有养血柔肝， 缓中止痛， 敛阴收汗的功效。主治胸腹胁肋疼痛， 泻痢腹痛， 自汗盗汗， 阴虚发热， 月经不调， 崩漏， 带下等症。 丹参又名赤参， 紫丹参， 红根等。
15、。 为双子叶植物唇形科， 干燥根及根茎。主产于安徽、 河南、 陕西等地。功效 ： 活血调经， 祛瘀 止痛， 凉血消痈， 清心除烦， 养血安神。 说 明 书 CN 102727686 B 4 3/6 页 5 0015 泽泻和茵陈能够起到化痰祛湿、 保肝退黄。 三七、 川芎活血祛瘀、 破积通络 ； 枳壳和 山楂能够消食健胃、 消除脘腹胀满症状。柴胡和黄芩嫩够清热燥湿、 散结解表。白芍和丹参 能够养血柔肝、 养血安神。甘草调和诸药。诸药合用， 共奏疏肝解郁、 健脾消导、 活血化淤、 化痰祛湿之功效。 0016 制备本发明中药组合物的方法如下 ： 取上述重量组分的各药材， 加药材总重量的 5-15倍的。
16、水， 浸泡10-60分钟， 煎煮1-4次， 每次1-3小时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓缩至 相对密度 1.05-1.25 的浸膏， 该相对密度是在 60 摄氏度下的检测结果， 加入乙醇至含醇量 为 60-90%（v/v） ， 静置 24 小时， 取上清液， 回收乙醇至浓缩， 即得。 0017 本发明上述中药组合物可以进一步制备成临床上常用的药物制剂， 优选为合剂、 片剂、 胶囊剂。 0018 本发明还公开上述中药组合物的一种用途， 即上述中药组合物在制备治疗或预防 脂肪肝药物中的用途。 本发明通过考察本发明中药组合物对大鼠非酒精性脂肪肝模型的治 疗实验， 发现本发明提供的中药组合物能够明。
17、显降低脂肪肝大鼠模型的 AST 和 ALT， 能够显 著降低脂肪大鼠模型的 TG、 TC 和 LDL-C， 并且能够显著降低模型大鼠的肝脏指数。这表明 本发明的中药组合物对治疗或预防脂肪肝疾病时作用全面、 具有明显协同作用， 取得了预 料不到的药物疗效。其对脂肪肝的治疗效果优于现有治疗药物水飞蓟宾。 0019 总之， 本发明与现有技术相比， 具有很好治疗脂肪肝的活性， 并且可以本发明为纯 中药制剂， 对人体特别是对肝脏无毒性。本发明作为脂肪肝治疗药物使用时， 药物作用全 面， 在疏肝解郁、 健脾消导的同时， 还能够取得活血化淤、 化痰祛湿的功效， 能够迅速使脂肪 肝患者病情好转 ； 并且本发明。
18、中药组合物制备简单， 基本无毒， 原料易得， 适于大众化使用， 具有很好的应用前景。 具体实施方式 0020 以下通过具体实施方式进一步描述本发明， 但本发明不仅仅限于以下实施例。在 本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、 精神和范围内， 对本发明所述的中药组合物 进行适当改进、 替换功效相同的组分， 对于本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视 为包括在本发明的范围之内。 0021 第一部分， 本发明中药组合物的制备 0022 实施例 1 本发明的中药组合物合剂 0023 处方 ： 泽泻 10 份、 茵陈 6 份、 三七 10 份、 川芎 10 份、 枳壳 20 份、 山楂 20 份、。
19、 柴胡 10 份、 黄芩 15 份、 苍术 30 份、 白芍 5 份、 丹参 6 份、 甘草 10 份。 0024 制备方法 ： 取上述重量组分的各药材， 加药材总重量的 5 倍的水， 浸泡 30 分钟， 煎 煮 2 次， 每次 2 小时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.1 的浸膏， 该相对密度是 在 60 摄氏度下的检测结果， 加入乙醇至含醇量为 75%（v/v） ， 静置 24 小时， 取上清液， 回收 乙醇浓缩， 加水至 1000ml， 搅匀， 分装， 流通蒸汽灭菌 35min， 即得合剂。 0025 实施例 2 本发明的中药组合物片剂 0026 处方 ： 泽泻 10 。
20、份、 茵陈 6 份、 三七 10 份、 川芎 10 份、 枳壳 20 份、 山楂 20 份、 柴胡 10 份、 黄芩 15 份、 苍术 30 份、 白芍 5 份、 丹参 6 份、 甘草 10 份。 0027 制备方法 ： 取上述重量组分的各药材， 加药材总重量的10倍的水， 浸泡60分钟， 煎 说 明 书 CN 102727686 B 5 4/6 页 6 煮 1 次， 每次 1 小时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.25 的浸膏， 该相对密度是 在 60 摄氏度下的检测结果， 加入乙醇至含醇量为 80%（v/v） ， 静置 24 小时， 取上清液， 回收 乙醇至浓缩， 真空干。
21、燥、 制粒， 压片即得。 0028 实施例 3 本发明中药组合物胶囊 0029 处方 ： 泽泻 10 份、 茵陈 6 份、 三七 10 份、 川芎 10 份、 枳壳 20 份、 山楂 20 份、 柴胡 10 份、 黄芩 15 份、 苍术 30 份、 白芍 5 份、 丹参 6 份、 甘草 10 份。 0030 制备方法 ： 取上述重量组分的各药材， 加药材总重量的 8 倍的水， 浸泡 45 分钟， 煎 煮 4 次， 每次 1.5 小时， 滤过， 合并滤液， 滤液减压浓缩至相对密度 1.2 的浸膏， 该相对密度 是在 60 摄氏度下的检测结果， 加入乙醇至含醇量为 90%（v/v） ， 静置 24。
22、 小时， 取上清液， 回 收乙醇至浓缩， 真空干燥， 制粒， 装胶囊即得。 0031 第二部分， 本发明中药组合物的药效学考察 0032 实施例 4 本发明中药组合物对非酒精性脂肪肝的治疗 0033 1 、 非酒精性脂肪肝模型的制备 0034 SD 大鼠， 雄性， 体重 22020g， 采用灌胃高脂乳剂联合腹腔注射四环素的方法造 模。除正常对照组外， 其余各组在造模第 1 天予以腹腔注射四环素 150mg/kg， 后每隔 6d 腹 腔注射四环素 110mg/kg1 次， 共 6 次。除正常组外， 每组于每天上午 9 ： 30 灌胃高脂乳剂， 剂 量 10mlkg-1d-1。高脂乳剂配方 ： 猪。
23、油 20g， 胆固醇 10g， 果糖 5g， 蔗糖 5g， 胆盐 1g， 谷氨 酸钠 1g， 丙二醇 15ml， 少许土温 80， 蒸馏水定容至 100ml。灌胃给高脂乳持续 8W。 0035 2、 分组与给药 0036 模型大鼠适应性饲养 1 周后， 随机分成正常组、 模型组以及给药组， 具体分组情况 见下表， 每组 10 只。每天下午 14 ： 30 时灌胃药物， 剂量如下 ： 0037 正常对照组 ： 灌胃给予同体积的蒸馏水 ； 0038 模型对照组 ： 灌胃给予同体积的蒸馏水 ； 0039 水飞蓟宾组 ： 灌胃给予 25mg/（kg.d） 水飞蓟宾 ； 0040 低剂量组 ： 灌胃给予。
24、本发明实施例 1 所制备中药组合物合剂， 生药给药量 0.1 g/ （kg.d） ； 0041 中剂量组 ： 灌胃给予本发明实施例 1 所制备中药组合物合剂， 生药给药量 1 g/ （kg.d） ； 0042 高剂量组 ： 灌胃给予本发明实施例 1 所制备中药组合物合剂， 生药给药量 10 g/ （kg.d） ； 0043 3 、 检测指标 0044 末次给药后， 戊巴比妥钠麻醉大鼠， 解剖， 腹主静脉取血测定生化指标， 取肝脏进 行称重。 0045 3.1. 肝功能 0046 试验结果表明 （详见表 1） ， 脂肪肝模型组大鼠血清 ALT、 AST 含量与正常组相比大 幅度升高， 各给药组的。
25、大鼠血清 ALT、 AST 含量与模型组相比明显下降， 尤其是， 复方各剂量 组与模型组相比具有极显著性差异， 与水飞蓟宾组相比有极显著性差异， 这说明本发明中 药组合物各中药在对大鼠脂肪肝的预防或治疗上取得了协同性的作用。 0047 表 1 本发明中药组合物对大鼠模型肝功能的影响 说 明 书 CN 102727686 B 6 5/6 页 7 0048 组别ALT(U/L)AST(U/L) 正常对照组31.635.9258.388.54 模型对照组275.1070.46437.2479.21 水飞蓟宾组196.2639.02*332.5453.54* 低剂量组78.3316.25*# 94.5。
26、69.25*# 中剂量组61.4013.43*# 81.207.15*# 高剂量组57.1415.28*# 76.275.19*# 0049 与模型组比较， *P 0.05 ； 与模型组比较，*P 0.01 ； 0050 与水飞蓟宾组比较， #P 0.05 ； 与水飞蓟宾组比较， #P 0.01 ； 0051 3.2 血脂 0052 试验结果表明 （详见表 2） ， 复方各剂量组的总胆固醇、 甘油三酯、 高密度脂蛋白胆 固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与大鼠脂肪肝模型组相比有显著性差异或极显著性差 异， 与水飞蓟宾组或低分子量肝素组相比也具有显著性差异或极显著性差异 （高密度脂蛋 白水平除外） 。
27、， 这说明本发明中药组合物中中药联合应用， 在大鼠脂肪肝模型上， 在降低 TG、 TC 和 LDL-C 上取得了很好的协同作用。 0053 表 2 本发明中药组合物对大鼠血脂的影响 0054 0055 与模型组比较， *P 0.05 ； 与模型组比较，*P 0.01 ； 0056 与水飞蓟宾组比较， #P 0.05 ； 与水飞蓟宾组比较， #P 0.01 ； 0057 3.3. 肝指数 0058 试验结果表明 （详见表 3） ， 脂肪肝模型组大鼠肝指数与正常组相比有极显著性差 异， 各给药组的大鼠的肝指数与模型组相比有极显著性差异， 尤其是， 复方各剂量组与吡组 或低分子肝素组相比有显著性差异。
28、或极显著性差异， 这说明本发明中药组合物各中药在大 鼠脂肪肝模型上， 在降低肝脏指数这个指标上取得了很好的协同作用。 0059 表 3 本发明中药组合物对大鼠脏器指数的影响 0060 组别体重 (g) 肝湿重 (g)肝指数 (%) 正常组42124 10.940.172.600.32 模型组48038 22.140.344.620.68 ￥ 水飞蓟宾组45942 18.560.254.040.42 ￥ 说 明 书 CN 102727686 B 7 6/6 页 8 低剂量组46439 15.170.173.270.38 ￥*# 中剂量组44531 13.260.212.980.24*# 高剂量组45946 12.970.192.830.30*# 0061 与正常组比较，￥P 0.05 ； 与正常组比较，￥P 0.01 ； 0062 与模型组比较， *P 0.05 ； 与模型组比较，*P 0.01 ； 0063 与水飞蓟宾组比较， #P 0.05 ； 与水飞蓟宾组比较， #P 0.01。 说 明 书 CN 102727686 B 8 。