本发明涉及(3，4-二-、3，3，4，-三-、3，4，4-三-或3，3，4，4-四-)取代的吡咯烷化合物在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；这类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途；作为一小类这些取代的吡咯烷化合物的一部分的化合物，其用于温血动物的诊断和治疗性处置，尤其用于依赖于肾素活性的疾病(＝疾患)的治疗；作为一小类这些取代的吡咯烷化合物的一部分的新化合物；包含所述取代的吡咯烷化合物的药物制剂或产品，和/或治疗方法，包括给予所述取代的吡咯烷化合物，尤其所述新的取代的吡咯烷化合物的制造方法，以及用于它们合成的新颖中间体、原料和/或部分步骤。
本发明尤其涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压的药物制剂中的用途，
如权利要求书所述或者其中
R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、未取代或取代的烯基、取代或未取代的炔基或者酰基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、未取代或取代的烯基、取代或未取代的炔基或者酰基；
R3是选自下式结构部分的结构部分
和
其中上面在式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)下给出的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，
Ra是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、酰基或者氢；
Rb和Rc独立地选自Ra下给出的结构基团，其条件是优选地Rb和Rc中不多于一个是酰基，
Rd是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(优选地如果m是0)酰基，或者可以具有这些含义之一或者可以是-N(Rb)(Rc)，如果m是1或者优选2的话；
Re是氢、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(尤其)取代或者优选未取代的C1-C7烷基；和
Rf是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基；
m是0、1或2；
R4和R5中的每一个彼此独立地选自氢、未取代或取代的烷基、羟基或者酯化或醚化的羟基；以及
T是亚甲基(-CH2-)、被烷基单取代的亚甲基(-[C(H)(烷基)]-)、羰基(-C(＝O)-)或硫代羰基(-C(＝S)-)。
本发明化合物对天然的酶肾素表现抑制活性。因而，式I化合物可以用于治疗(该术语也包括预防)一种或多种尤其选自如下的疾患或疾病：高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾脏疾病、肝纤维化、糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知疾患，尤其只要这些疾病能够被肾素抑制作用所调控(更尤其为有益地影响)。
在权利要求书和下文中列举各种用于描述本发明化合物以及它们的用途与合成、原料和中间体等的术语的定义。这些定义代替一个、一个以上或全部用在本文中的一般性表达方式或符号，从而得出优选的发明实施方案，优选地适用于遍及说明书所使用的术语，除非它们在具体情形中被个别地或者作为更大基团的一部分另有限制。
术语“低级”或“C1-C7”限定具有至多且包括最多7个、尤其至多且包括最多4个碳原子的结构部分，所述结构部分是支化(一次或多次)或直链的，并且经由末端或非末端碳键合。低级或C1-C7烷基例如是正戊基、正己基或者正庚基或者优选C1-C4烷基，尤其甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卤代基或者卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。如果没有另外的明确或隐含规定，卤代基也可以代表诸如烷基、烷酰基等基团中的一个以上卤素取代基(例如在三氟甲基、三氟乙酰基中)。
未取代或取代的单-或二环芳基优选地是具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，尤其苯基、茚基或者萘基，并且是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个基团取代，该取代基优选独立地选自下组：
式-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H取代基(尤其在作为R1的取代的芳基或者取代的芳基烷基中)，其中C0亚烷基指存在价键代替键合的亚烷基，亚烷基在每种情况下可以是直链或支化的，并且是未取代的或者(较低优选)被例如一个或多个如对取代的烷基所限定的基团取代，该取代基尤其为卤代基(尤其氟)、羟基、C1-C7烷氧基、苯氧基、萘氧基、C1-C7烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7烷基、C1-C7烷酰基、苯基-C1-C7烷酰基、萘基-C1-C7烷酰基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或者氰基，r和s彼此独立地是0或1，X和Y各自如果存在的话彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、 -NV-CO-NV-、 -NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下所限定的未取代或取代的烷基，尤其C1-C7烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7烷基或者卤代-C1-C7烷基；例如C1-C7烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，卤代-C1-C7烷基，例如三氟甲基，羟基-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基，例如3-甲氧基丙基或者2-甲氧基乙基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基，苯氧基-或萘氧基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氧基-C1-C7烷基，氨基-C1-C7烷基，例如氨基甲基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基，单-或二-(C1-C7烷基-、萘基-、苯基-、萘基-C1-C7烷基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷基-O-CO-NH-C1-C7烷基，C1-C7烷基磺酰氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷基-NH-CO-NH-C1-C7烷基，C1-C7烷基-NH-SO2-NH-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，羟基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，卤代-C1-C7烷氧基，例如三氟甲氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷酰氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷基氨基羰基氧基，卤代-C1-C7烷硫基，例如三氟甲硫基，苯基-或萘基-C1-C7烷硫基，单-或二-(C1-C7烷基-、萘基-C1-C7烷基-、苯基-C1-C7烷基-和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-)氨基，C1-C7烷酰氨基，C1-C7烷基磺酰氨基，苯基-或萘基-C1-C7烷酰氨基，苯基-或萘基-C1-C7烷基氨基羰基氨基，羧基-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基-羰基，羟基-C1-C7烷氧基羰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基羰基，氨基-C1-C7烷氧基羰基，(N-)单-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷氧基羰基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷氧基羰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基，C1-C7烷基磺酰基，卤代-C1-C7烷基磺酰基，羟基-C1-C7烷基磺酰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基磺酰基，氨基-C1-C7烷基磺酰基，N-单-或二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷基磺酰基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷基磺酰基，N-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基氨甲酰基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基磺酰基；
C2-C7烯基，C2-C7炔基，苯基，萘基，单-或二环杂环基，尤其如下面对于单-或二环杂环基所限定，优选地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和四氢呋喃基，苯基-或萘基-或(单-或二环杂环基)-C1-C7烷基或者C1-C7烷氧基，其中单-或二环杂环基如下所限定，优选地选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基；例如苄基或萘基甲基，四氢呋喃基-或四氢吡喃基-C1-C7烷氧基羰基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7烷基，(苯基-或萘基-或单-或二环杂环基)-磺酰氨基-C1-C7烷基，其中苯基或萘基或单-或二环杂环基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基磺酰氨基-C1-C7烷基，卤代基，羟基，苯基-C1-C7烷氧基，其中苯基优选地是未取代的或者优选地被C1-C7烷氧基和/或卤代基取代，单-或二环杂环基-C1-C7烷氧基，(单-或二环杂环基或者苯基或萘基)-氧基，萘基-C1-C7烷氧基，苯甲酰基或萘甲酰基或者单-或二环杂环基羰基)-氧基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氨基羰基氧基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-硫基，(苯甲酰基或萘甲酰基或者单-或二环杂环基)-硫基，硝基，氨基，二-((萘基或苯基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基)-氨基，(苯甲酰基或萘甲酰基或者单-或二环杂环基)-氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-磺酰氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基磺酰氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氨基羰基氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氧基羰基氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷氧基羰基氨基，羧基，C1-C7烷基-羰基，卤代-C1-C7烷基羰基，羟基-C1-C7烷基羰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基羰基，氨基-C1-C7烷基羰基，(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷基羰基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷基羰基，卤代-C1-C7烷氧基羰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氧基羰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷氧基羰基，(N，N-)二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单或N，N-二-(萘基或苯基或者单-或二环杂环基)-氨基羰基，氰基，C1-C7亚烷基，它是未取代的或者被至多四个C1-C7烷基取代基取代，并且键合于芳基结构部分的两个相邻环原子上，次磺酰基，亚磺酰基，C1-C7烷基亚磺酰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基亚磺酰基，磺酰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基-、萘基、单-或二环杂环基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基和/或单-或二环杂环基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基；
其中作为取代芳基的取代基或者作为其取代基的一部分所提到的任意苯基或萘基或者单-或二环杂环基(该单-或二环杂环基优选地如单-或二环杂环基所限定，更优选地选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基)是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个独立选自如下的基团取代：C1-C7烷基，C1-C7烯基，C1-C7炔基，卤代-C1-C7烷基，例如三氟甲基，卤代基，尤其氟、氯、溴或碘，羟基，C1-C7烷氧基，苯氧基，萘氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷酰氧基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基、C1-C7烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷酰基)-氨基，羧基，C1-C7烷氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯基-C1-C7烷氧基羰基，萘基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基羰基，氰基，磺基，氨磺酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基和硝基，或者优选地在提到优选的取代基时，被一个或多个这些所提到的取代基取代。未取代或取代的单-或二环杂环基是单-或二环杂环基团，其具有不饱和、部分饱和或饱和的环体系，该环体系优选地具有3至22个(更优选3至14个)环原子，并且具有一个或多个、优选一至四个独立选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、S(＝O)-或S-(＝O)2-)的杂原子，该杂环基是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，该取代基优选地独立地选自如上对于芳基所提到的取代基和氧代基(＝O)和硫代基(＝S)。优选地，未取代或取代的单-或二环杂环基选自下列结构部分：
其中在存在NH的每种情况下，带星号的键连接各杂环基团与分子其余部分，该H可以被所述价键代替和/或该H可以被取代基代替(从而生成取代的亚氨基)，并且可以如刚才所述存在一个或多个取代基。
未取代或取代的单-或二环环烷基优选地是单-或二环的、更优选单环的C3-C16、更优选C3-C10环烷基，它可以包含一条或多条双键(例如在环烯基中)和/或叁键(例如在环炔基中)，双键和/或叁键少于生成完全不饱和的环系(例如芳基)所需。优选地，单-或二环环烷基是饱和的。单-或二环环烷基是未取代的或者被一个或多个、例如一至三个取代基取代，该取代基优选地独立地选自上面作为芳基的取代基所提到的那些。
在未取代或取代的单-或二环芳基-烷基或-C1-C7烷基中，单-或二环芳基(它优选地是未取代的或者被一个或多个、例如一至三个取代基取代，该取代基独立地选自上面作为芳基的取代基所提到的那些)优选地如上面对于芳基所述，并且键合于烷基、优选C1-C7烷基的末端或者该烷基链中的任意其它碳，例如1-碳；其中该C1-C7烷基是未取代的或者如下对于未取代或取代的烷基所述和/或如上对于未取代或取代的单-或二环芳基所述被取代。
在未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基或-C1-C7烷基中，单-或二环杂环基优选地如上所述，并且是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，该取代基独立地选自如上对于取代的芳基所提到的那些，杂环基键合于烷基、优选C1-C7烷基的末端或者该烷基链的任意其他碳，例如1-碳；其中该C1-C7烷基是未取代的或者如下对于未取代或取代的烷基所述和/或如上对于未取代或取代的单-或二环芳基所述被取代。
在未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或-C1-C7烷基中，单-或二环环烷基优选地如上所述，并且是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，该取代基独立地选自如上对于取代的芳基所提到的那些，环烷基键合于烷基、优选C1-C7烷基的末端或者该烷基链的任意其他碳，例如1-碳；其中该C1-C7烷基是未取代的或者如下对于未取代或取代的烷基所述和/或如上对于未取代或取代的单-或二环芳基所述被取代。
酰基优选地是未取代或取代的单-或二环芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的单-或二环杂环基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的单-或二环环烷基-羰基或-磺酰基、甲酰基或者(未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基或者未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基)-羰基或-磺酰基，或者(尤其如果键合于N、S或O)未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的单-或二环芳基-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环杂环氧基羰基、未取代或取代的单-或二环环烷氧基羰基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7-氧基羰基或者N-单-或N，N-二-(未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基和/或未取代或取代的烷基)-氨基羰基或-氨基磺酰基，其条件是：-氧基羰基键合的结构部分优选地键合于分子其余部分中的氮上。除R1和/或R2以外优选的酰基结构部分(例如Ra、Rb、Rc和/或Rd)的实例是C1-C7烷酰基(例如乙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基)，未取代(或者单-、二-或三-(卤代基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷基)-取代的)-苯基-C1-C7烷酰基(例如相应的未取代或取代的苯甲酰基或苯乙酰基)如苯甲酰基或苯乙酰基，C3-C8环烷基-羰基或C3-C8环烷基-C1-C7烷基-羰基，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环己基乙酰基或环己基羰基，(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-羰基或者(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-C1-C7烷基-羰基，例如四氢呋喃基-羰基、四氢吡喃基羰基、四氢呋喃基乙酰基或四氢吡喃基乙酰基，未取代的或者单-、二-或三-(卤代基和/或C1-C7烷基)-取代的)(苯基-或苯基-C1-C7烷基)-磺酰基，例如苯基磺酰基(＝苯磺酰基)或苯基甲磺酰基，C1-C7烷基磺酰基，例如甲基磺酰基(＝甲磺酰基)，((N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基羰基，N-[苯基或苯基-C1-C7烷基(例如苄基)]-氨基羰基，N-[C3-C8环烷基(例如环己基-)、C3-C8环烷基-C1-C7烷基]氨基羰基，C1-C7烷基氨基羰基或者(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C7烷基和/或单-或二环杂环基，其优选地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢-吡喃基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、(更优选)异喹啉基、喹啉基和吲哚基)-氧基羰基，例如C1-C7烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基、异丁氧羰基或苯基-C1-C7烷氧基羰基。作为酰基R1或R2，吲哚基-C1-C7烷酰基例如吲哚基羰基，喹啉基-C1-C7烷酰基例如喹啉基羰基，或者苯基-C1-C7烷酰基例如苯基乙酰基，其中吲哚基、喹啉基和苯基是未取代的或者被式-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H取代基取代，其中C0亚烷基指存在价键代替所键合的亚烷基，亚烷基在每种情况下可以是直链或支化的，并且是未取代的或者(较低优选)被例如一个或多个如对于取代的烷基所限定的基团取代，该取代基尤其是卤代基(尤其氟)、羟基、C1-C7烷氧基、苯氧基、萘氧基、C1-C7烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7烷基、C1-C7烷酰基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或者氰基，r和s彼此独立地是0或1，X和Y各自如果存在的话彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下所限定的未取代或取代的烷基，尤其C1-C7烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7烷基或者卤代-C1-C7烷基；和可选地一个或多个、例如至多两个选自如对于取代的芳基所提到的其他取代基的进一步取代基。未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基和未取代或取代的单-或二环环烷基，无论何处作为酰基的一部分提到它们，都优选地如上所限定，未取代或取代的烷基优选地如下所限定。
未取代或取代的烷基优选地是C1-C20烷基，更优选C1-C7烷基，它是直链或支化(一次或者酌情多次)的，它是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自如下的基团取代：如下所述的未取代或取代的单-或二环杂环基，尤其吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢-吡喃基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、(更优选)异喹啉基、喹啉基或者尤其吲哚基，这些取代基中的每个是未取代的或者如上对于未取代或取代的杂环基所述被取代，例如被一至三个取代基取代，该取代基独立地选自羟基，卤代基，例如氯，C1-C7烷基，例如甲基，氰基，和C1-C7烷酰基，例如乙酰基；选自如上所述的未取代或取代的单-或二环环烷基，尤其环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们中的每个是未取代的或者如下对于未取代或取代的环烷基所述被取代；或者尤其选自下组：C2-C7烯基，C2-C7炔基，卤代基，羟基，C1-C7烷氧基，卤代-C1-C7烷氧基，例如三氟甲氧基，羟基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，苯基-或萘基氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、苯基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基氧基，苯甲酰基-或萘甲酰基氧基，C1-C7烷硫基，卤代-C1-C7烷硫基，例如三氟甲硫基，羟基-C1-C7烷硫基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷硫基，苯基-或萘基硫基，苯基-或萘基-C1-C7烷硫基，硝基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基)-氨基，C1-C7烷酰氨基****，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基**--**，C1-C7烷基磺酰氨基，苯基-或萘基磺酰氨基，苯基-或萘基-C1-C7烷基磺酰氨基，苯基-或萘基-C1-C7烷基羰基氨基，羧基，C1-C7烷基-羰基，C1-C7烷氧基-羰基，苯基-或萘基氧基羰基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基羰基，N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基，氰基，次磺酰基(-S-OH)，磺酰基(-S(＝O)-OH)，C1-C7烷基亚磺酰基(C1-C7烷基-S(＝O)-)，苯基-或萘基亚磺酰基，苯基-或萘基-C1-C7烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7烷基磺酰基，苯基-或萘基磺酰基，苯基-或萘基-C1-C7烷基磺酰基，氨磺酰基，N-单或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7烷基或者萘基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基，N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、苯基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基氨基或-氨基羰基氧基和N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基)氨基磺酰氨基；
其中作为取代的烷基的取代基或者作为取代基的一部分所提到的任意苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个独立选自如下的基团取代：C1-C7烷基，C1-C7烯基，C1-C7炔基，卤代-C1-C7烷基，例如三氟甲基，卤代基，尤其氟、氯、溴或碘，羟基，C1-C7烷氧基，苯氧基，萘氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷酰氧基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基、C1-C7烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷酰基)-氨基，羧基，C1-C7烷氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯基-C1-C7烷氧基羰基，萘基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基羰基，氰基，磺基，氨磺酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基和硝基，或者优选地，若提到优选的取代基，则被一个或多个这些所提到的取代基取代。
未取代或取代的烯基优选地是具有一条或者如果可能的话多条双键的C2-C20烯基，更优选C2-C7烯基，并且它是直链或支化(一次或者酌情多次)的，它是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个基团取代，该取代基选自作为取代的烷基的取代基所提到的那些和选自未取代或取代的单-或二环芳基，各自优选地如上所述。具有活性氢的取代基(例如羟基或氨基)优选地以处于平衡的互变异构体形式存在，如果它们直接键合于带有双键的碳的话，优选地在这类位置避免带有活性氢的取代基。
未取代或取代的炔基优选地是具有一条或者如果可能的话多条叁键的C2-C20炔基，更优选C2-C7炔基，并且它是直链或支化(一次或者酌情多次)的，它是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个基团取代，该取代基选自作为取代的烷基的取代基所提到的那些和选自未取代或取代的单-或二环芳基，这些基团各自优选地如上所述。带有活性氢的取代基(例如羟基或氨基)优选地以处于平衡的互变异构体形式存在，如果直接键合于带有叁键的碳的话，优选地在这类位置避免带有活性氢的取代基。
酯化的羟基优选地是酰氧基，其中酰基如上所限定，更优选C1-C7烷酰氧基或苯甲酰氧基。
醚化的羟基优选地是取代的C1-C7烷氧基，其中取代的烷基优选地如上所限定，未取代或取代的单-或二环芳氧基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷氧基、未取代或取代的单-或二环杂环氧基、未取代或取代的单-或二环杂环氧基-C1-C7烷氧基、未取代或取代的单-或二环环烷氧基或者未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷氧基(其中在每种情况下各基团优选地如上所限定)，或者更优选未取代的烷氧基，尤其C1-C7烷氧基。
若星号(*)标记结合一基团的价键，相应的价键在各式I化合物(或其前体)的相应结构式中被显示为结合各自的基团。
式I中各基团和符号的在前和尤其下列优选实施方案可以彼此独立地用于代替更一般性的定义，从而限定尤其优选的本发明实施方案，而其余定义可以保持如上下文所限定的发明实施方案所限定的广泛含义。
优选地，R1和R2中不多于一个是酰基，另一个具有上下文关于这些基团所给出的除酰基以外的含义之一。
作为R3，式(a)、(b)、(c)、(f)结构部分是尤其优选的，(g)结构部分略微不太优选，更优选式(a)、(b)或(f)结构部分。
符号m优选地代表0或2。
Rd优选地是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未 取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基，或者(如果m＝2)是-N(Rb)(Rc)，其中Rb和Rc如上下文所限定。
Re优选地是氢。
优选地，R4和R5中至少一个是氢(也就是说，优选的本发明化合物是(3，4-二-、3，3，-三-、3，4，4-三-)取代的吡咯烷)，更优选地二者都是氢。
在上下文的全部定义中，本领域技术人员无需过度的实验或考虑，将能够认识到哪些是相关的(例如，如果存在的话，则提供足够稳定以制造药物的化合物，例如半衰期多于30秒)，因而优选地为本权利要求书所涵盖，并且仅涵盖化学上可行的价键和取代(例如在双键或叁键的情况下，携带氢的氨基或羟基等)，以及若存在的话互变异构形式，尤其处于平衡的互变异构形式。例如，优选地出于稳定性或化学可行性的原因，链中直接相连的原子优选地不选自氧加氧、硫加氧、氧加硫或硫加硫，除非环系等足够稳定地存在。经由作为其一部分的O(例如在C1-C7烷氧基中)或S结合的取代基优选地不键合于氮，例如在环中。
盐尤其是式I化合物的药学上可接受的盐。若存在可以至少部分以离解形式存在，例如在4至10的pH范围内在水溶液中至少部分以离解形式存在的成盐基团，例如碱性或酸性基团，则可以生成它们，或者可以尤其以固体形式、尤其结晶形式分离它们。
这类盐例如由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物优选地与有机或无机酸的酸加成盐、尤其药学上可接受的盐生成。适合的无机酸例如是含卤酸，例如盐酸，硫酸，或者磷酸。适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸，丙酸，乳酸，富马酸，琥珀酸，柠檬酸，氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，苯甲酸，甲烷-或乙烷-磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1，5-萘-二磺酸，N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或正丙基-氨基磺酸，或者其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
在存在有带负电基团的情况下，例如羧基或磺基，也可以与碱生成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙的盐，或者与氨或适合的有机胺的铵盐，有机胺例如三元单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或者杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基-哌嗪。
当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物也可以生成内盐。
出于分离或纯化的目的，也可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗用途而言，仅采用药学上可接受的盐或游离化合物(酌情包含在药物制剂中)，它们因此是优选的。
鉴于化合物的游离形式与它们的盐形式之间的密切关系，包括可以用作中间体的那些盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中，上下文任何对于“化合物”、“原料”和“中间体”、尤其式I化合物或它们前体的称谓被理解为也表示其一种或多种盐或者相应游离化合物与其一种或多种盐的混合物，各自意图也包括式I化合物的任何溶剂化物、代谢前体(例如酯或酰胺)或者任意一种或多种这些的盐，只要适当和适宜，并且如果没有明确相反提到的话。不同的晶型也是可以得到的，因此也包括在内。
若复数形式用于化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、疾患等，这意图表示一种(优选)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、疾患等，若使用单数或非限定冠词(“一个”、“一种”)，这意图包括复数(例如同一化合物的不同构型异构体，例如外消旋物中的对映体等)或者优选单数(“一种”)。
本发明化合物可以具有两个或更多个不对称中心，这依赖于取代基的选择。优选的绝对构型具体如本文所示。不过，本发明涵盖任何可能的已分离的或纯的非对映异构体、对映体或几何异构体，和其混合物，例如对映体的混合物，例如外消旋物。
如上所述，本发明在一些其重要的实施方案中提供(3，4-二-、3，4，4-三-或3，3，4，4-四-)取代的吡咯烷化合物在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；这类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途；作为一小类这些取代的吡咯烷化合物的一部分的化合物，其用于温血动物的诊断和治疗性处置，尤其用于依赖于肾素活性的疾病(＝疾患)的治疗；作为一小类这些取代的吡咯烷化合物的一部分的新化合物；包含所述取代的吡咯烷化合物的药物制剂，和/或治疗方法，包括给予所述取代的吡咯烷化合物，尤其所述新的取代的吡咯烷化合物的制造方法，以及用于它们合成的新颖中间体、原料和/或部分步骤。
“不适当的”肾素活性优选地涉及温血动物、尤其人的一种状态，其中肾素显示在既定情形中过高的肾素活性(例如由于一种或多种误调节；过度表达，例如由于基因扩增或染色体重排或者微生物(例如表达异常基因的病毒)所致感染；异常活性，例如引起有误的底物特异性或者活性过高的肾素，例如以正常量产生的；肾素活性产物除去途径的活性过低；高底物浓度等)和/或引起或者支持-例如因过高的肾素活性-如上下文提到的肾素依赖性疾病或疾患。这类不适当的肾素活性可以例如包括高于正常活性；或者进而在正常范围中或甚至低于正常范围的活性，但是该活性由于在先、平行或随后的过程，例如信号传导、对其他过程的调节效应、更高的底物或产物浓度等引起对于疾病或疾患的直接或间接支持或维持；和/或以任何其他方式支持疾病或疾患的爆发和/或存在的活性。不适当的肾素活性可以依赖于或不依赖于其他支持该疾患或疾病的平行机理，和/或预防或治疗效果可以包括或不包括除肾素抑制以外的其他机理。因此，“依赖”不得不解读为“尤其依赖”(尤其在疾病或疾患的确仅仅依赖于肾素的情况下)，优选为“主要依赖”，更优选为“基本上仅依赖”。依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病也可以是简单响应于肾素活性调控者，尤其在肾素抑制的情况下以有益的方式(例如降低血压)响应者。
若提到依赖于不适当的肾素活性的疾病或疾患(例如在下段中的“用途”定义中)，也尤其若提到式I化合物用于诊断或治疗性处置，优选是依赖于不适当的肾素活性的疾病或疾患的处置，这优选地表示任意一种或多种依赖于天然肾素和/或其一种或多种变化或突变形式的不适当活性的疾病或疾患。
若上下文提到术语“应用”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，或者其使用方法)，这(如果上下文没有不同的指示或者不同的解读)分别包括任意一种或多种下列发明实施方案(如果没有相反的规定)：治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或疾患的用途；制造用于治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或疾患的药物组合物的用途；使用一种或多种式I化合物治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或疾患的方法；包含一种或多种式I化合物的药物制剂，其用于治疗依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病或疾患；和一种或多种用于治疗温血动物，尤其人类疾病或疾患、优选依赖于(尤其不适当的)肾素活性的疾病的式I化合物；只要适当和适宜，并且如果没有相反规定的话。
术语“治疗”，“处置”或“疗法”表示所述疾病或疾患、尤其一种或多种上下文提到的疾病或疾患的预防性(例如延迟或防止疾病或疾患的发生)或者优选治疗性(包括但不限于防止，发生和/或进展的延迟，减轻，治愈，症状缓解，症状减少，患者条件改善，肾素调控和/或肾素抑制性)处置。
根据本发明的优选实施方案
在权利要求书和下文中提到的优选的发明实施方案组不被认为是排除性的，而是例如为了用更具体的定义代替一般性的措辞或符号，这些化合物组的一部分可以用上文给出的定义交换或置换，或者酌情省略，每一更具体的定义独立于彼此，可以独立地引入，或者与其他更一般性的措辞或符号的一种或多种其他更具体的定义一起引入。
在第一个优选的实施方案中，本发明涉及这样的式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中
R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、未取代或取代的烯基、取代或未取代的炔基或者酰基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、取代的单环或者(优选)未取代或取代的二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、未取代或取代的烯基或者取代或未取代的炔基；其条件是如果R1是在R1的定义中提到的除酰基以外的结构部分之一，那么R2也可以是未取代(或取代)的单环芳基-烷基(指除了在R2的定义中提到的其他基团以外，取代基R2也可以选自未取代的单环芳基-烷基)；
R3是选自下式结构部分的结构部分
和
其中上面在式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)下给出的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，
Ra是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、酰基或者氢；
Rb和Rc独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、酰基或者氢，其条件是优选地Rb和Rc中不多于一个是酰基，并且其条件是如果Rc是除酰基以外所提到的基团之一(这里和以下指Rc是为Rb和Rc所提到的除酰基以外的基团之一，尤其Rc＝氢或C1-C7烷基)，那么Rb也可以(作为其他所提到的基团的附加选择)是未取代或取代的单环芳基-烷基；
Rd是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(优选地如果m是0)酰基，或者可以具有这些含义之一或者可以是-N(Rb)Rc)，如果m是1或者优选2的话；
Re是氢、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者取代或优选未取代的C1-C7烷基；和
Rf是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基；
m是0、1或2；
R4和R5各自彼此独立地选自氢、未取代或取代的烷基、羟基或者酯化或醚化的羟基；
T是亚甲基(-CH2-)(优选)、被烷基单取代的亚甲基(-[C(H)(烷基)]-)、羰基(-C(＝O)-)(优选)或硫代羰基(-C(＝S)-)；
用在哺乳动物、尤其人的(治疗或预防性)处置中，优选用在依赖于肾素活性的疾病、尤其以有益方式响应于肾素抑制的疾病、最优选高血压的处置中。
关于新的化合物，本发明尤其在更优选的实施方案中涉及这样的式I化合物，其中
R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、未取代或取代的烯基、取代或未取代的炔基或者酰基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、未取代或取代的烯基或者取代或未取代的炔基，其条件是如果R1是在R1的定义中提到的除酰基以外的结构部分之一，那么R2也可以是未取代或取代的单环芳基-烷基(指除了在R2的定义中提到的其他基团以外，取代基R2也可以选自未取代的单环芳基-烷基)；
R3是选自下式结构部分的结构部分
和
其中上面在式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)下给出的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，
Ra是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、酰基或者氢；
Rb和Rc独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、酰基或者氢，其条件是优选地Rb和Rc中不多于一个是酰基，并且其条件是如果Rc是(在本段Rc的定义中)所提到的除酰基以外的基团之一，那么Rb也可以是未取代或取代的单环芳基-烷基；
式(c)或(e)结构部分中的Rd是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(优选地如果m是0)酰基，或者可以具有这些含义之一或者可以是-N(Rb)(Rc)，如果m是1或者优选2的话；
Re是氢(优选)、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者取代或优选未取代的C1-C7烷基；和
Rf是取代的烷基或者优选未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基；
m是0、1或2；
R4和R5各自彼此独立地选自氢、未取代或取代的烷基、羟基或者酯化或醚化的羟基；
T是亚甲基(-CH2-)(优选)、被烷基单取代的亚甲基(-[C(H)(烷基)]-)、羰基(-C(＝O)-)(优选)或硫代羰基(-C(＝S)-)；
或者其(优选药学上可接受的)盐。
一个进一步优选的发明实施方案是式(I)化合物本身
其中
R1是酰基；
R2是未取代或取代的烷基，
R3是选自下式结构部分的结构部分
和
其中上面在式(a)、(b)、(c)和(f)下给出的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，更优选地选自式(a)、(b)或(f)结构部分；
Ra是酰基或者氢；
Rb是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基或者酰基；
Rc是氢、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基或者优选C3-C8环烷基或C1-C7烷基；
Rd是未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基或-N(Rb)(Rc)；
Re是氢或C1-C7烷基；和
m是2；
R4和R5各自彼此独立地选自氢、未取代或取代的烷基、羟基或者酯化或醚化的羟基；其中优选地至少一个、更优选两个R4和R5都是氢；以及
T是亚甲基(-CH2-)(优选)、被烷基单取代的亚甲基(-[C(H)(烷基)]-)、羰基(-C(＝O)-)(优选)或硫代羰基(-C(＝S)-)；
或者其(尤其药学上可接受的)盐。
高度优选地，在前后实施方案(其用途、用途用的化合物或新的化合物)中的式I化合物是具有下列构型的式IA：
作为替代选择和限定更优选的发明实施方案，在前后实施方案(其用途、用途用的化合物或新的化合物)中的式I化合物可以是具有下列构型的式IB：
作为替代选择和限定更优选的发明实施方案，在前后实施方案(其用途、用途用的化合物或新的化合物)中的式I化合物可以是具有下列构型的式IC：
作为替代选择和限定更优选的发明实施方案，在前后实施方案(其用途、用途用的化合物或新的化合物)中的式I化合物可以是具有下列构型的式ID：
在每个式IA、IB、IC和ID中，基团R1、R2、R3、R4、R5和L是如上文或优选下文关于各自更一般或尤其更优选的发明实施方案所限定的。
无论上下文何处提到式I化合物(包括其盐)，式IA、IB、IC或ID都可以代替式I；而且，相应的中间体是优选的。
进一步优选的发明实施方案涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压的药物制剂中或者在治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压中的用途，其中
R1是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、未取代或取代的烯基、取代或未取代的炔基或者酰基；
R2是未取代或取代的单-或二环芳基-烷基；
R3是选自在本文第一次说明式I化合物时给出的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g，更优选式(a)、(b)、(c)和(f)，进而更优选式(a)、(b)或(f))结构部分的结构部分；
其中在这些基团结构式的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，
Ra是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基、酰基或者氢；
Rb和Rc独立地选自Ra下给出的基团，其条件是优选地Rb和Rc中不多于一个是酰基；
Rd是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(优选地如果m是0)酰基，或者可以具有这些含义之一或者可以是-N(Rb)(Rc)，如果m是1或者优选2的话；
Re是未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者取代或优选未取代的C1-C7烷基或者氢；
Rf是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基；
m是0、1或2，优选0，或者更优选2；
R4和R5各自彼此独立地选自氢、未取代或取代的烷基、羟基或者酯化或醚化的羟基；
T是亚甲基(-CH2-)、被烷基单取代的亚甲基(-[C(H)(烷基)]-)、羰基(-C(＝O)-)或硫代羰基(-C(＝S)-)。
另一种优选的发明实施方案涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐在治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压或者优选在制造用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其高血压的药物制剂中的用途，其中
R1是苯基、萘基、单-或二环杂环基、苯基羰基、苯基乙酰基、萘基羰基、萘基乙酰基、单-或二环杂环基羰基或-乙酰基、苯基磺酰基、萘基磺酰基或者单-或二环杂环基磺酰基；其中单-或二环杂环基是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃酮基、四氢-吡喃基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，或者更优选异喹啉基、喹啉基，或者尤其吲哚基，每个在R1下提到的那类单-或二环杂环基、苯基或萘基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个基团取代，该取代基优选地独立地选自：
(i)式-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H取代基(尤其在作为R1的取代的芳基或取代的芳基烷基中)，其中C0亚烷基指存在价键代替所键合的亚烷基，亚烷基在每种情况下可以是直链或支化的，并且是未取代的或者(较低优选)被例如一个或多个如对于取代的烷基所限定的基团取代，该取代基尤其是卤代基(尤其氟)、羟基、C1-C7烷氧基、苯氧基、萘氧基、C1-C7烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7烷基、C1-C7烷酰基、苯基-C1-C7烷酰基、萘基-C1-C7烷酰基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基、羧基、C1-C7烷氧基羰基或者氰基，r和s彼此独立地是0或1，X和Y各自如果存在的话彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下所限定的未取代或取代的烷基，尤其C1-C7烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7烷基或者卤代-C1-C7烷基；例如C1-C7烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，卤代-C1-C7烷基，例如三氟甲基，羟基-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基，例如3-甲氧基丙基或者2-甲氧基乙基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基，苯氧基-或萘氧基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氧基-C1-C7烷基，氨基-C1-C7烷基，例如氨基甲基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基，单-或二-(C1-C7烷基-、萘基-、苯基-、萘基-C1-C7烷基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷基-O-CO-NH-C1-C7烷基，C1-C7烷基磺酰氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷基-NH-CO-NH-C1-C7烷基，C1-C7烷基-NH-SO2-NH-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，羟基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，卤代-C1-C7烷氧基，例如三氟甲氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷酰氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷基氨基羰基氧基，卤代-C1-C7烷硫基，例如三氟甲硫基，苯基-或萘基-C1-C7烷硫基，单-或二-(C1-C7烷基-、萘基-C1-C7烷基-、苯基-C1-C7烷基-和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基-)氨基，C1-C7烷酰氨基，C1-C7烷基磺酰氨基，苯基-或萘基-C1-C7烷酰氨基，苯基-或萘基-C1-C7烷基氨基羰基氨基，羧基-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基-羰基，羟基-C1-C7烷氧基羰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基羰基，氨基-C1-C7烷氧基羰基，(N-)单-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷氧基羰基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷氧基羰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基，C1-C7烷基磺酰基，卤代-C1-C7烷基磺酰基，羟基-C1-C7烷基磺酰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基磺酰基，氨基-C1-C7烷基磺酰基，N-单-或二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷基磺酰基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷基磺酰基，N-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基氨甲酰基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基磺酰基；
(ii)C2-C7烯基，C2-C7炔基，苯基，萘基，单-或二环杂环基，尤其如下对于单-或二环杂环基所限定，优选地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基、四氢吡喃基和四氢呋喃基，苯基-或萘基-或(单-或二环杂环基)-C1-C7烷基或者C1-C7烷氧基，其中单-或二环杂环基如下所限定，优选地选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基；例如苄基或萘基甲基，四氢呋喃基-或四氢吡喃基-C1-C7烷氧基羰基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7烷基，(苯基-或萘基-或单-或二环杂环基)-磺酰氨基-C1-C7烷基，其中苯基或萘基或单-或二环杂环基是未取代或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基磺酰氨基-C1-C7烷基，卤代基，羟基，苯基-C1-C7烷氧基，其中苯基优选地是未取代的或者优选地被C1-C7烷氧基和/或卤代基取代，单-或二环杂环基-C1-C7烷氧基，(单-或二环杂环基或者苯基或萘基)-氧基，萘基-C1-C7烷氧基，苯甲酰基或萘甲酰基或者单-或二环杂环基羰基)-氧基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氨基羰基氧基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-硫基，(苯甲酰基或萘甲酰基或者单-或二环杂环基)-硫基，硝基，氨基，二-((萘基或苯基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基)-氨基，(苯甲酰基或萘甲酰基或者单-或二环杂环基)-氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-磺酰氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基磺酰氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氨基羰基氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氧基羰基氨基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷氧基羰基氨基，羧基，C1-C7烷基-羰基，卤代-C1-C7烷基羰基，羟基-C1-C7烷基羰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基羰基，氨基-C1-C7烷基羰基，(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷基羰基，C1-C7烷酰氨基-C1-C7烷基羰基，卤代-C1-C7烷氧基羰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-氧基羰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷氧基羰基，(N，N-)二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单或N，N-二-(萘基或苯基或者单-或二环杂环基)-氨基羰基，氰基，C1-C7亚烷基，该亚烷基是未取代的或者被至多四个C1-C7烷基取代基取代并且键合于芳基结构部分的两个相邻环原子上，次磺酰基，亚磺酰基，C1-C7烷基亚磺酰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基亚磺酰基，磺酰基，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者优选地被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，(苯基或萘基或者单-或二环杂环基)-C1-C7烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基-、萘基、单-或二环杂环基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基和/或单-或二环杂环基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基；
其中在(i)或(ii)下作为单-或二环杂环基、苯基或萘基R1的取代基或者作为取代基的一部分所提到的任意苯基或萘基或者单-或二环杂环基——该单-或二环杂环基优选地如对于单-或二环杂环基所限定，更优选地选自吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻吩基——是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个独立选自如下的基团取代：C1-C7烷基，C1-C7烯基，C1-C7炔基，卤代-C1-C7烷基，例如三氟甲基，卤代基，尤其氟、氯、溴或碘，羟基，C1-C7烷氧基，苯氧基，萘氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷酰氧基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基、C1-C7烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷酰基)-氨基，羧基，C1-C7烷氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯基-C1-C7烷氧基羰基，萘基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基羰基，氰基，磺基，氨磺酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基和硝基，或者优选地在提到优选的取代基时，被一个或多个这些所提到的取代基取代；
R2是苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基或萘基-C1-C7烷基，其中每个到目前为止在R2的定义中提到的苯基或萘基是未取代的，或者如刚才对于R1定义中的取代的苯基或萘基所述被取代，
或者优选地是C1-C7烷基，该烷基是未取代的或者被一个或多个、尤其至多三个、例如一个或两个独立选自如下的取代基取代：C2-C7烯基，C2-C7炔基，卤代基，羟基，C1-C7烷氧基，卤代-C1-C7烷氧基，例如三氟甲氧基，羟基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，苯基-或萘基氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、苯基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基氧基，苯甲酰基-或萘甲酰基氧基，C1-C7烷硫基，卤代-C1-C7烷硫基，例如三氟甲硫基，羟基-C1-C7烷硫基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷硫基，苯基-或萘基硫基，苯基-或萘基-C1-C7烷硫基，硝基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基，苯基，萘基，苯基-C1-C7烷基，萘基-C1-C7烷基，羟基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基)-氨基，C1-C7烷酰氨基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基，苯基-或萘基-C1-C7烷基羰基氨基，C1-C7烷基磺酰氨基，苯基-或萘基磺酰氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基磺酰氨基，羧基，C1-C7烷基-羰基，C1-C7烷氧基-羰基，苯基-或萘基氧基羰基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基羰基，N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基，氰基，次磺酰基(-S-OH)，磺酰基(-S(＝O)-OH)，C1-C7烷基亚磺酰基(C1-C7烷基-S(＝O)-)，苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7烷基磺酰基，苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基磺酰基，氨磺酰基，N-单或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7烷基或者萘基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基，N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、苯基和/或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基氨基或-氨基羰基氧基和N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基)氨基磺酰氨基；
或者C3-C10环烷基或C3-C10环烷基-C1-C7烷基；
R3是选自下式结构部分的结构部分
和
其中上面在式(a)、(b)、(c)和(f)和(g)下给出的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，
Ra是选自如下的酰基：C1-C7烷酰基，例如乙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基，未取代或(较低优选)单-、二-或三-(卤代C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷基)-取代的)苯基-C1-C7烷酰基，C3-C8环烷基羰基或C3-C8环烷基-C1-C7烷基-羰基，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环己基乙酰基或环己基羰基，(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-羰基或者(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-C1-C7烷基-羰基，例如四氢呋喃基-羰基、四氢吡喃基羰基、四氢呋喃基乙酰基或四氢吡喃基乙酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基羰基，N-[苯基或苯基-C1-C7烷基(例如苄基)]-氨基羰基，N-[C3-C8环烷基(例如环己基)或C3-C8环烷基-C1-C7烷基]氨基羰基，C1-C7烷基氨基羰基，或者(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氧基羰基，例如C1-C7烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基或异丁氧羰基，或者苯基-C1-C7烷氧基羰基；或者是氢；
Rb是C1-C7烷基，或者在每种情况下的未取代或取代的-苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基或萘基-C1-C7烷基，其中在取代的结构部分的情况下，取代基是一个或多个、尤其至多三个独立选自如下的取代基：C1-C7烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，羟基-C1-C7烷基，卤代-C1-C7烷基，例如三氟甲基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，羟基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基)-氨基，C1-C7烷酰氨基，C1-C7烷基磺酰氨基，C1-C7烷氧基-羰基，羧基-C1-C7烷基，卤代基，羟基，卤代-C1-C7烷氧基，例如三氟甲氧基，卤代-C1-C7烷硫基，例如三氟甲硫基，硝基，羧基，C1-C7烷基-羰基，卤代-C1-C7烷基羰基，羟基-C1-C7烷基羰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基羰基，卤代-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，氰基，C1-C7烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7烷基磺酰基，卤代-C1-C7烷基磺酰基，羟基-C1-C7烷基磺酰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基磺酰基；或者是如刚才在Ra下所限定的酰基，或者选自未取代或者单-、二-或三-(卤代和/或C1-C7烷基)-取代的(苯基或苯基-C1-C7烷基)-磺酰基，例如苯基磺酰基或苯基甲磺酰基，或者C1-C7烷基磺酰基，例如甲磺酰基；
Rc是氢、C1-C7烷基、C3-C8环烷基、羟基-C1-C7烷基或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基，优选氢或C1-C7烷基；
Rd是未取代或取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，其中在取代的结构部分的情况下，取代基是一个或多个、尤其至多三个独立选自在Rb下关于未取代或取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基所提到的那些的取代基，或者是-N(Rb)(Rc)；
Re是C1-C7烷基或者优选氢；和
m是2；
R4和R5各自彼此独立地选自C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基和优选的氢；
以及
T是羰基或者优选亚甲基。
非常优选的发明实施方案涉及新的式I化合物，其中
R1、R3、R4、R5、m和T如前段所限定，以及
R2是苯基、萘基或(较低优选)萘基-C1-C7烷基，其中每个到目前为止在R2的定义中提到的苯基或萘基是未取代的或者如刚才对于R1定义中的取代的苯基或萘基所述被取代，或者优选地是C1-C7烷基，该烷基是未取代的或者被一个或多个、尤其至多三个、例如一个或两个独立选自如下的取代基取代：C2-C7烯基，C2-C7炔基，卤代基，羟基，C1-C7烷氧基，卤代-C1-C7烷氧基，例如三氟甲氧基，羟基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，苯基-或萘基氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，苯甲酰基-或萘甲酰基氧基，C1-C7烷硫基，卤代-C1-C7烷硫基，例如三氟甲硫基，羟基-C1-C7烷硫基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷硫基，苯基-或萘基硫基，苯基-或萘基-C1-C7烷硫基，C1-C7烷酰硫基，苯甲酰基-或萘甲酰硫基，硝基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基)-氨基，单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7烷基)-氨基，C1-C7烷酰氨基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基，C1-C7烷基磺酰氨基，苯基-或萘基磺酰氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基磺酰氨基，羧基，C1-C7烷基-羰基，C1-C7烷氧基-羰基，苯基-或萘基氧基羰基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基羰基，N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7烷基)-氨基羰基，氰基，次磺酰基，(-S-OH)磺酰基(-S(＝O)-OH)，C1-C7烷基亚磺酰基(C1-C7烷基-S(＝O)-)，苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7烷基磺酰基，苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其一至三个C1-C7烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7烷基磺酰基，氨磺酰基，N-单或N，N-二-(C1-C7烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7烷基或者萘基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基，N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基氨基和N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7烷基、羟基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷氧基-C1-C7烷基)氨基磺酰氨基；或者是C3-C10环烷基或C3-C10环烷基-C1-C7烷基；
或者其(优选药学上可接受的)盐。
在另一种非常优选的实施方案中，本发明涉及新的式I化合物，其中
R1是苯基-、吲哚基-或喹啉基-C1-C7烷酰基(优选-羰基或-乙酰基)，其中该苯基、吲哚基或喹啉基被C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基或C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基-C1-C7烷基取代，并且可以进一步被一个或多个、例如至多三个C1-C7烷基(尤其甲基)和/或C1-C7烷氧基取代；
R2是C1-C7烷基；
R3是选自下式结构部分的结构部分
和
其中上面在式(a)、(b)、(c)和(f)下给出的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，
其中
Ra是氢或者N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、(未取代或卤代-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基或C3-C8环烷基)-氨基羰基；
Rb和Rc各自彼此独立地选自氢，C1-C7烷基，苯基，萘基，萘基-C1-C7烷基，C3-C8环烷基羰基(＝C3-C8环烷基-C(＝O)-)，C3-C8环烷基-C1-C7烷基羰基，未取代或者单-、二-或三-(卤代基，C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷基)-取代的苯基-或萘基-C1-C7烷酰基，优选苯甲酰基或苯基乙酰基，(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-羰基或者(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-C1-C7烷基-羰基，例如四氢呋喃基-羰基、四氢吡喃基羰基、四氢呋喃基乙酰基或四氢吡喃基乙酰基，C1-C7烷基磺酰基(＝C1-C7烷磺酰基)或者(未取代或者[C1-C7烷基-、卤代-低级烷基-、卤代基、C1-C7烷氧基-、氰基-、C1-C7烷酰基-和/或C1-C7烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-C1-C7烷基磺酰基，其条件是如果Rc是氢、C1-C7烷基、苯基、萘基或萘基-C1-C7烷基，那么Rb也可以是苯基-C1-C7烷基；
Rd是未取代的或者[C1-C7烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤代基、氧代-C1-C7烷基-、C1-C7烷氧基-、苯基-C1-C7烷氧基-、卤代-C1-C7烷氧基-、苯氧基-、C1-C7烷酰氨基-、氰基-、C1-C7烷酰基-和/或C1-C7烷基磺酰基-]取代的(苯基-或萘基)-C1-C7烷基；
Re是氢；和
m是2；
R4和R5各自是氢；以及
T是羰基或者优选亚甲基；
或者其(优选药学上可接受的)盐。
下面，逐一为每个变量提供优选的定义。应当注意，任何变量的每个优选定义都可以与另一变量的任何优选定义组合。
R1的优选定义
R1是如权利要求书所限定的，优选地R1是如本文所限定的酰基，更优选地携带羰基。
在第一个实施方案中，R1是未取代或取代的芳基-羰基。
酰基取代基的芳基结构部分的优选实例是苯基和萘基，更优选苯基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的，更优选二-取代的。适合于芳基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H，其中r和s是0或1，Y和X独立地是O、NH或NH-CO-O-；或者是卤代基，例如Cl或F，羟基，苯基-或萘基氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，单环杂环基-C1-C7烷氧基，其中杂环基优选地是5-或6-元含有氮原子的环，例如异_唑基；硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，更优选-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H，单环杂环基-C1-C7烷氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基或者卤代基。当式-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H的亚烷基结构部分被取代时，它们优选地被一个或多个、更优选三个卤代基取代，例如F。-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H的优选实例包括-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基、-C1-C7烷基、-(O或NH，优选O)-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基、-(O或NH，优选O)-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-H、-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基、-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、-(O或NH，优选O)-卤代-C1-C7烷基或者-(O或NH，优选O)-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-卤代-C1-C7烷基，最优选-OMe、-OC3H6OMe、甲基、乙基、叔丁基、-CH2OC2H4OMe、-OC2H4OC2H4、-OC3H6OH、-C4H8OMe、-CHF2、-OCF3、-OC2H4CF3、-OC3H6CF3和-OC3H6OCF3。在优选的实施方案中，芳基结构部分是二-取代的，其中两个取代基都是如本文所限定的-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H，更优选地一个取代基是-O-C1-C7烷基，例如OMe或者-C1-C7烷基，例如甲基或乙基，而另一个是-O-C1-C7亚烷基-O-C1-C7烷基，例如-OC3H6OMe。
在第二个实施方案中，R1是未取代或取代的杂环基-羰基。
酰基取代基的杂环基结构部分是单-或二环、优选二环的杂环基。优选的是芳族环系，或者特别是如果针对二环结构部分，则是部分饱和环系，特别是其中的环之一是芳族的，另一个是饱和的。最优选的是芳族环系。杂环基结构部分优选地具有1、2或3个、优选1或2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代基、硫代吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃酮基、四氢-吡喃基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并[1，2，5]_二唑基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二_烯基，或者更优选吲哚基、异喹啉基、喹啉基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二_烯基，或者尤其吲哚基和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二_烯基。当杂环基结构部分被取代时，它优选地是单-或二-取代的，最优选二-取代的。适合于杂环基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H，其中r和s是0或1，Y和X独立地是O、NH或NH-CO-O-，卤代-C1-C7烷基，卤代基，羟基，苯基-或萘基氧基，苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基。-(C0-C7亚烷基)-(X)r-(C1-C7亚烷基)-(Y)s-(C0-C7亚烷基)-H的优选实例包括-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基、-C1-C7烷基、-(O或NH，优选O)-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基、-(O或NH，优选O)-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-H、-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基、-C1-C7亚烷基-(O或NH，优选O)-C1-C7烷基，更优选-C1-C7烷基、-O-C1-C7亚烷基-O-C1-C7烷基或者-C1-C7亚烷基-O-C1-C7烷基，进而更优选甲基、乙基、-C2H4-NH-CO-OMe、-CH2OC2H4OMe、-OC2H4OC2H4、-OC3H6OH、-C2H4OMe、-C3H6OMe和-NH-C3H6OMe，更加优选-甲基、-OC3H6OMe和-C3H6OMe。最优选地，杂环基结构部分被甲基和/或-C3H6OMe取代。
R2的优选定义
R2是如权利要求书所限定的，优选地R2在第一个实施方案中是如本文所限定的未取代或取代的烷基。优选的实例是支化或直链C1-C7烷基，该烷基可以是取代或未取代的。在优选的实施方案中，R2是支化的烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基、异戊基、1-乙基丙基和1，2-二甲基-丙基，最优选异丙基。支化的烷基优选地是未取代的。如果烷基结构部分被取代，适合的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，卤代基，羟基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基。
优选地在第二个实施方案中，R2是环烷基。环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C7环烷基，更优选C3、C4、C5和C6环烷基，最优选环丙基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，最优选苯基或萘基。最优选地，环烷基结构部分是未取代的。
R3的优选定义
R3是如权利要求书所限定的，优选地R3是选自下式结构部分的结构部分
和
更优选(a)、(b)或(f)，进而更优选(a)或(b)，最优选(b)，其中上面在式(a)、(b)、(c)和(f)下给出的任意结构部分中，星号(*)显示各结构部分R3与式I分子其余部分结合的价键，
其中
Ra是选自如下的酰基：C1-C7烷酰基，未取代或者单-、二-或三-(卤代基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷基)-取代的)苯基-C1-C7烷酰基，C3-C8环烷基羰基或C3-C8环烷基-C1-C7烷基-羰基，(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-羰基或者(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-C1-C7烷基-羰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基羰基，N-[苯基或苯基-C1-C7烷基]-氨基羰基，N-[C3-C8环烷基或C3-C8环烷基-C1-C7烷基]-氨基羰基，C1-C7烷基氨基羰基，N-(苯基-C1-C7烷基)(C1-C7烷基)-氨基羰基，N-(苯基-C1-C7烷基)(C3-C8环烷基-C1-C7烷基)-氨基羰基，N-(C1-C7烷基)(C3-C8环烷基-C1-C7烷基)-氨基羰基，N-(苯基-C1-C7烷基)(C3-C8环烷基)-氨基羰基，N-(杂环基-C1-C7烷基)(C3-C8环烷基)-氨基羰基，N-(杂环基)(C3-C8环烷基)-氨基羰基；或者是氢；
Rb是C1-C7烷基或者在每种情况下的未取代或取代的-苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基或萘基-C1-C7烷基，其中在取代的结构部分的情况下，取代基是一个或多个、尤其至多三个独立选自如下的取代基：C1-C7烷基，C2-C7烯基，C2-C7炔基，羟基-C1-C7烷基，卤代-C1-C7烷基，例如三氟甲基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，羟基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，C1-C7烷酰氧基，氨基，单-或二-(C1-C7烷基)-氨基，C1-C7烷酰氨基，C1-C7烷基磺酰氨基，C1-C7烷氧基-羰基，羧基-C1-C7烷基，卤代基，羟基，卤代-C1-C7烷氧基，卤代-C1-C7烷硫基，硝基，羧基，C1-C7烷基-羰基，卤代-C1-C7烷基羰基，羟基-C1-C7烷基羰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基羰基，卤代-C1-C7烷氧基羰基，氨甲酰基，氰基，C1-C7烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7烷基磺酰基，卤代-C1-C7烷基磺酰基，羟基-C1-C7烷基磺酰基，C1-C7烷氧基-C1-C7烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基磺酰基；或者是如刚才Ra下所限定的酰基，或者选自未取代的单-、二-或三-(卤代和/或C1-C7烷基)-取代的(苯基-或苯基-C1-C7烷基)-磺酰基，C1-C7烷基磺酰基；
Rc是羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基-C1-C7烷基，或者优选氢、未取代或取代的C3-C8环烷基或者未取代或取代的C1-C7烷基；
Rd是未取代或取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，其中在取代的结构部分的情况下，取代基是一个或多个、尤其至多三个独立选自如对于Rb下未取代或取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基所提到的那些，或者是-N(Rb)(Rc)；
Re是C1-C7烷基或者优选氢；和
m是2；
优选地，
Ra是氢或者N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基、(未取代或卤代-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7烷基、萘基-C1-C7烷基C3-C8环烷基-C1-C7烷基、杂环基-C1-C7烷基、杂环基和/或C3-C8环烷基)-氨基羰基；
Rb和Rc各自彼此独立地选自氢，C1-C7烷基，C3-C8环烷基-C1-C7烷基，C3-C8环烷基，未取代或取代的芳基，例如苯基、萘基、萘基-C1-C7烷基，或者酰基，例如C3-C8环烷基羰基、C3-C8环烷基-C1-C7烷基羰基、未取代或者单-、二-或三-(卤代基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷基)-取代的苯基-或萘基-C1-C7烷酰基、(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-羰基或者(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-C1-C7烷基-羰基、C1-C7烷基磺酰基或者(未取代或者[C1-C7烷基-、卤代-低级烷基-、卤代基、C1-C7烷氧基-、氰基-、C1-C7烷酰基-和/或C1-C7烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-C1-C7烷基磺酰基，其条件是如果Rc是氢、C1-C7烷基、苯基、萘基或萘基-C1-C7烷基，那么Rb也可以是苯基-C1-C7烷基；
Rd是未取代的或者[C1-C7烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤代基、氧代-C1-C7烷基-、C1-C7烷氧基-、苯基-C1-C7烷氧基-、卤代-C1-C7烷氧基-、苯氧基-、C1-C7烷酰氨基-、氰基-、C1-C7烷酰基-和/或C1-C7烷基磺酰基-]取代的(苯基-或萘基)-C1-C7烷基；
Re是氢；和
m是2。
R3在第一个实施方案中是式(a)结构部分
在这个实施方案中，Ra是如本文所限定的，优选地，Ra是氢或酰基，优选酰基。酰基优选地选自C1-C7烷酰基，未取代或者单-、二-或三-(卤代基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基和/或C1-C7烷基)-取代的)苯基-C1-C7烷酰基，C3-C8环烷基羰基或者C3-C8环烷基-C1-C7烷基-羰基，(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-羰基或者(四氢呋喃基或四氢吡喃基)-C1-C7烷基-羰基和(C1-C7烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7烷基和/或萘基-C1-C7烷基)-氧基羰基，或者优选N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基，特别是N-单-或N，N-二-(C1-C7烷基)-氨基羰基，例如N，N-二-(CH2CHCH3)-氨基羰基或N-(CH2CHCH3)(甲基)-氨基羰基，N-[苯基或苯基-C1-C7烷基，例如苯基-CH2-或苯基-CH(CH2CH3)-]-氨基羰基，N-[C3-C8环烷基或C3-C8环烷基-C1-C7烷基]-氨基羰基，C1-C7烷基氨基羰基，N-(苯基-C1-C7烷基)(C1-C7烷基)-氨基羰基，例如N-(苯基-CH2-)(甲基或乙基)氨基羰基，N-(苯基-C1-C7烷基)(C3-C8环烷基-C1-C7烷基)-氨基羰基，例如N-(苯基-CH2-)(环丙基-CH2-)氨基羰基，N-(C1-C7烷基)(C3-C8环烷基-C1-C7烷基)-氨基羰基，例如N-(甲基)(环己基-CH2-)氨基羰基，N-(苯基-C1-C7烷基)(C3-C8环烷基)-氨基羰基，例如N-(苯基-CH2-)(环丙基)-氨基羰基，N-(杂环基-C1-C7烷基)(C3-C8环烷基)-氨基羰基，例如N-(杂环基-C1-C7烷基)(环丙基)-氨基羰基，和N-(杂环基)(C3-C8环烷基)-氨基羰基，例如N-(杂环基)(环丙基)-氨基羰基，其中杂环基在每种情形中优选地是单环的，例如5-或6-元单环的，优选饱和环系或芳族环系，特别是饱和环系。杂环基结构部分优选地具有1、2或3个、更优选1或2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，其优选地含有氧原子，特别是四氢吡喃基或四氢呋喃基。当杂环基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于杂环基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选卤代基、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7烷基、羧基，和氰基，更优选苯基-C1-C7烷基。适合的苯基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。最优选地，杂环基结构部分是未取代的。
在这个实施方案中，Re是如本文所限定的，优选地，Re是氢。
若R3是式(a)结构部分，则一个或多个、优选全部下列取代基具有下列定义：
R1是如本文所限定的取代的苯基羰基，特别是其中一个取代基是-O-C1-C7烷基，例如OMe，或者-C1-C7烷基，例如甲基或乙基，而另一个是-O-C1-C7亚烷基-O-C1-C7烷基，例如-OC3H6OMe；或者R1是取代的芳族杂环基羰基，特别是二环杂环基羰基，例如吲哚基-羰基，其中杂环基结构部分被甲基和/或-C3H6OMe取代；
R2是支化的烷基，例如异丙基；
T是亚甲基；以及
R4和R5是氢。
R3在第二个实施方案中是式(b)结构部分
在这个实施方案中，Rb是如本文所限定的，优选地Rb选自氢，C1-C7烷基，C3-C8环烷基-C1-C7烷基，C3-C8环烷基，未取代或取代的芳基，例如苯基、萘基、萘基-C1-C7烷基，或者酰基，更优选未取代或取代的芳基或者酰基，最优选酰基，它们各自如本文所限定。
当Rb是未取代或取代的芳基时，优选的实例是苯基或萘基，更优选苯基，它们各自是未取代的或者被适合的取代基取代，所述取代基为例如C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7烷氧基、硝基、氨基、氨基-C1-C7烷基、羧基，和氰基；优选地各自是未取代的。
当Rb是酰基时，优选的实例选自由(a)至(p)组成的组，最优选(e)：
(a)未取代或取代的单-或二环芳基-羰基
芳基结构部分的优选实例包括具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，其中该二环芳基的一个环可以是与另一个芳族环稠合的部分或完全饱和的环，尤其是苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，更优选苯基、2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢萘基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-或二-取代的。尤其是，苯基优选地是未取代、单-或二-取代的，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢萘基优选地是未取代的。适合的取代基是如本文所限定的，优选C1-C7烷基，-O-C1-C7烷基，例如OMe，卤代-C1-C7烷基，卤代基，例如Cl，-O-C1-C7亚烷基-O-烷基，例如O-C3H6OCH3，羟基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，未取代或取代、优选未取代的杂环基或者未取代或取代、优选未取代的杂环基-C1-C4烷基，例如杂环基-CH2，其中杂环基结构部分在每种情况下优选地是单环5-或6-元杂环基，其优选地含有N和/或O原子，例如四氢呋喃基或四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，最优选杂环基、杂环基-CH2、-O-C1-C7烷基、-O-C1-C7亚烷基-O-烷基和/或卤代基。
(b)未取代或取代的单-或二环杂环基羰基
杂环基结构部分的优选实例是单-或二环的环。优选的是3至14元、更优选5至11元环系。杂环基结构部分可以是饱和、部分饱和或芳族的，特别是如果针对单环结构部分，则为芳族或饱和的环，或者特别是如果针对二环结构部分，则为芳族或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的，而另一个是饱和或部分饱和的。杂环基结构部分优选地具有1、2或3个、更优选1或2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，其优选地含有氮或氧原子，特别是吡咯烷基、_唑基、吡咯烷-2-酮基、吡咯基、哌啶基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、异_唑基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者9-至11-元二环环系，其优选地含有至少一个氮和/或氧原子，特别是吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯基、苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、苯并[d]异_唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[d]异_唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-苯并[d]异_唑基、1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑基(1，4，5，6-tetrahydro-cyclopentapyrazolyl)、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂卓基、苯并呋喃基、4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮基、苯并_唑基、苯并[1，2，5]_二唑基、苯并咪唑基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪基，更优选吡嗪基、异_唑基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯基、苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、苯并[d]异_唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[d]异_唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-苯并[d]异_唑基、1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑基或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂卓基。当杂环基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于杂环基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选-C1-C7烷基，例如甲基，卤代基，羟基，C1-C7烷酰基，未取代或取代、优选未取代的苯基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，未取代或取代、优选未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，更优选苯基、-C1-C7烷基或C3-C8环烷基。适合的苯基和环烷基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。最优选地，杂环基结构部分是未取代的，或者被苯基、-C1-C7烷基或C3-C8环烷基单取代。
(c)未取代或取代的单-或二环环烷基羰基
环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C8环烷基，更优选C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的。C3、C4、C5和C7环烷基优选地是未取代的，C6环烷基优选地是未取代或取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，羧基，和氰基，最优选O-C1-C4烷基或羟基。
(d)未取代或取代的烷基羰基
烷基结构部分的优选实例是支化或直链C1-C7烷基，它可以是取代或未取代的。在一个实施方案中，烷基结构部分是支化的烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基、异戊基、1-乙基丙基、2，2-二甲基-丙基和1，2-二甲基-丙基，最优选异丁基、异戊基和2，2-二甲基-丙基。在另一个实施方案中，烷基结构部分是直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基，优选甲基、乙基或正丙基。烷基优选地被取代。当烷基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的，更优选单-取代的。适合于烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，氨基羰基，N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基，例如CONHMe，羧基，C1-C7烷氧基羰基，例如COOMe，和氰基，其中适合的苯基或萘基取代基包括C1-C7烷基，例如甲基，-O-C1-C7烷基，卤代-C1-C7烷基，卤代基，羟基和氨基，优选C1-C7烷基，其中适合的氨基取代基包括C1-C7烷基，例如甲基，苯基或者环丙基，优选C1-C7烷基。最优选地，烷基结构部分被-O-C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷酰氨基、未取代或二-取代的苯氧基、氨基羰基、N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基和C1-C7烷氧基羰基单取代。
(e)未取代或取代的单-或二环芳-C1-C7烷基羰基
优选地，芳基烷基是芳基-C1-6烷基，更优选芳基-C1-4烷基，特别是芳基-CH2-、芳基-CH2CH2-、芳基-CH(CH3)-、芳基-CH2CH(CH3)-或芳基-C(CH3)2-，最优选芳基-CH2-。烷基结构部分、特别是当芳基烷基是芳基-CH2-或芳基-CH2CH2-时，可以被取代，优选单-取代。优选的取代基的实例包括O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，羧基，和氰基，或者未取代或取代、优选未取代的苯基，其中适合的苯基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基，羟基和氨基；最优选未取代的苯基、C1-C7烷酰氨基、O-C1-C4烷基或羟基。
芳基结构部分的优选实例包括具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，其中该二环芳基的环之一可以是与另一芳族环稠合的部分或完全饱和的环，尤其是苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，更优选苯基或萘基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的。尤其是，苯基优选地是未取代的、单-、二-或三-取代的，萘基优选地是未取代的。在一个实施方案中，苯基优选地是未取代的。适合的取代基是如本文所限定的，优选C1-C7烷基，-O-C1-C7烷基，例如OMe，卤代-C1-C7烷基，例如CF3，卤代基，例如Cl或F，-O-C1-C7亚烷基-O-烷基，例如O-C3H6OCH3，羟基，未取代或取代、优选取代的苯基或萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，羧基，和氰基。适合于芳基烷基羰基的芳基结构部分上的苯基和萘基取代基的取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。最优选地，芳基烷基结构部分是未取代的或者被-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、取代的苯基、C1-C7烷酰氨基和/或卤代基取代。
(f)未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基羰基
优选地，杂环基-烷基是杂环基-C1-6烷基，更优选杂环基-C1-4烷基，特别是杂环基-CH2-、杂环基-CH2CH2-或杂环基-CH2C(CH3)2-，最优选杂环基-CH2-。杂环基-CH2C(CH3)2-是特别优选的，此时杂环基结构部分是5-或6-元环，例如芳族环，特别是吡咯基。杂环基-CH2CH2-是特别优选的，此时杂环基结构部分是5-或6-元环，例如芳族环，特别是呋喃基。
杂环基结构部分的优选实例是单-或二环的环。优选的是3至14元、更优选5至11元环系。杂环基结构部分可以是饱和、部分饱和或芳族的，特别是如果针对单环部分，则为芳族或饱和的环，或者特别是如果针对二环部分，则为芳族或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的，而另一个是饱和或部分饱和的。杂环基结构部分优选地具有1、2或3个、更优选1或2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，其优选地含有氮或氧原子，特别是吡咯烷基、_唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、异_唑基、吡咯烷-2-酮基、吡咯基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或者9-至11-元二环环系，优选地含有至少一个氮和/或氧原子，特别是4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮基、苯并_唑基、吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯基、苯并二氢吡喃基、2H-苯并吡喃基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、苯并[d]异_唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[d]异_唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-苯并[d]异_唑基、1，4，5，6-四氢-环戊二烯并吡唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂卓基、苯并呋喃基、苯并[1，2，5]_二唑基、苯并咪唑基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]_嗪基，更优选吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮基或苯并_唑基。当杂环基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于杂环基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选-C1-C7烷基，例如甲基，卤代基，羟基，C1-C7烷酰基，未取代或取代、优选未取代的苯基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，未取代或取代、优选未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，更优选-C1-C7烷基或C1-C7烷酰基。适合的苯基和环烷基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。最优选地，杂环基结构部分是未取代的，或者被未取代的苯基、-C1-C7烷基或C1-C7烷酰基单-取代的。
(g)未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基羰基
优选地，环烷基烷基是环烷基-C1-6烷基，更优选环烷基-C1-4烷基，特别是环烷基-CH2-、环烷基-CH2CH2-或环烷基-CH2C(CH3)2-，最优选环烷基-CH2-。烷基结构部分可以被取代，优选单-取代，这包括在连接环烷基结构部分的碳上。优选的取代基的实例包括O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，最优选O-C1-C4烷基或羟基。环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C7环烷基，更优选C3、C5和C6环烷基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的。C3环烷基优选地是未取代的，C5和C6环烷基优选地是未取代或取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，-NHCOEt或-NHCOCHCH3)2，羧基，和氰基，最优选氨基、O-C1-C4烷基或羟基。
(h)未取代或取代的烷氧基羰基
烷基结构部分的优选实例是支化或直链C1-C7烷基，它可以是取代或未取代的。在一个实施方案中，烷基结构部分是支化的烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基、异戊基、1-乙基丙基、2，2-二甲基-丙基和1，2-二甲基-丙基，最优选异丁基、异戊基和2，2-二甲基-丙基。在另一个实施方案中，烷基结构部分是直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基，优选甲基或乙基。当烷基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的，更优选单-取代的。适合于烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，氨基羰基，N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基，例如CONHMe，羧基，C1-C7烷氧基羰基，例如COOMe，和氰基，其中适合的苯基或萘基取代基包括C1-C7烷基，例如甲基，-O-C1-C7烷基，卤代-C1-C7烷基，卤代基，羟基和氨基，优选C1-C7烷基，其中适合的氨基取代基包括C1-C7烷基，例如甲基，苯基或者环丙基，优选C1-C7烷基。最优选地，烷基结构部分被-O-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氨基和N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基单-取代。
(i)未取代或取代的单-或二环芳基-氧基羰基
芳基结构部分的优选实例包括具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，其中该二环芳基的环之一可以是与另一芳族环稠合的部分或完全饱和的环，尤其是苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，更优选苯基或萘基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-或二-取代的。尤其是，苯基优选地是未取代的、单-或二-取代的，萘基优选地是未取代的。适合的取代基是如本文所限定的，优选C1-C7烷基，-O-C1-C7烷基，例如OMe，卤代-C1-C7烷基，卤代基，例如Cl，-O-C1-C7亚烷基-O-烷基，例如O-C3H6OCH3，羟基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，未取代或取代、优选未取代的杂环基或者未取代或取代、优选未取代的杂环基-C1-C4烷基，例如杂环基-CH2，其中杂环基结构部分在每种情况下优选地是单环5-或6-元杂环基，其优选地含有N和/或O原子，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌嗪基或吗啉基，最优选杂环基或-O-C1-C7烷基。
(j)未取代或取代的单-或二环杂环氧基羰基
杂环基结构部分的优选实例是单-或二环的环。优选的是3至14元、更优选5至11元环系。杂环基结构部分可以是饱和、部分饱和或芳族的，特别是如果针对单环结构部分，则为芳族或饱和的的环，更优选饱和的环，或者特别是如果针对二环结构部分，则为芳族或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的，而另一个是饱和或部分饱和的。杂环基结构部分优选地具有1、2或3个、更优选1或2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，其优选地含有氮或氧原子，特别是吡咯烷基、_唑基、吡咯烷-2-酮基、吡咯基、哌啶基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、异_唑基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；更优选四氢呋喃基或四氢吡喃基。当杂环基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于杂环基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选-C1-C7烷基，例如甲基，卤代基，羟基，C1-C7烷酰基，未取代或取代、优选未取代的苯基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，未取代或取代、优选未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，更优选苯基、-C1-C7烷基或C3-C8环烷基。适合的苯基和环烷基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。最优选地，杂环基结构部分是未取代的。
(k)未取代或取代的单-或二环环烷氧基羰基
环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C8环烷基，更优选C3、C4、C5、C6和C7环烷基，最优选C6环烷基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的，优选未取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，羧基，和氰基，最优选O-C1-C4烷基或羟基。
(l)未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷氧基羰基
优选地，芳基烷基是芳基-C1-6烷基，更优选芳基-C1-4烷基，特别是芳基-CH2-、芳基-CH2CH2-、芳基-CH(CH3)-、芳基-CH2CH(CH3)-或芳基-CH(CH2CH3)-，最优选芳基-CH2-。芳基结构部分的优选实例包括具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，其中该二环芳基的环之一可以是与另一芳族环稠合的部分或完全饱和的环，尤其是苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，更优选苯基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的。在一个实施方案中，苯基优选地是未取代的。适合的取代基是如本文所限定的，优选C1-C7烷基，-O-C1-C7烷基，例如OMe，卤代-C1-C7烷基，例如CF3，卤代基，例如Cl或F，-O-C1-C7亚烷基-O-烷基，例如O-C3H6OCH3，羟基，未取代或取代、优选取代的苯基或萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，羧基，和氰基。适合于芳基烷基羰基的芳基结构部分上的苯基和萘基取代基的取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。
(m)未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷氧基羰基
优选地，杂环基-烷基是杂环基-C1-6烷基，更优选杂环基-C1-4烷基，特别是杂环基-CH2-、杂环基-CH2CH2-或杂环基-CH2CH(CH3)-，最优选杂环基-CH2-。杂环基-CH2CH(CH3)-是特别优选的，此时杂环基结构部分是5-或6-元环，例如饱和的环，特别是1，3-二_烷。杂环基结构部分的优选实例是单-或二环的环。优选的是3至14元、更优选5至11元环系。杂环基结构部分可以是饱和、部分饱和或芳族的，特别是如果针对单环结构部分，则为芳族或饱和的环，或者特别是如果针对二环结构部分，则为芳族或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的，而另一个是饱和或部分饱和的。杂环基结构部分优选地具有1、2或3个、更优选1或2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，其优选地含有氮或氧原子，特别是吡咯烷基、_唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、异_唑基、吡咯烷-2-酮基、吡咯基、哌啶基、呋喃基、1，3-二_烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；更优选吡啶基、哌啶基、异_唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1，3-二_烷基。当杂环基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于杂环基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选-C1-C7烷基，例如甲基，卤代基，羟基，C1-C7烷酰基，例如COMe，未取代或取代、优选未取代的苯基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，未取代或取代、优选未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，更优选-C1-C7烷基或C1-C7烷酰基。适合的苯基和环烷基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。最优选地，杂环基结构部分是未取代的，或者被-C1-C7烷基或C1-C7烷酰基单-取代。
(n)未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷氧基羰基
优选地，环烷基烷基是环烷基-C1-6烷基，更优选环烷基-C1-4烷基，特别是环烷基-CH2-、环烷基-CH2CH2-或环烷基-CH2CH(CH3)-，最优选环烷基-CH2-。环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C7环烷基，更优选C3和C5环烷基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的。C3环烷基优选地是未取代的，C5环烷基优选地是未取代或取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe、-NHCOEt或-NHCOCHCH3)2，羧基，和氰基，最优选C1-C7烷酰氨基。
(o)N-单-或N，N-二(未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基、未取代或取代的単-或二环环烷基-C1-C7烷基和/或未取代或取代的烷基)-氨基羰基
未取代或取代的烷基氨基羰基的烷基结构部分的优选实例是支化或直链C1-C7烷基，该烷基可以是取代或未取代的。在一个实施方案中，烷基结构部分是支化的烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基、异戊基、1-乙基丙基、2，2-二甲基-丙基和1，2-二甲基-丙基，最优选异丙基或异丁基。在另一个实施方案中，烷基结构部分是直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基，优选甲基或乙基。当烷基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的，更优选单-取代的。适合于烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，氨基羰基，N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基，例如CONHMe，羧基，C1-C7烷氧基羰基，例如COOMe，和氰基。最优选地，烷基结构部分是未取代的。
未取代或取代的芳基氨基羰基的芳基结构部分的优选实例包括具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，其中该二环芳基的环之一可以是与另一芳族环稠合的部分或完全饱和的环，尤其是苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，更优选苯基或萘基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-或二-取代的。适合的取代基是如本文所限定的，优选C1-C7烷基，-O-C1-C7烷基，例如OMe，卤代-C1-C7烷基，卤代基，例如Cl，-O-C1-C7亚烷基-O-烷基，例如O-C3H6OCH3，羟基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基。最优选地，芳基是未取代的。
未取代或取代的环烷基氨基羰基的环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C8环烷基，更优选C3、C4、C5、C6和C7环烷基，最优选C3或C6环烷基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的，优选未取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，羧基，和氰基，最优选O-C1-C4烷基或羟基。
优选地，未取代或取代的芳基烷基氨基羰基的芳基烷基结构部分是芳基-C1-6烷基，更优选芳基-C1-4烷基，特别是芳基-CH2-、芳基-CH2CH2-或芳基-CH(CH2CH3)-，最优选芳基-CH2-。烷基结构部分、特别是当芳基烷基是芳基-CH2-时，可以被取代，优选单-取代。优选的取代基的实例包括O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，羧基，和氰基，或者未取代或取代、优选未取代的苯基，其中适合的苯基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基；最优选的是未取代的苯基。芳基结构部分的优选实例包括具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，其中该二环芳基的环之一可以是与另一芳族环稠合的部分或完全饱和的环，尤其是苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，更优选苯基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的。在一个实施方案中，苯基优选地是未取代的。适合的取代基是如本文所限定的，优选C1-C7烷基，-O-C1-C7烷基，例如OMe，卤代-C1-C7烷基，例如CF3，卤代基，例如Cl或F，-O-C1-C7亚烷基-O-烷基，例如O-C3H6OCH3，羟基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，羧基，和氰基，更优选-O-C1-C7烷基或卤代基。
优选地，未取代或取代的杂环基烷基氨基羰基的杂环基烷基结构部分是杂环基-C1-6烷基，更优选杂环基-C1-4烷基，特别是杂环基-CH2-或杂环基-CH2CH2-，最优选杂环基-CH2-。杂环基结构部分的优选实例是单-或二环的环。优选的是3至14元、更优选5至11元环系。杂环基结构部分可以是饱和、部分饱和或芳族的，特别是如果针对单环结构部分，则为芳族或饱和的环，或者特别是如果针对二环结构部分，则为芳族或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的，而另一个是饱和或部分饱和的。杂环基结构部分优选地具有1、2或3个、更优选1或2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括5-或6-元环，其优选地含有氮或氧原子，特别是吡咯烷基、_唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、异_唑基、吡咯烷-2-酮基、吡咯基、哌啶基、呋喃基、1，3-二_烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；更优选呋喃基或四氢吡喃基。当杂环基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于杂环基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选-C1-C7烷基，例如甲基，卤代基，羟基，C1-C7烷酰基，例如COMe，未取代或取代、优选未取代的苯基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，未取代或取代、优选未取代的C3-C8环烷基，例如环丙基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，更优选-C1-C7烷基或C1-C7烷酰基。适合的苯基和环烷基取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。最优选地，杂环基结构部分是未取代的。
优选地，未取代或取代的环烷基烷基氨基羰基的环烷基烷基结构部分是环烷基-C1-6烷基，更优选环烷基-C1-4烷基，特别是环烷基-CH2-。环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C7环烷基，更优选C6环烷基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的，优选未取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，例如OMe，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe、-NHCOEt或-NHCOCHCH3)2，羧基，和氰基，最优选C1-C7烷酰氨基。
N-单-或N，N-二-(未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基和/或未取代或取代的烷基)-氨基羰基的优选实例包括
(未取代或取代的单-或二环芳基)(未取代或取代的烷基)氨基羰基，
未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基-氨基羰基，
未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基-氨基羰基，
未取代或取代的单-或二环芳基-氨基羰基，
未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基-氨基羰基，
二-(未取代或取代的单-或二环芳基)-氨基羰基，
二-(未取代或取代的烷基)-氨基羰基，
(未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基)(未取代或取代的烷基)-氨基羰基，
(未取代或取代的单-或二环环烷基)(未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基)-氨基羰基，
(未取代或取代的单-或二环环烷基)(未取代或取代的单-或二环芳基)-氨基羰基，和
未取代或取代的单-或二环环烷基-氨基羰基。
(p)未取代或取代的单-或二环芳-C1-C7烷基磺酰基
优选地，芳基烷基是芳基-C1-6烷基，更优选芳基-C1-4烷基，特别是芳基-CH2-、芳基-CH2CH2-、芳基-CH(CH3)-、芳基-CH2CH(CH3)-或芳基-CH(CH2CH3)-，最优选芳基-CH2-。芳基结构部分的优选实例包括具有6至22个碳原子的单-或二环芳基，其中该二环芳基的环之一可以是与另一芳族环稠合的部分或完全饱和的环，尤其是苯基、2，3-二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，更优选苯基。当芳基结构部分被取代时，它优选地是单-、二-或三-取代的。在一个实施方案中，苯基优选地是未取代的。适合的取代基是如本文所限定的，优选C1-C7烷基，-O-C1-C7烷基，例如OMe，卤代-C1-C7烷基，例如CF3，卤代基，例如Cl或F，-O-C1-C7亚烷基-O-烷基，例如O-C3H6OCH3，羟基，未取代或取代、优选取代的苯基或萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，C1-C7烷酰氨基，例如-NHCOMe，羧基，和氰基。适合于芳基烷基羰基的芳基结构部分上的苯基和萘基取代基的取代基包括C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基和氨基。
当Rb是酰基时，Rc是如本文所限定的，优选地，Rc是羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基-C1-C7烷基，或者优选氢、未取代或取代的C3-C8环烷基或者未取代或取代的C1-C7烷基，最优选环丙基或甲基。尤其是，当Rb是如(h)至(n)下所限定的酰基时，Rc优选地是氢、未取代或取代的C3-C8环烷基或者未取代或取代的C1-C7烷基，最优选环丙基或甲基。尤其是，当Rb是如(o)下所限定的酰基时，Rc优选地是未取代或取代的C3-C8环烷基，最优选环丙基。尤其是，当Rb是如(p)下所限定的酰基时，Rc优选地是未取代或取代的C3-C8环烷基，最优选甲基或异丁基。
若Rc是氢，则一个或多个、优选全部下列取代基具有下列定义：
Rb是如本文所限定的未取代或取代的芳基，优选未取代的苯基，如本文所限定的未取代或取代的芳基烷基羰基，优选未取代的苯基-C(CH3)2-CO或未取代的苯基-CH(OMe)-CO，如本文所限定的未取代或取代的芳基羰基，优选未取代的2，3-二氢化茚基-CO-，如本文所限定的未取代或取代的杂环基羰基，优选未取代的2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯基-CO-，如本文所限定的未取代或取代的杂环基-烷基羰基，优选未取代的四氢吡喃基-CH2-CO-；
R1是如本文所限定的取代的苯基羰基，特别是其中一个取代基是-O-C1-C7烷基，例如OMe，或者-C1-C7烷基，例如甲基或乙基，而另一个是-O-C1-C7亚烷基-O-C1-C7烷基，例如-OC3H6OMe；
R2是支化的烷基，例如异丙基；
T是亚甲基；以及
R4和R5是氢。
当Rc是未取代或取代的C1-C7烷基时，优选的实例是支化或直链C1-C7烷基，它可以是取代或未取代的。在优选的实施方案中，Rc是支化的烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基、异戊基、1-乙基丙基和1，2-二甲基-丙基，最优选异丙基。在另一种优选的实施方案中，Rc是直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或者正戊基，更优选甲基或乙基，最优选乙基。如果烷基结构部分被取代，适合的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，卤代基，羟基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基。最优选地，烷基结构部分是未取代的。
当Rc是未取代或取代的C3-C8环烷基时，环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C7环烷基，更优选C3、C4、C5和C6环烷基，更优选环丙基或环丁基，最优选环丙基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，最优选苯基或萘基。最优选地，环烷基结构部分是未取代的。
当Rc是未取代或取代的C3-C8环烷基-C1-C7烷基时，例如C3-C8环烷基-C1-C4烷基，特别是C3-C8环烷基-CH2，环烷基结构部分的优选实例是单环的环，优选C3-C7环烷基，更优选C3、C4、C5和C6环烷基，最优选环丙基。环烷基结构部分可以是取代或未取代的。当环烷基结构部分被取代时，它优选地是单-取代的。适合于环烷基结构部分的取代基是如本文所限定的，优选O-C1-C4烷基，卤代基，羟基，未取代或取代的苯基、萘基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基，最优选苯基或萘基。最优选地，环烷基结构部分是未取代的。
若Rc是未取代或取代的C3-C8环烷基-C1-C7烷基，则一个或多个、优选全部下列取代基具有下列定义：
R1是如本文所限定的取代的苯基羰基，特别是其中一个取代基是-O-C1-C7烷基，例如OMe，或者-C1-C7烷基，例如甲基或乙基，而另一个是-O-C1-C7亚烷基-O-C1-C7烷基，例如-OC3H6OMe；
R2是支化的烷基，例如异丙基；
T是亚甲基；以及
R4和R5是氢。
当R3是式(b)结构部分时，Re是如本文所限定的，优选地，Re是氢。
R3在第三个实施方案中是式(c)结构部分
在这个实施方案中，Rd是如本文所限定的，尤其是，Rd是未取代或取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基，其中在取代的结构部分的情况下，取代基是一个或多个、尤其至多三个独立选自在Rb下关于未取代或取代的苯基-或萘基-C1-C7烷基所提到的那些的取代基，或者是-N(Rb)(Rc)，其中Rb和Rc是如上面对于第二个实施方案所限定的，优选地是未取代或者[C1-C7烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤代基、氧代-C1-C7烷基-、C1-C7烷氧基-、苯基-C1-C7烷氧基-、卤代-C1-C7烷氧基-、苯氧基-、C1-C7烷酰氨基-、氰基-、C1-C7烷酰基-和/或C1-C7烷基磺酰基-]取代的(苯基-或萘基)-C1-C7烷基；最优选苄基。
R3在第四个实施方案中是式(f)结构部分
在这个实施方案中，Rb是如本文所限定的，特别是关于第二个实施方案所述的，其中R3是式(b)结构部分。优选地，Rb是芳基烷基，例如苯基-C1-C4烷基，其中芳基结构部分是未取代的或者被适合的取代基取代，该取代基为例如C1-C7烷基、-O-C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、卤代基、羟基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7烷氧基、硝基、氨基、氨基-C1-C7烷基、羧基和氰基；优选地，芳基结构部分是未取代的。或者Rb是未取代或取代的烷基。优选的实例是支化或直链C1-C7烷基，它可以是取代或未取代的，优选直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或者正戊基，优选甲基，其中烷基结构部分是未取代的或者被适合的取代基取代，该取代基为例如O-C1-C4烷基，卤代基，羟基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基氧基，未取代或取代、优选未取代的苯基-或萘基-C1-C7烷氧基，硝基，氨基，氨基-C1-C7烷基，羧基，和氰基；优选地，烷基结构部分是未取代的。
在这个实施方案中，Rc是如本文所限定的，优选地，Rc是氢。
若R3是式(f)结构部分，则一个或多个、优选全部下列取代基具有下列定义：
R1是如本文所限定的取代的苯基羰基，特别是其中一个取代基是-O-C1-C7烷基，例如OMe，或者-C1-C7烷基，例如甲基或乙基，而另一个是-O-C1-C7亚烷基-O-C1-C7烷基，例如-OC3H6OMe；
R2是支化的烷基，例如异丙基；
T是亚甲基；以及
R4和R5是氢。
在实施例中提供确切的发明实施方案，尤其式I化合物和/或其盐的实施方案-本发明因而在非常优选的实施方案中涉及选自在实施例中给出的化合物的式I化合物或其盐，及其用途。
制备方法
式I化合物或其盐以类似于原则上为本领域已知用于其他化合物的方法制备，以便就新颖的式I化合物而言，该方法至少作为类似方法是新颖的，尤其是如或者类似于本文说明性实施例所描述的方法或其变化，一般而言，优选地通过如下制备：
(A)为了合成这样的式I化合物，其中R3是式(a)结构部分
其中Ra和Re如对于式I化合物所限定，R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，
还原式II化合物，
其中R1、R2、R4、R5和T是如刚才所限定的，R*e是羟基或者如对于式I化合物所限定的Re，PG是保护基团，
得到相应的式III羟基化合物，
其中Re如对于式I化合物所限定，其他结构部分是如所限定的那样，然后将式III化合物或者去保护为相应的式I化合物，其中式(a)结构部分中的Ra是氢，或者进一步
(i)使式III化合物与式IV化合物反应，
Ra*-X (IV)
其中Ra*是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者酰基，以及X是离去基团，或者
(ii)为了引入结构部分Ra，其为N-(未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基，使式III化合物与式IV*异氰酸酯基(isocyanato)化合物反应，
Ra**-N＝C＝O (IV*)
其中Ra**是未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基或者未取代或取代的烷基，
其中如果没有进一步的转化需要保护基团存在，则在反应(i)或(ii)之后除去任何保护基团，得到相应的式I化合物；或者
(B)为了合成这样的式I化合物，其中R3是式(b)结构部分
其中Re、Rb和Rc如对于式I化合物所限定，其中R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，
使式V醛化合物
其中Re、R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，以及PG是保护基团，
在还原性胺化条件下与式VI化合物反应，
Rb-NH-Rc (VI)
其中Rb和Rc如对于式I化合物所限定，如果没有进一步的转化需要保护基团，之后除去任何保护基团；或者
(C)为了合成这样的式I化合物，其中R3是式(f)结构部分
其中Rb和Rc以及R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，使式IIB的酸或其反应性衍生物
其中R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，以及PG是保护基团，
与式VI的胺缩合，
Rb-NH-Rc (VI)
其中Rb和Rc如对于式I化合物所限定，如果没有进一步的转化需要保护基团，之后除去任何保护基团；或者
(D)为了合成这样的式I化合物，其中R3是式(g)结构部分
其中Rf如对于式I化合物所限定，其中R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，
使式IIB的酸或其反应性衍生物
其中R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，以及PG是保护基团，
与式VII的醇或醇衍生物反应，
Rf-X (VII)
其中Rf如对于式I化合物所限定，以及X是羟基或离去基团，如果没有进一步的转化需要保护基团，之后除去任何保护基团；或者
(E)为了合成这样的式I化合物，其中R3为如对于式I化合物所限定式(d)或(e)结构部分，以及R1、R2、R4、R5和T如对于式I化合物所限定，
使式IIA化合物
其中R1、R2、R4、R5、T和Re如对于式I化合物所限定，
(i)为了合成这样的式I化合物，其中R3是式(d)结构部分，与式VI化合物反应，
Rb-NH-Rc (VI)
其中Ra和Rb如对于式I化合物所限定，或者
(ii)为了合成这样的式I化合物，其中R3是式(e)结构部分，与式VII化合物反应，
Rf-X (VII)；
其中Rf如对于式I化合物所限定，以及X是羟基或离去基团；
以及如果需要的话，在任意一种或多种上述方法(A)、(B)、(C)、(D)或(E)之后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为个别的异构体；
若在任意原料(尤其式II、IIA、IIB、III、IV、IV*、V、VI和VII)中除了所提到的具体保护基团以外还存在进一步的保护基团，则在适当的阶段除去任意保护基团，以得到相应的式I化合物或其盐。
优选的反应条件
上述反应以及转化作用的优选反应条件如下(或者类似于实施例所用方法或者如这里所述)：
(A)下提及的还原作用优选地在惯用于含碳酸(carbonic acid)还原为相应醇的条件下发生，优选地在适当的复合氢化物例如硼烷-二甲基硫-配合物存在下，在适当的溶剂例如醚如四氢呋喃中，在优选的温度下，例如在-40至30℃下，例如-15至0℃下，或者例如使用在四氢呋喃或二乙醚中的disiamylborane或LiAlH[OC(CH3]3，在乙醇中的硼氢化钠，或者在二甘醇中的有LiCl存在的硼氢化钠，等等，优选的温度从0℃至反应混合物的回流温度。
保护基团例如PG，如叔丁氧羰基、甲氧基甲基、苄基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧羰基或叔丁基二甲基甲硅烷基的随后除去，如果需要的话，在标准条件下发生，另见下文在通用工艺条件下提到的文献。例如，除去叔丁氧羰基的条件是在酸的存在下，例如氢卤酸，例如HCl，在适当的溶剂中，例如醚如二_烷，或者醇如异丙醇中，在惯用的温度下，例如室温；除去苄基的条件是用氢气处理，在贵金属催化剂例如披钯碳存在下，在惯用的反应条件下，例如在适当的溶剂例如甲醇或乙醇中，在惯用的温度例如0至50℃下；除去2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧羰基的条件可以例如通过与四-低级烷基氟化铵例如四乙基氟化铵的反应来实现，该反应在适当的溶剂或溶剂混合物中，例如在卤代烃如二氯甲烷和/或腈如乙腈中，优选地在升高的温度下，例如在回流条件下发生；除去叔丁基二甲基甲硅烷基的条件是在例如四丁基氟化铵存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，优选的温度从0至50℃，例如大约室温。
(A)(i)下的(优选仍被保护的式III化合物)进一步与式IV化合物的反应然后优选地在惯用于取代反应的条件下发生，例如在适当的溶剂例如醚如四氢呋喃或者卤代烃如二氯甲烷中，在适当的温度下，例如-40℃至回流温度下，如果有用或需要的话在碱例如碳酸钾存在下。离去基团X优选地是卤代基，尤其氯、溴或碘，烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，或者芳基磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基。
(A)(ii)下(优选仍被保护的式III化合物)进一步与式IV*化合物的反应作为替代选择然后优选地在惯用于羟基化合物与异氰酸酯反应的条件下发生，例如反应发生的条件优选地是在路易斯酸例如氯化铝存在下，在适当的溶剂例如二乙醚中，在优选的温度下，例如0至50℃。在需要时，保护基团的随后除去如上或如下所述发生，尤其如通用工艺条件下所述。
(B)下的还原性胺化优选地在惯用于还原性胺化的条件下发生，例如在适当的还原(例如氢化)剂例如氢气的存在下，在催化剂或复合氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，在适当的溶剂中，例如在卤代烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷和可选的含碳酸如乙酸中，优选的温度在-10℃与50℃之间，例如0℃至室温；如果需要的话，保护基团的随后除去例如如上(A)下所述。
(C)下式II酸或其反应性衍生物的缩合反应优选地在惯用的缩合条件下发生，其中在式II酸的可能反应性衍生物中，反应性酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(例如酰氯或酰溴)或反应性酸酐(例如与低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)是优选的。反应性含碳酸衍生物也可以是并且优选是就地生成的。该反应是如下进行的，将式II和VI化合物溶于适合的溶剂中，例如溶于卤代烃，例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或者两种或更多种这类溶剂的混合物中，以及加入适合的碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉，如果式II酸的反应性衍生物是就地生成的，则还加入适合的偶联剂，该偶联剂就地生成优选的式III含碳酸的反应性衍生物，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(BOPCI)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_四氟硼酸盐(TPTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷-1-基_六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或者单独的HOAt，或者(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺。关于一些其他可能的偶联剂的综述，例如参见Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。优选地将反应混合物在大约-20至50℃之间的温度下搅拌，尤其在0℃与30℃之间，例如室温。反应可以优选地在惰性气体例如氮气或氩气下进行。如果需要的话，保护基团的随后除去例如如上(A)下所述发生。
(D)下的酯化反应可以在如对于前段所述的(C)下缩合作用所述的相当反应条件下进行，式II酸的反应性衍生物也可以是如其中所述的，如果在式VII化合物中X是羟基的话。若X是离去基团，尤其卤素，该反应在碱的存在下发生。如果需要的话，保护基团的随后除去例如如上(A)下所述发生。
反应(E)(i)下的缩合作用优选地在如上对于反应(C)所述的条件下发生，反应(E)(ii)下与其中X是OH的式VII化合物的酯化反应优选地在如上对于反应(D)下所述的条件下发生，与其中X是离去基团的式VII化合物的反应(E)(ii)可以在一种碱的存在下发生。
可选的反应和转化
按照任意一种在先工序直接(指如果需要转化，在(A)、(B)、(C)、(D)或(E)下不需要除去保护基团)或者在重新引入保护基团之后所直接得到的式I化合物或其被保护形式，它们随后即使没有具体提到也作为原料供转化，也可以按照已知的工序转化为不同的式I化合物，在需要时在除去保护基团之后进行该转化。
例如，式I化合物，其中R1、R2、R4、R5和T是如上或如下对于式I化合物所限定的，以及R3是上文提到的式(a)基团，其中Re如对于式I化合物所限定，和Ra是氢(该化合物可以以游离或优选保护形式例如上文给出的式III化合物使用)，可以转化为相应的式VIII化合物
其中Re、R1、R2、R4、R5和T是如刚才所限定的，PG是保护基团，以及L是离去基团，尤其C1-C7烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，或者芳基磺酰氧基，例如甲苯磺酰氧基，
所述转化优选地通过与相应的烷烃-或芳基磺酰卤例如烷烃-或芳基磺酰氯反应在惯用的条件下进行，例如在没有或有适当的溶剂例如醚或卤代烃存在下，在叔氮碱例如三乙胺的存在下，温度例如从-20℃至反应混合物的回流温度，得到相应的式VIII化合物；后者然后可以去保护得到相应的式I化合物，或者与式X的巯基化合物反应，
Rd-SH (X)
其中Rd是如对于式I化合物所限定的除式-N(Ra)(Rb)以外的结构部分，得到相应的式XI化合物
其中R1、R2、R4、R5和T是如刚才所限定的，以及PG是保护基团，式XI化合物然后可以去保护，得到式I化合物，其中R3是式(c)结构部分
其中Re是如对于式I化合物所限定，m是0(零)，和Rd是如对于式X化合物所限定的X；或者通过氧化作用转化，例如用有机过氧化物例如间-氯过苯甲酸，在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中转化，得到相应的化合物，其中m是2，该化合物在去保护之后得到相应的式I化合物。
作为替代选择，式I化合物，其中R1、R2、R4、R5和T是如上或如下对于式I化合物所限定的，其中R3是上文提到的式(a)基团，其中Re如对于式I化合物所限定，和Ra是氢(该化合物可以以游离或优选被保护形式形式，例如上文给出的式III化合物)，可以如上所述转化为式VIII化合物，然后与C1-C7烷酰基-硫醇盐例如碱金属(例如钠)的硫醇盐反应，得到相应的上文给出的式XI化合物，其中Rd是C1-C7烷酰基，例如乙酰基，然后例如用氢氧化锂在惯用的条件下水解，得到相应的式XIA的游离巯基化合物
然后，
(i)与式XA化合物反应，
Rd-Hal (XA)
其中Hal是卤代基，和Rd具有如本文所限定的除-N(RbRc)以外的含义，得到相应的被保护的式I化合物形式，它然后可以去保护，得到相应的式I化合物，其中Rd是如对于式XA化合物所限定的，或者它可以首先被氧化得到被保护的式I化合物形式，其中m是1或者优选2，例如用过氧化物例如间-氯过苯甲酸，然后去保护，得到相应的式I化合物；或者
(ii)用过氧化物例如过氧化氢氧化，随后与卤化剂例如磷酰氯或草酰氯反应，得到相应的化合物，其中存在S(O)2-Hal基团代替SH基团，例如其中Hal是卤代基，尤其氯，它然后可以与如上所限定的式VI化合物反应，
Rb-NH-Rc (VI)
在去保护之后得到相应的式I化合物，其中Rd是式N(Rb)(Rc)基团。
在式I化合物中，其中R3是式(b)结构部分
其中Re如对于式I化合物所限定，Rc是未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基，和Rb是氢，
或者优选其被保护的衍生物，例如式XII：
其中PG是保护基团，和其他结构部分如对于式I化合物所限定，可以转化为式XIII的酰基化化合物
其中R*b是酰基，和其他部分是如式XII化合物所限定的，这通过与相应的式XIV酸的反应来进行，
R*b-OH (XIV)
其中R*b是酰基，或者其反应性衍生物。保护基团的除去随后得到相应的式I化合物，其中R3是如刚才所限定的式(b)结构部分，其中Re和Rc是如式XII化合物所限定的，和Rb是酰基。
式I化合物中的氧代基团，例如作为T的羰基，可以转化为相应的硫代基团，例如硫代羰基，这通过在惯用的反应条件下与Lawesson试剂反应来实现。
具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以按照本身已知的方式制备。例如，具有酸基团的式I化合物的盐可以如下生成，例如将化合物用金属化合物处理，例如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐，用有机碱金属或碱土金属化合物处理，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，用相应的钙化合物或者用氨或适合的有机胺处理，优选地使用化学计算量或者仅少量过量的成盐剂。式I化合物的酸加成盐是按照惯用方式得到的，例如将化合物用酸或适合的阴离子交换试剂处理。含有酸与碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的式I化合物的内盐可以如下生成，例如通过将盐例如酸加成盐中和至等电点，例如用弱碱中和，或者用离子交换剂处理。
式I化合物的盐可以按照惯用方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以如下转化，例如用适合的酸处理，酸加成盐可以如下转化，例如用适合的碱性试剂处理。在两种碱中都可以使用适合的离子交换剂。
立体异构体混合物，例如非对映异构体混合物，可以按照本身已知的方式借助适当的分离方法转化为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以分离为它们个别的非对映异构体，这借助分步结晶，色谱法，溶剂分配和相似的工序。这种分离可以发生在起始化合物之一阶段或者在式I化合物本身中。对映体可以通过非对映异构体盐的生成加以分离，例如通过与对映体纯的手性酸生成盐，或者借助色谱法，例如HPLC，这使用带有手性配体的色谱底物。
中间体和终产物可以按照标准方法后处理和/或纯化，例如利用色谱方法，分配方法，(重)结晶等。在实施例中可以发现一些也能类似地用于其他化合物的可能方法。
原料
在原料(该术语也包括中间体)和它们合成的随后说明中，R1、R2、R3、R4、R5、T、m、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和PG具有上文或实施例关于各原料或中间体所给出的含义，如果上下文没有直接相反指示的话。保护基团如果没有具体提到的话，可以在适当的步骤引入和除去，以防止官能团参与采用保护基团的反应，该保护基团的反应在随后的反应步骤中是不希望的，它们的引入和除去方法是如上下文所描述的，例如在“通用工艺条件”下提到的参考文献中。本领域技术人员将能够容易决定是否和哪些保护基团是有用或需要的，以及决定在什么阶段适合引入、置换和/或除去保护基团。
式II化合物，其中R*e是氢(它是其中R*e是氢的式V化合物)，可以由式IIB化合物或者下文给出的式XV化合物通过(在式XV被例如C1-C7烷氧基酯化的情况下)羧基官能团的还原作用得到，例如用适当的复合氢化物例如硼烷-二甲基硫配合物，在适当的溶剂例如醚如四氢呋喃中，优选的温度在-50℃与反应混合物的回流温度，例如-30至60℃。
式II化合物，其中R*e是未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(尤其)取代或者优选未取代的C1-C7烷基(它是式V化合物，其中Re是未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(尤其)取代或者优选未取代的C1-C7烷基)，例如可以由其中R*e是氢的式V化合物通过与式XXII的Grignard试剂的反应得到，
R**e-Mg-Hal (XXII)
其中R**e是未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(尤其)取代或者优选未取代的C1-C7烷基，和Hal是卤代基，尤其氯或溴，
上述反应在惯用的反应条件下，例如在醚例如二乙醚中，优选的温度从0℃至反应混合物的回流温度，得到式IIIA化合物
其中R**e是如刚才所述的(它是式III化合物，其中R*e是如刚才对于R**e所限定的)；
然后将它氧化，例如在适当的氧化剂例如Dess-Martin-periodinane存在下，在适当的溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中，优选的温度从0℃至50℃，例如室温，得到相应的式II或V化合物。
作为替代选择，式II化合物，其中R*e是未取代或取代的单-或二环芳基-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-烷基或者(尤其)取代或者优选未取代的C1-C7烷基，可以在缩合剂的存在下，例如在如上方法变型(C)和(D)下所述的反应条件下和所用试剂，与N，O-二甲基羟胺反应，生成相应的Weinreb胺，它然后可以直接与上述式XXII Grignard试剂反应，得到相应的式II或V化合物。
式IIB化合物(它是其中R*e是羟基的式II化合物)可以借助水解作用由相应的式XV酯制备，
其中Q是有机结构部分，优选取代或尤其未取代的C1-C7烷基，反应条件是在碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂的存在下，在适当的溶剂例如羟基低级烷烃如甲醇中，在水的存在下，优选地在例如0至50℃的温度下。
式XV化合物，其中T是亚甲基或者被烷基单取代的亚甲基(-[C(H)(烷基)]-)，例如可以如下得到，使式XVI醛或酮基化合物
其中Q是如式XV化合物所述的，和R6是烷基或者优选氢，与式XVII的胺
R1-NH-R2 (XVII)
在还原性胺化条件下反应，例如在如上反应(B)所述反应条件下。如果代替式XVII化合物，使用式XVII*化合物
H2-N-R1 (XVII*)
得到式XV*化合物
其中Q是如式XXV化合物所限定的，它然后可以通过与式XVIII化合物反应而转化为式XV化合物，
R2-Y (XVIII)
其中Y，如果R2是酰基，则是羟基，
或者该化合物是反应性衍生物，例如，其中Y是卤代基或者就地生成的活化基团，优选地在类似于上述反应(C)的条件下；或者Y，如果R2是式I化合物中关于R2所限定的除酰基以外的结构部分之一，则是离去基团，例如如上式IV化合物中关于X所限定的，反应条件类似于如上(A)(i)下反应所述那些。
式XVI化合物，其中R6是烷基或者优选氢，该化合物例如可以通过氧化作用由式XIX羟基化合物得到，
其中R6是烷基或者优选氢，和Q是如式XXV化合物所限定的，
得到相应的式XVI氧代化合物，这优选地发生在适当的氧化剂例如Dess-Martin-periodinane的存在下，在适当的溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中，优选的温度从0℃至50℃，例如室温。
式XIX羟基化合物，其中R6是氢，该化合物例如可以通过还原作用由式XX化合物得到，
其中Q是如式XV化合物所限定的，所述还原反应条件是在适当的复合氢化物例如硼烷二甲基硫配合物的存在下，在适当的溶剂例如醚如四氢呋喃中，优选的温度在-50℃与反应混合物的回流温度之间，例如-30至60℃。
式XX化合物可以尤其如下得到，使式XXI化合物
其中PG*是耐受反应的保护基团，例如苄基，Rx、Ry和Rz各自是烷基，优选C1-C7烷基，尤其甲基，
与式XXII的富马酸衍生物反应，
其中R4和R5各自优选地具有关于R4和R5所给出的除羟基以外的含义之一，更优选地是C1-C7烷基，例如甲基或乙基，或者是氢，
反应条件是在酸例如三氟乙酸的存在下，在适当的溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中，在优选的温度下，例如在-30至50℃的范围内，
得到相应的式XX化合物，其中优选地保护基团PG*可以用可用于随后反应的不同保护基团PG例如叔丁氧羰基所代替，例如，苄基PG*可以如下用氢气除去，该反应条件是在氢化催化剂的存在下，尤其贵金属催化剂，优选地在载体材料例如木炭上，例如Pd/C，在适当的溶剂例如醇如乙醇中，温度例如从-10至60℃，并且可以在同一步骤中或者随后借助与叔丁氧基碳酸酐的反应引入叔丁氧羰基。
式IIA化合物例如可以借助水解作用由相应的式XVA酯制备，
其中Q是有机结构部分，优选取代或者尤其未取代的C1-C7烷基，所述水解反应的条件是在碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂的存在下，在适当的溶剂例如羟基低级烷烃如甲醇中，在水的存在下，优选地在例如0至50℃的温度下。
式XVA化合物，其中T是亚甲基或者被烷基单取代的亚甲基(-[C(H)(烷基)]-)，该化合物例如可以如下得到，使式XVIA的醛或酮基化合物
其中Q是如式XVA化合物所述的，和R6是烷基或者优选氢，
与式XVII的胺
R1-NH-R2 (XVII)
在还原性胺化条件下反应，例如在如上反应(B)所述反应条件下。如果代替式XVII化合物，使用式XVII*化合物
H2-N-R1 (XVII*)
得到式XVA*化合物
其中Q是如式XVA化合物所限定的，
它然后可以转化为式XVA化合物，该转化通过与式XVIII化合物的反应，
R2-Y (XVIII)
其中Y，如果R2是酰基，则是羟基，或者该化合物是反应性衍生物，例如，其中Y是卤代基或者就地生成的活化基团，优选地在类似于上述反应(C)的条件下；或者Y，如果R2是式I化合物中关于R2所限定的除酰基以外的结构部分之一，则是离去基团，例如如上式IV化合物中关于X所限定的，反应条件类似于如上(A)(i)下反应所述那些。
式XVIA化合物，其中R6是烷基或者优选氢，该化合物例如可以借助氧化作用由式XIXA羟基化合物得到，
其中R6是烷基或者优选氢，和Q是如式XXVA化合物所限定的，
得到相应的式XVIA氧代化合物，这优选地在适当的氧化剂例如Dess-Martin-periodinane的存在下发生，在适当的溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中，优选的温度从0℃至50℃，例如室温。
式XIXA羟基化合物，其中R6是氢，该化合物例如可以借助还原作用由式XXA化合物得到，
其中Q是如式XV化合物所限定的，反应条件是在适当的复合氢化物例如硼烷二甲基硫(borane dimethylsulfide)配合物的存在下，在适当的溶剂例如醚如四氢呋喃中，优选的温度在-50℃到反应混合物的回流温度之间，例如-30至60℃。
式XXA化合物尤其可以如下得到，使如上所述的式XXI化合物与式XXIA的富马酸衍生物反应，
其中R4和R5各自优选地具有关于R4和R5所给出的除羟基以外的含义之一，更优选地是C1-C7烷基，例如甲基或乙基，或者是氢，反应条件是在酸例如三氟乙酸的存在下，在适当的溶剂例如卤代烃如二氯甲烷中，在优选的温度下，例如在-30至50℃的范围内，
得到相应的式XXA化合物，其中优选地，保护基团PG*可以用可用于随后反应的不同保护基团PG例如叔丁氧羰基所代替，例如，苄基PG*可以如下用氢气除去，该反应条件是在氢化催化剂的存在下，尤其贵金属催化剂，优选地在载体材料例如木炭上，例如Pd/C，在适当的溶剂例如醇如乙醇中，温度例如从-10至60℃，并且可以在同一步骤中或者随后借助与叔丁氧基碳酸酐的反应引入叔丁氧羰基。
式IIA也可以如下得到，使如上所述的式VIII化合物与氰化物盐反应，例如碱金属氰化物，例如钠或钾的氰化物，得到相应的化合物，其中存在-C(H)(Re)-CN基团代替-C(H)(Re)-L基团，之后用碱例如氢氧化钠水解，或者在温和的条件下，首先与H2S反应，得到相应的硫代酰胺，然后可以在温和条件下水解，得到相应的式IIA化合物。
式XV或XVA化合物，其中T是羰基(和Q是如上式XV化合物所限定的)，该化合物例如可以如下得到，分别使如上所限定的式XX或XXA化合物或者其反应性衍生物在类似于如上方法变型(C)下的缩合反应所述那些的条件下与如上所限定的式XVII化合物反应。
在前面的原料(和终产物)中，R4和R5优选地是氢，较低优选未取代或取代的烷基、酯化或醚化的羟基，更低优选(在中间体中优选被保护的)羟基。
羟基R4和/或R5可以在各种阶段被引入到原料中，如在(优选适当被保护的)式XV化合物中，例如用强碱处理以除去待被R4或R5取代的氢，例如六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyldisialazide)(LHMDS)或者优选二异丙氨基锂，在四氢呋喃中，在低温下，例如-100至-50℃，例如-78℃，之后氧化，这例如通过加入根据Davis的oxaziridine(氧氮杂环丙烷)衍生物(例如2-叔丁氧羰基-3-三氯甲基-oxaziridine或2-(苯基磺酰基或者甲苯磺酰基)-3-苯基-oxaziridine或者(例如对于立体选择性合成而言)(+)-或(-)-(樟脑磺酰基)oxaziridine)，得到相应的羟基化合物。
一种替代选择是对下列左侧(式XIX化合物)所示的O-保护醇的转化作用，得到中间体(右侧所示，也是式XIX化合物)，它可以用于构建最终的吡咯烷，其中R5或R4是OH或者醚化或酯化的羟基，这依赖于所用反应的顺序：
其中在两式中，PG*是羟基保护基团，反应条件是相当于刚才提到的条件或者其他惯用的条件。
羟基R4和/或R5然后可以进一步按照标准工序被酯化或醚化，得到相应的化合物，其中R4和/或R5是酯化或醚化的羟基。
其他原料，例如还有式IV、IV*、VI、VII、X和XIV原料是本领域已知的，它们可以按照本领域已知的方法制备和/或是市购的。
通用工艺条件
下文一般适用于上下文提到的所有过程，而上下文具体提到的反应条件是优选的：
在上下文提到的任意反应中，可以在适当或需要时使用保护基团，即使没有具体提到亦如此，以保护不意图参与既定反应的官能团，以及它们可以在适当或所需阶段被引入和/或除去。因此，无论没有具体提到保护和/或去保护的反应出现在本说明书中何处，尽可能包括包含使用保护基团的反应。
在本文公开的范围内，除非上下文另有指示，否则只有容易除去的基团被称为“保护基团”，它不是特定所需的式I终产物的成分。官能团被这类保护基团保护，保护基团本身和适合于它们的引入与除去的反应例如在标准参考著作中都有描述，例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，Wiley，纽约1999；″The Peptides″；卷3(editors：E.Gross and J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981；″Methoden der organischen Chemie″(有机化学方法)，Houben WeyL，第四版，菌15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit，″Aminos_uren，Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；以及Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Mo-nosaccharide und Derivate″(碳水化合物化学：单糖及衍生物)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征是它们能够容易地除去(也就是没有所不需要的次级反应的发生)，所述除去例如通过溶剂解、还原、光解或者作为替代选择在生理条件下(例如酶催裂解)实现。
所有上述工艺步骤都可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提到的那些条件，在没有或者习惯上有溶剂或稀释剂的存在下，优选对于所用试剂呈惰性并且溶解它们的溶剂或稀释剂，在没有或有催化剂、缩合或中和剂的存在下，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂，例如H+型，这依赖于反应和/或反应剂的属性，在降低的温度、常温或升高的温度下，例如温度从约-100℃至约190℃，优选从大约-80℃至大约150℃，例如从-80至-60℃，室温，-20至40℃或者在回流温度下，在大气压下或者在密封的容器中，酌情在加压下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
适合于任意特定反应的溶剂选自的溶剂包括具体提到的那些，或者例如水，酯，例如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯，醚，例如脂族醚，例如二乙醚，或者环状醚，例如四氢呋喃或二_烷，液体芳族烃，例如苯或甲苯，醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇，腈，例如乙腈，卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿，酸的酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，碱，例如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮，羧酸酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐，环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷，或者这些的混合物，例如水溶液，但是在方法的说明中另有指示除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理中，例如通过色谱法或分配的后处理中。
本发明也涉及这样的工艺形式，其中使用可在任意工艺阶段作为中间体得到的化合物作为原料，再进行其余工艺步骤，或者其中在反应条件下生成原料或者原料以衍生物形式使用，例如被保护的形式或盐的形式，或者在工艺条件下生成可由根据本发明的方法得到的化合物，再就地进一步加工。在本发明的方法中，优选使用的原料是导致作为优选所述的式I化合物的那些。具体优选的反应条件等同于或者类似于在实施例中提到的那些。本发明还涉及本文所述的新的起始化合物和中间体，尤其是导致新的式I化合物或作为本文优选所述的式I化合物的那些。
药物用途、药物制剂和方法
如上所述，本发明化合物是肾素活性的抑制剂，因而可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾脏疾病、肝纤维化、糖尿病并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多，和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知疾患等。高血压至少作为所要治疗的疾病的一种组分，尤其是优选的，这指的是高血压单独或者高血压与一种或多种(尤其所提到的)其他疾病组合可以被(预防性和/或治疗性)处置。
本发明进一步提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明药理活性化合物，其单独包含或者包含与一种或多种药学上可接受的载体的组合。
根据本发明的药物组合物适合于对包括人类在内的哺乳动物肠内，例如口服或直肠，透皮和肠胃外给药，以抑制肾素活性，以及用于治疗与(尤其不适当的)肾素活性有关的病症。这类病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾脏疾病、肝纤维化、糖尿病并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多，和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知疾患等。尤其优选的是包含高血压的疾病，尤其高血压本身，其中用药物组合物处置或者式I化合物就其合成而言的用途是预防上和/或(优选)治疗上有用的。
因而，本发明的药理活性化合物可以用在药物组合物的制造中，该药物组合物包含有效量的化合物并连同有或者混合有适合于肠内或肠胃外应用的赋形剂或载体。优选的是片剂和明胶胶囊剂，其中包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露碳醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸的镁或钙盐和/或聚乙二醇；
就片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要的话，和
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射组合物优选地是等渗水溶液或悬浮液，栓剂有利地是由脂肪乳液或悬浮液制备的。
所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别是按照常规的混合、造粒或包衣方法制备的，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适合于透皮应用的制剂包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，有助于穿过宿主皮肤。例如，透皮药具是绷带的形式，其中包含背膜、含有化合物和可选载体的药库、可选的速率控制屏障(以受控制的预定速率长时间递送化合物至宿主皮肤)和确保药具对皮肤安全的装置。
因此，本发明提供如上所述的药物组合物，该药物组合物用于治疗由肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾脏疾病、肝纤维化、糖尿病并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多，和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知疾患，以及它们的使用方法。
药物组合物可以含有治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，其单独包含或者包含其与另一种治疗剂的组合，例如各自的含量为本领域所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和Amaryl；促胰岛磺酰脲受体配体，例如格列奈类，例如纳格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物-活化受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖辅助转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(糖原样肽-1)，GLP-1类似物，例如Exendin-4，和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(类法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如奥利司他；和
d)抗高血压剂，例如袢式利尿剂，例如ethacrynic acid、呋塞米和妥塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如omapatrilat、sampatrilat和fasidotril；血管紧张素II拮抗剂，例如坎得沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和替莫洛尔；变力剂，例如地高辛、多巴酚丁胺和milrinone，钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫_、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂。
其他具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，图1至7中，该文献引用在此作为参考。本发明化合物可以与其他活性成分同时或者在其他活性成分之前或之后给药，借助相同或不同的给药途径分开给药，或者在同一药物制剂中一起给药。
由代码号、通用名称或商品名称所确定的治疗剂的结构可以由标准著作″The Merck Index″的现行版本或者数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)获得。其相应内容引用在此作为参考。
因此，本发明提供药物产品或组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，其单独包含或者包含与治疗有效量的另一种治疗剂的组合，该治疗剂优选地选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或者抗高血压剂，最优选地选自上述抗糖尿病剂、抗高血压或者降血脂剂。
本发明进一步涉及用作药品的上述药物组合物。
本发明进一步涉及上述药物组合物或组合在制备药品中的用途，该药品用于治疗由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾脏疾病、肝纤维化、糖尿病并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多，和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知疾患等。
因而，本发明也涉及用作药品的式I化合物，式I化合物在制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防和/或治疗由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症，和用在由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症中的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体材料。
本发明进一步提供一种预防和/或治疗由(尤其不适当的)肾素活性介导的病症的方法，其包括对需要这类治疗的温血动物、尤其人给予治疗有效量的本发明化合物。
约50-70kg的哺乳动物用单位剂量可以含有约1mg-1000mg、有利地约5-600mg活性成分。活性化合物的治疗有效剂量依赖于温血动物(尤其哺乳动物，更尤其人)的物种、体重、年龄和个体条件、给药的方式和所牵涉的化合物。
按照上述，本发明也提供例如用在如本文所定义的任意方法中的包含治疗组合的药物产品，例如药盒，药盒组，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物伴随或先后使用，该治疗剂优选地选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或者抗高血压剂。药盒可以包含其给药说明书。
与之相似，本发明提供呈组分(i)至(ii)的两个分开单元形式的药盒组，其包含：(i)药物组合物，其包含根据本发明的式I化合物；和(ii)药物组合物，其包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂的化合物，或其药学上可接受的盐。
同样，本发明提供如上所定义的方法，其包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二药物物质的共同给药，例如伴随或先后，所述第二药物物质优选地是例如如上所示的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或者抗高血压剂。
优选地，本发明化合物对有需要的哺乳动物给药。
优选地，本发明化合物用于治疗响应于(尤其不适当的)肾素活性的调控的疾病。
优选地，与(尤其不适当的)肾素活性有关的病症选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾脏疾病、肝纤维化、糖尿病并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常的血管生长和/或醛固酮过多，和/或进一步的认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知疾患。
最后，本发明提供一种方法或应用，其包括给予式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
最终，本发明提供一种方法或应用，其包括给予本文所述式I化合物的药物组合物形式。
上述性质可得到哺乳动物的体外和体内试验证明，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或者所分离的器官、组织和其制剂。所述化合物可以以溶液的形式体外施用，例如优选水溶液，和体内肠内、肠胃外、有利地静脉内施用，例如悬浮液或水溶液。体外浓度水平可以在约10-3摩尔到10-10摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以依赖于给药途径，在约0.001到500mg/kg之间，优选在约0.1到100mg/kg之间。
如上所述，本发明化合物具有酶抑制性质。尤其是，它们抑制天然酶肾素的作用。肾素穿过肾进入血液，在那里实现血管紧张素原的裂解，释放十肽血管紧张素I，然后在肺、肾和其他器官中裂解，生成八肽血管紧张素II。该八肽增加血压，这既直接通过收缩动脉，又间接通过从肾上腺中释放钠离子-保留性激素醛固酮，伴有细胞外液体积的增加。该增加归属于血管紧张素II的作用。肾素酶活性的抑制剂引起血管紧张素I的产生减少，所以产生更少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂的降压效应的直接原因。
肾素抑制剂的作用尤其得到体外试验的实验证明，其中在各种系统中测量(人血浆、纯化人肾素以及合成或天然肾素底物)到血管紧张素I的生成减少。
尤其可以采用下列体外试验：
将浓度7.5nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在室温下在pH7.4的0.1M Tris-HCl缓冲液中培育1小时，该缓冲液含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至最终浓度为2μM，在微量平板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为350nm，发射波长为500nm。由肾素活性抑制百分比计算IC50值，其为供试化合物浓度的函数(Fluorescence Resonance EnergyTransfer，FRET，测试法)。式I化合物在本测试法中优选地能够显示从1nM至20μM的IC50值。
作为替代选择，将浓度0.5nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在37℃下在pH7.4的0.1MTris-HCl缓冲液中培育2小时，该缓冲液含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至最终浓度为4μM，在微量平板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为340nm，发射波长为485nm。由肾素活性抑制百分比计算IC50值，其为供试化合物浓度的函数(Fluorescence Resonance EnergyTransfer，FRET，测试法)。式I化合物在本测试法中优选地能够显示从1nM至20μM的IC50值。
在另一种测试法中，将掺有(spike)0.8nM浓度重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)的人血浆与不同浓度供试化合物在37℃下在pH7.4的0.1M Tris-HCl缓冲液中培育2小时，该缓冲液含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至最终浓度为2.5μM。加入过量阻滞性抑制剂终止酶反应。借助毛细管电泳分离反应产物，借助505nM波长下的分光光度测量量化。由肾素活性抑制百分比计算IC50值，其为供试化合物浓度的函数。式I化合物在本测试法中优选地能够显示从1nM至20μM的IC50值。
在另一种测试法中，将浓度0.8nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在37℃下在pH 7.4的0.1M Tris-HCl缓冲液中培育2小时，该缓冲液含有0.05M NaCl、0.5mMEDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至最终浓度为2.5μM。加入过量阻滞性抑制剂终止酶反应。借助毛细管电泳分离反应产物，借助在505nM波长下的分光光度测量量化。由肾素活性抑制百分比计算IC50值，其为供试化合物浓度的函数。式I化合物在本测试法中优选地能够显示从1nM至20μM的IC50值。
在盐缺乏的动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素可能不同于其他物种的肾素。为了测试人肾素的抑制剂，可以使用灵长类，例如绒猴(Callithrix jacchus)，因为人肾素和灵长类肾素在酶活性区中基本上是同源的。尤其可以采用下列体内试验：
可以如文献所述在灵长类中对式I化合物进行体内测试(例如参见Schnell CR等人，Measurement of blood pressure and heart rate bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets.Am J Physiol264(HeartCirc Physiol 33).1993：1509-1516；或者Schnell CR等人，Measurement ofblood pressure，heart rate，body temperature，ECG and activity bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets.Proceedings of the fifthFELASA symposium：Welfare and Science.编辑BRIGHTON.1993)。
下列实施例代表优选的发明实施方案，起到阐述发明而非限制其范围的作用。
缩写：
abs. 绝对
Ac 乙酰基
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 含水的
Bz 苄基
cc 浓缩的
c-己烷 环己烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基叠氮化磷酰(diphenylphosphoryl azide)
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
醚 二乙醚
Et3N 三乙胺
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
Flow 流速
h 小时
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
iPrOH 异丙醇
L 升
KHMDS 六甲基二硅氮烷基钾
LC-MS 液相色谱法/质谱法
LDA 二异丙氨基锂
Me 甲基
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MesCl 甲磺酰氯
Min 分钟
mL 毫升
MS 质谱法
NMM 4-甲基吗啉
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯碳
Ph 苯基
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷-1-基_六氟磷酸盐
RT 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS-Cl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBME 叔丁基甲基醚
TEA 三乙胺
TEMPO 2，2，6，6，-四甲基-1-哌啶氧基自由基
TFA 三氟乙酸
THF 氢呋喃
RP 反相
Prep 制备型
sat. 饱和的
TLC 薄层色谱法
tr 停留时间
商标
Celite＝Celite_(The Celite Corporation)＝基于硅藻土的过滤助剂
NH2 Isolute(＝Isolute_NH2，Isolute_是Argonaut Technologies，Inc.的注册商标)＝基于硅胶的含氨基的离子交换剂
Nucleosil＝Nucleosil_，Machery & NageL，Düren，FRG的HPLC材料商标
温度以摄氏度测量。除非另有指示，反应发生在RT下。
TLC条件：
在5×10cm TLC平板，硅胶F254，Merck，Darmstadt德国上测量TLC的Rf值。
方案1
实施例1：(3S*，4S*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-甲酸苄基酰胺
向(3S*，4R*)-3-苄基氨甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(61mg，0.098mmol)在2mL CH2Cl2的溶液中加入TFA(113μL，1.46mmol)。将混合物在30℃下搅拌2h，然后在RT下过夜，倒入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过NH2 Isolute SPE Flash柱快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH 100∶0至95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.2。MS(LC-MS)：498[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.38min。
向游离碱的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.105mmol，26μL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐，为白色粉末。
原料按如下制备：
A.(3S*，4S*)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸单乙基酯
于0℃下和在N2下，向经过搅拌的富马酸单乙酯(2.85g，19.8mmol)与三氟乙酸(1.98mmol，0.15mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基胺(Aldrich)(9.41g，39.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在RT搅拌48h。浓缩粗产物，通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 85∶15至85∶15+2％NH4OH)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：278.0[M+H]+。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ＝1.29(t，3H)，3.28(m，5H)，3.60(m，1H)，4.07(m，2H)，4.20(m，2H)，7.47(m，5H)ppm。
B.(3S*，4S*)-吡咯烷-1，3，4-三甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
将(3S*，4S*)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸单乙基酯(10g，36.1mmol)、碳酸二叔丁酯(7.9g，39.6mmol)与Pd(OH)2/C20％(1g，50％水分)在EtOH(200mL)中的混合物在氢气氛下搅拌5h。经过Celite垫过滤粗产物，浓缩。1H-NMR表明干净地得到标题化合物。TLC，Rf(AcOEt)＝0.17。MS(LC-MS)：286.1[M-H]-。
C.(3S*，4S*)-4-羟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
在-10℃下，向(3S*，4S*)-吡咯烷-1，3，4-三甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(10g，34.8mmol)的THF(180mL)溶液中缓慢加入硼烷二甲基硫配合物(2NTHF溶液，24.4mL，48.7mmol)。将混合物在-10℃下搅拌20min，然后达到RT，进一步搅拌4h。小心加入MeOH(放热)，在减压下浓缩混合物。再次加入MeOH，浓缩混合物。将这种操作重复3次，最后将混合物溶于饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取3次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH从100∶0至95∶5)，得到标题化合物，为产物。TLC，Rf(AcOEt)＝0.52。MS(LC-MS)：174.1[M+H-Boc]+。
D.(3S*，4S*)-4-甲酰基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
向经过充分搅拌的(3S*，4S*)-4-羟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(3.21g，11.74mmol)与Dess-Martin periodinane(2.63g，11.74mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物中加入缓慢湿润的CH2Cl2(10mL CH2Cl2，其中含232μL水)。朝湿CH2Cl2添加完毕方向，澄清的溶液变得浑浊。将混合物用Et2O稀释，然后借助旋转蒸发浓缩至几mL溶剂。将残余物溶于Et2O，然后用1∶1 10％Na2S2O3：饱和含水NaHCO3洗涤，之后用H2O和盐水洗涤。含水洗液用Et2O反萃取，将这种有机层用H2O和盐水洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(c-己烷/AcOEt 8∶2)＝0.2.
E.(3S*，4R*)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
将(3S*，4S*)-4-甲酰基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(2.87g，10.56mmol)与异丙胺(2.72mL，31.68mmol)的1，2-二氯乙烷(150mL)溶液搅拌25min，然后加入NaBH(OAc)3(3.12g，14.78mmol)。将溶液搅拌4h，然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至80∶20)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH95∶5)＝0.1.
F.(3S*，4R*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯
将(3S*，4R*)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(2.58g，8.2mmol)、3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸(1.93g，8.04mmol)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(2.3g，9.02mmol)与三乙胺(4.57μL，32.81mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物回流2h，然后加入NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，水相用EtOAc萃取3次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 50∶50至0∶100，然后AcOEt/MeOH 95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3。tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.76min。
G.(3S*，4R*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯
向在0℃下冷却的(3S*，4R*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(1.41g，2.63mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入662mg LiOH·H2O。将反应混合物搅拌过夜。将混合物溶于CH2Cl2，加入HCl水溶液(5％)，所得混合物用CH2Cl2萃取3次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物无需纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.15。MS(LC-MS)：409.0[M-H-Boc]-；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.96min。
H.(3S*，4R*)-3-苄基氨甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向搅拌着的(3S*，4R*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(70mg，0.138mmol)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(42mg，0.166mmol)与三乙胺(77μL，0.552mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入苄胺(18μL，0.166mmol)。使所得溶液回流2h，然后加入NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，水相用CH2Cl2萃取3次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化(C18-ODB-AQ，5μm，20×50mm，YMC，洗脱剂：CH3CN/H2O+0.1％HCOOH流速：20mL/min)。收集HPLC级分，冻干，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.2。MS(LC-MS)：598.0[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.60min。
4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯
使3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯(Aldrich)(89.3g，0.49mol)、K2CO3(100.5g，0.727mol)与1-溴-3-甲氧基-丙烷(80g，0.523mol)的CH3CN(1100mL)溶液回流6h。反应完成后，将混合物冷却至RT，在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc(500mL)，用水洗涤。水层用EtOAc反萃取两次，合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，其无需纯化即可用于下一步。tR(HPLC，CC70/4 Nucleosil 3 C18HD柱，20至100％CH3CN水溶液/2min，然后100％CH3CN/4min，CH3CN和H2O-含0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：3.07min。
b.4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
将4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯(140g，0.55mol)与NaOH(1N，825mL，0.825mol)的MeOH(840mL)溶液在RT下搅拌18h。完成后，在减压下除去溶剂，将残余物用水(200mL)稀释，用AcOEt(250mL)萃取两次。向水层加入含水HCl(2N，470mL)酸化，用AcOEt(1L)萃取3次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过在EtOAc中结晶纯化，得到标题化合物。MS(LC-MS)：239.1[M-H]-；tR(HPLC，CC 70/4 Nucleosil 3 C18HD柱，20至100％CH3CN水溶液/2min，然后100％CH3CN/4min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：2.43min。
实施例2：(3S*，4S*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺
由(3S*，4R*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯和甲基胺，类似于实施例1标题化合物所述制备该标题化合物。MS(LC-MS)：422.1[MH]+；tR(HPLC，nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，流速：1.5mL/min)：3.83min。
方案2
实施例3：苯基-氨基甲酸(3S*，4S*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基酯
向(3R*，4S*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-苯基氨甲酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(68mg，0.11mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入TFA(128μL，1.66mmol)。将混合物在30℃下搅拌2h，然后在RT下搅拌过夜，倒入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过Isolute SPE Flash NH2柱快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至97∶3)，得到标题产物。MS(LC-MS)：514.0[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.52min。
向游离碱的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.099mmol，25μL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐，为白色粉末。
原料按如下制备：
A.(3S*，4R*)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在-10℃下，向(3S*，4R*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(1.29g，2.54mmol)(实施例1G)的THF溶液(25mL)中缓慢加入硼烷二甲基硫配合物(2M THF溶液，2.80mL，5.58mmol)。将混合物在-10℃下搅拌20min，然后达到RT，进一步搅拌过夜。小心加入MeOH(放热)，在减压下浓缩混合物。再次加入MeOH，浓缩混合物。将这种操作重复3次，最后将混合物溶于饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取3次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH从100∶0至95∶5)，得到所需产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3。MS(LC-MS)：395.1[M+H-Boc]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.01min。
B.(3R*，4S*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-苯基氨甲酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将异氰酸苯基酯(44μL，0.404mmol)和AlCl3(27mg，0.202mmol)分别先后加入到(3S*，4R*)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.202mmol)的Et2O(6mL)溶液中。将所得混合物在RT下搅拌过夜。关于后处理，加入饱和NaHCO3溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 80∶20至0∶100)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.5。MS(LC-MS)：514.0[M+H-Boc]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.91min。
实施例4：苄基-氨基甲酸(3S*，4S*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基酯
由(3S*，4R*)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和异氰酸苄基酯，类似于实施例3所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：528.3[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.52min。
实施例5：N-((3S*，4S*)-4-羟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
向(3S*，4R*)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(85mg，0.172mmol)的2mLCH2Cl2溶液中加入TFA(85μL，2.23mmol)。将混合物在RT下搅拌4.5h，倒入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过Isolute SPE FlashNH2柱快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至99∶1)，得到标题产物。MS(LC-MS)：395.1[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：3.75min。
向游离碱的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.009mmol，2.2μL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐，为白色粉末。
方案3
实施例6：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-((3S*，4S*)-4-苯基氨基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯甲酰胺
向(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(65mg，0.12mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入TFA(139μL，1.8mmol)。将混合物在RT下搅拌2h，倒入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过Isolute SPEFlash NH2柱快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至97∶3)，得到标题产物。TLC，Rf(SiO2-NH2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.6。MS(LC-MS)：470.0[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：3.37min。
向游离碱的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.242mmol，60μL)，冻干所得溶液，得到相应的二盐酸盐，为白色粉末。
原料按如下制备：
A.(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向经过充分搅拌的(3S*，4R*)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(600mg，1.21mmol)与Dess-Martin periodinane(272mg，1.21mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入缓慢湿润的CH2Cl2(2mL CH2Cl2，其中含24μL水)。朝湿CH2Cl2添加完毕方向，澄清的溶液变得浑浊。将混合物用Et2O稀释，然后借助旋转蒸发浓缩至几mL溶剂。将残余物溶于Et2O，然后用1∶1 10％Na2S2O3/饱和NaHCO3水溶液洗涤，之后用H2O和盐水洗涤。含水洗液用Et2O反萃取，这种有机层用H2O和盐水洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3。tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.16min。
B.(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-苯基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.20mmol)与苯胺(26μL，0.28mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液搅拌25min，然后加入NaBH(OAc)3(60mg，0.28mmol)。将溶液在RT下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至97∶3)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.25。MS(LC-MS)：570.0[M+H]+；tR(HPLC，nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.31min。
实施例7：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-((3S*，4S*)-4-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯甲酰胺
由(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和哌啶，类似于实施例5所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：462.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-NagelNucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：3.74min。
方案4
实施例8：N-{(3S*，4S*)-4-[(环丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
向(3R*，4R*)-3-[(环丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(154mg，0.267mmol)的3mL CH2Cl2溶液中加入TFA(309μL，4.01mmol)。将混合物在RT下搅拌4h，倒入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过Isolute SPE Flash NH2柱快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH100∶0至95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(SiO2-NH2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.1。MS(LC-MS)：476.1[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.10min。
向游离碱的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.198mmol，50μL)，冻干所得溶液，得到相应的二盐酸盐，为白色粉末。
原料按如下制备：
A.(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.304mmol)与硫酸镁(92mg，0.373mmol)的THF(4mL)溶液中加入甲胺(1.52mL，3.044mmol，2M THF溶液)。将溶液在RT和氮气氛下搅拌过夜，加入NaBH4(23mg，0.608mmol)。将所得混合物搅拌1h，过量还原剂用水淬灭，加入CH2Cl2，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，水相用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至95∶5+1％NH4OH)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.05。MS(LC-MS)[M-H]+＝508.1。 tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.53min。
B.(3R*，4R*)-3-[(环丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在N2气氛下，向(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(134mg，0.264mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入环丙烷碳酰氯(29μL，0.317mmol)和三乙胺(44μL，0.317mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物无需纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.2。MS(LC-MS)：476.1[M+H-Boc]+。tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.42min。
实施例9：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-{(3S，4S)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-苯甲酰胺
向(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.36g，0.575mmol)的12mL CH2Cl2溶液中加入TFA(0.664mL，8.62mmol)。将混合物在30℃下搅拌2h，倒入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向游离碱的二_烷(3mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.144mL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH95∶5)＝0.1。MS(LC-MS)：526.1[M+H]+；tR(Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.41min。
原料按如下制备：
A.(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在Chiralpak AD-H柱上，借助制备型手性HPLC将外消旋的(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯分离为单一的对映体(4.6x250mm，5μM粒径；流速1mL/min，UV＝210nM，注射＝1.7g，在5mL乙醇中)，使用乙醇作为洗脱剂，得到对映体纯的标题化合物：tR(HPLC，Chiralpak AD-H，HPLC 250X4.6mm，乙醇，流速：0.5mL/min)：26.46min；和(3S，4S)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：tR(HPLC，Chiralpak AD-H，HPLC 250×4.6mm，乙醇，流速：0.5mL/min)：13.53min。
B.(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例8反应步骤B，由(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(79mg，0.165mmol)和苯乙酰氯制备标题化合物。Rf(CH2Cl2/MeOH95∶5)＝0.4。MS(LC-MS)：526.1[M+H]+；tR(Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.71min。
作为替代选择，原料(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯按照如下方案5制备：
方案5
A.(3S*，4S*)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙基酯
将N-苄基甘氨酸(51.3g，310.55mmol)、富马酸二乙酯(51.85mL，316.76mmol)与低聚甲醛粉末(10.25g，341.6mmol)在甲苯(500mL)中的混合物在回流下加热2h，同时利用Dean-Stark装置收集水。浓缩溶剂，混合物经过真空(～50毫巴)蒸馏纯化，在80-85℃下蒸馏所需标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/丙酮95∶5)＝0.56。MS(LC-MS)：306.2[M+H]+；tR(HPLC，RP8柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.35min。
B.(3S*，4S*)-吡咯烷-1，3，4-三甲酸1-叔丁基酯3，4-二乙基酯
将(3S*，4S*)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙基酯(82.8g，271.14mmol)、碳酸二叔丁酯(88.76g，406.71mmol)与Pd/C 10％(8g)在EtOH(1.5L)中的混合物在氢气氛下搅拌。将粗产物经过Celite垫过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/丙酮100∶0至95∶5)。TLC，Rf(CH2Cl2/丙酮95∶5)＝0.51。MS(LC-MS)：216.2 [M+H-Boc]+。
C.(3S*，4S*)-3，4-双-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向冰冷却的(3S*，4S*)-吡咯烷-1，3，4-三甲酸1-叔丁基酯3，4-二乙基酯(36g，114.15mmol)的THF(1L)溶液中滴加LiBH4(228.3mmol)的THF(250mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用2N NaOH水溶液(400mL)淬灭。加入醚，分离各层，水层用醚反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.14。MS(LC-MS)：232.2[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.37min。
(3S，4S)-3，4-双-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3，4-双-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
利用模拟移动床色谱法(SMB)“UOP SORBEX Prep.”技术经由手性制备型HPLC分离两种对映体，使用16支柱子“PrincetonChromatography Inc.”(7.5×2.12cm)，固定相：Chiralpak AD Prep.20μm，(洗脱剂：己烷/EtOH/MeOH 90∶5∶5)。
(3S，4S)-3，4-双-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：tR(Chiralpak AD-H，250×4.6mm，流速1mL/min)(洗脱剂：己烷/EtOH 90∶10)：6.4min。[α]D＝-11.1(c＝1.795，CHCl3)。
(3R，4R)-3，4-双-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：tR(Chiralpak AD-H，250×4.6mm，流速1mL：min)(洗脱剂：己烷/EtOH 90∶10)∶8.58min。[α]D＝+10.2(c＝1.795，CHCl3)。
D.(3S，4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃和氮气氛下，向氢化钠(60％油分散体，0.996g，24.9mmol)(预先用戊烷洗涤)的THF(40mL)悬浮液中滴加(3S，4S)-3，4-双-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.8g，20.75mmol)的THF(40mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1.5h，然后滴加叔丁基(氯代)二甲基硅烷(3.44g，22.83mmol)的THF(40mL)溶液。将所得混合物进一步在0℃下搅拌1h，和在RT下搅拌1h，然后倒入NaHCO3水溶液(5％)(150mL)中，用Et2O萃取3次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 99∶1至93∶7)。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.33。MS(LC-MS)：346.2[M+H]+。
E.(3S，4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向经过充分搅拌的(3S，4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.2g，23.73mmol)与Dess-Martin periodinane(10.06g，23.73mmol)在CH2Cl2(60mL)中的混合物中加入缓慢湿润的CH2Cl2(60mL CH2Cl2，其中含0.47mL水)。朝湿CH2Cl2添加完毕方向，澄清的溶液变得浑浊，进一步搅拌过夜。然后借助旋转蒸发浓缩至几mL溶剂，溶于Et2O。加入1∶1 10％Na2S2O3/饱和含水NaHCO3。分离各层，有机萃取液依次地用H2O和盐水洗涤。含水洗液用Et2O反萃取，这种有机层用H2O和盐水洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.42。MS(LC-MS)：244.2[M+H-Boc]+；tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：6.45min。
F.(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(3S，4S)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(7.7g，22.41mmol)与异丙胺(5.78mL，67.24mmol)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液搅拌25min，然后加入NaBH(OAc)3(11.88g，56.03mmol)。将溶液搅拌5h，然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用CH2Cl2反萃取两次，合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.39。MS(LC-MS)：387.2[M+H]+。
G.(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使((3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.9g，23.02mmol)、3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸(6.08g，25.32mmol)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(6.45g，25.32mmol)与三乙胺(7.62mL，92.07mmol)在CH2Cl2(230mL)中的混合物回流3h。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。分离有机层，水相用AcOEt萃取3次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/丙酮95∶5至CH2Cl2/MeOH95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.47。MS(LC-MS)：609.4[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：7.05min。
H.(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，向(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.75g，14.37mmol)的THF(50mL)溶液中加入四丁基氟化铵三水合物(6.8g，24.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入水和AcOEt，分离各层，水层用AcOEt萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 97∶3至95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3。MS(LC-MS)：395.1[M+H-Boc]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.01min。
I.(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，类似于方案5中E下标题化合物所述制备该标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3。tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.16min。
J.(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.7g，5.48mmol)的MeOH(含有2％AcOH，25mL)溶液中加入甲胺(13.7mL，27.41mmol，2M MeOH溶液)。将溶液在RT和氮气氛下搅拌1h，冷却至10℃，然后小心加入NaBH4(0.415g，10.96mmol)(放热！)。使所得混合物达到RT，搅拌1.5h。用水淬灭过量还原剂，加入AcOEt，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，水层用AcOEt萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH95∶5)＝0.05。MS(LC-MS)[M+H]+＝508.1。tR(HPLC，Macherey-NagelNucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.53min。
K.(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃和N2气氛下，向(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g，3.35mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入苯乙酰氯(0.53mL，4.02mmol)和三乙胺(0.56mL，4.02mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后达到RT，进一步搅拌1h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt20∶80至0∶100)，得到标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.4。MS(LC-MS)：526[M-Boc+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.71min。
以与上述实施例9/反应步骤J相似的方式，由外消旋的(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯通过在NaBH4存在下用甲胺的还原性胺化，制备(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.05。MS(LC-MS)[M+H]+＝508.1。tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.53min。
A.(3S*，4S*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S*，4S*)-3，4-双-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(25.0g，108mmol)、叔丁基(氯代)二甲基硅烷(17.9g，119mmol)和NaH(3.11g，130mmol；55-65％油分散体)的THF(0.6L)溶液，以与实施例9/反应步骤D所述相似的方式制备标题化合物，为浅黄色油。MS：346.2[M+H]+。
B.(3S*，4S*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S*，4S*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10.4g，58.9mmol)和Dess-Martin periodinane(25.0g，58.9mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液，以及缓慢湿润的CH2Cl2(150mLCH2Cl2，其中含1.17mL水)，以与实施例9/反应步骤E所述相似的方式制备标题化合物，为无色的油。MS：244.2[M+H-Boc]+。tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：6.46min。
C.(3S*，4R*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S*，4S*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(19.3g，56.1mmol)、异丙胺(14.5mL，168mmol)和NaBH(OAc)3(29.7g，140mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5L)溶液，以与实施例9/反应步骤F所述相似的方式制备标题化合物，为浅黄色油。MS：387.2[M+H]+。tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.34min。
D.(3S*，4R*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由((3S*，4R*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(22.9g，59.1mmol)、3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸(15.6g，65.1mmol)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(16.6g，65.1mmol)与三乙胺(19.6mL，237mmol)的CH2Cl2(0.6L)溶液，以与实施例9/反应步骤G所述相似的方式制备标题化合物，为浅黄色油。MS：609.4[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：7.06min。
E.(3S*，4R*)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S*，4R*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(25.0g，41.1mmol)和四丁基氟化铵三水合物(19.4g，61.6mmol)的THF(150mL)溶液，以与实施例9/反应步骤H所述相似的方式制备标题化合物，为无色的油。MS：495.2[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.84min。
F.(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S*，4R*)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.9g，9.95mmol)与Dess-Martinperiodinane(4.22g，9.95mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液，以及缓慢湿润的CH2Cl2(30mL CH2Cl2，其中含0.20mL水)，以与实施例9/反应步骤I所述相似的方式制备标题化合物，为无色的油。MS：437.2[M+H-BOC]+。tR(HPLC，Nucleosil C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.99min。
实施例10：N-{(3S，4S)-4-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
将(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.32g，0.48mmol)在4N HCl的二_烷溶液(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物冷冻干燥，得到相应的盐酸盐，为白色固体。MS：552.2[M]+；tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.72min。
原料按如下制备：
A.(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(7.45g，15.1mmol；实施例9/反应步骤I)与环丙基胺(5.30mL，75.6mmol)的MeOH(含有2％AcOH，90mL)溶液在室温下搅拌1h，之后逐份加入NaBH4(1.14g，30.2mmol)。搅拌1h后，将反应混合物浓缩至其体积的三分之一，加入水和饱和NaHCO3溶液，水层用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到标题化合物，为无色的油。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。MS(LC-MS)[M+H]+＝534.2。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.79min。
B.(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.30g，0.56mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中先后加入Et3N(0.094mL，0.67mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(0-09g，0.67mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.129g，0.67mmol)和苯乙酸(0.09g，0.67mmol)，之后搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后用1N HCl(5mL)、饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，有机层经MgSO4干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化(洗脱剂：己烷/AcOEt 25∶75，然后AcOEt 100％)，得到标题化合物，为无色的油。MS(LC-MS)：652.4[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1 mL/min)：5.80min。
实施例11：N-[(3S*，4S*)-4-({环丙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
向(3R*，4R*)-3-({环丙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.17g，0.26mmol)的二_烷(1mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.647mL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1+10％NH4OH)＝0.2。MS(LC-MS)：582.4[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.06min。
原料按如下制备：
A.(3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和环丙基胺，类似于对于实施例9中J下标题化合物所述制备该标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1+10％NH4OH)＝0.48。MS(LC-MS)：534.4 [M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.53min。
B.(3R*，4R*)-3-({环丙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向4-甲氧基苯基乙酸(0.075g，0.45mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三乙胺(0.063mL，0.45mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(0.061g，0.45mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)(0.086g，0.45mmol)，之后加入(3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.375mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2天，然后用CH2Cl2稀释，倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 50∶50至0∶100)，得到标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.35。MS(LC-MS)：682.4[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.77min。
作为替代选择，以与上述相似的方式进行偶联反应，使用1.1当量的HOBt、EDC、NEt3和DMF/THF的1∶1混合物。
实施例12：N-[(3S*，4S*)-4-({[2-(3-乙酰氨基-苯基)-乙酰基]-环丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
向(3R*，4R*)-3-({[2-(3-乙酰氨基-苯基)-乙酰基]-环丙基-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.31g，0.44mmol)的二_烷(15mL)溶液中加入4NHCl的二_烷溶液(6mL)，将所得溶液在RT下搅拌8h，然后冻干，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：609.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey NagelNucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.03min。
原料按如下制备：
A.(3R*，4R*)-3-({环丙基-[2-(3-硝基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下，将HBTU(426mg，1.12mmol)加入到3-硝基苯基乙酸(187mg，1.03mmol)的CH3CN(10mL)溶液中，将所得溶液搅拌10min。然后在0℃下加入(3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.375mmol)，(500mg，0.94mmol)与三乙胺(1.04mL，7.5mmol)的CH3CN(10mL)溶液，将反应混合物在RT下搅拌另外2h。关于后处理，加入饱和NaHCO3溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：597.0[M+H-Boc]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.47min。
B.(3R*，4R*)-3-({[2-(3-氨基-苯基)-乙酰基]-环丙基-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在RT下，使H2穿过(3R*，4R*)-3-({环丙基-[2-(3-硝基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(660mg，0.95mmol)与Raney-Ni(100mg)的悬浮液达若干小时。反应完成后，将混合物经过Celite过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可使用。MS(LC-MS)：667.0[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.33min。
C.(3R*，4R*)-3-(([2-(3-乙酰氨基-苯基)-乙酰基]-环丙基-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将三乙胺(67μL，0.48mmol)、DMAP(0.4mg，0.003mmol)和乙酸酐(46μL，0.48mmol)加入到(3R*，4R*)-3-({[2-(3-氨基-苯基)-乙酰基]-环丙基-氨基}-甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(215mg，0.32mmol)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后加入水供后处理。用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：709.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.04min。
在下列实施例中描述N-Boc去保护反应的替代方法：
实施例13：N-((3S，4S)-4-{[(3-乙酰氨基-3-甲基-丁酰基)-环丙基-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
将ZnBr2(110mg，0.49mmol)加入到(3R，4R)-3-{[(3-乙酰氨基-3-甲基-丁酰基)-环丙基-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.22mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中，将所得悬浮液在55℃下搅拌16h。为了驱动反应完全，加入另一部分的ZnBr2(50mg，0.22mmol)，继续加热另外24h。关于后处理，加入饱和NaHCO3溶液，混合物用CH2Cl2萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到所需产物，为游离碱。将游离碱溶于二_烷(2mL)，加入富马酸(11mg，0.11mmol)。冻干得到标题化合物，为半富马酸盐。MS(LC-MS)：575.0[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-NagelNucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.90min。
按照如上实施例8、9、10、11、12和13所述工序制备下列实施例：
表1
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(Waters Symmetry C18柱，10-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
c)tR(Waters Symmetry C18柱，5-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
d)tR(Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
e)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
f)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
原料按如下制备：
关于实施例73和74：(3R，4R)-3-{[环丙基-顺式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-反式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD(20μM；柱50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.77g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/异丙醇4∶1作为洗脱剂(流速：100mL/min，UV 210nm)。
关于实施例75和76：(3R，4R)-3-{[环丙基-(2-四氢-呋喃-2(R)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-(2-四氢-呋喃-2(S)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD(20μM；柱50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.34g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH 70∶25∶5作为洗脱剂(流速：100mL/min，UV210nm)。
关于实施例77和78：(3R，4R)-3-{[环丙基-(2-四氢-吡喃-2(R)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-(2-四氢-吡喃-2(S)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD (20μM；柱50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.32g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH 90∶10至85∶15梯度(30min后)作为洗脱剂(流速：120mL/min，UV210nm)。
关于实施例79和80：(3R，4R)-3-{[环丙基-(1，2，3，4-四氢-萘-2(R)-羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-(1，2，3，4-四氢-萘-2(S)-羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD(20μM；柱50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.42g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH 4∶1作为洗脱剂(流速：50mL/min，UV210nm)。
按照如上实施例8、9、10、11、12和13所述工序制备下列实施例：
表2
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
c)tR(Waters Symmetry C18柱，5-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
d)tR(Nucleosil C18HD柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
e)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
f)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
原料按如下制备：
关于实施例121和122：(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氧基}-甲基)-4-{[甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-2(R)-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-2(S)-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD(20μM；柱50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.32g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH 1∶1作为洗脱剂(流速：50mL/min，UV210nm)。
关于实施例128和129：(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[顺式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[反式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD(20μM；柱50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.32g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH 1∶1作为洗脱剂(流速：50mL/min，UV210nm)。
相应地制备下列中间体：
3-乙酰氨基-3-甲基-丁酸
将三乙胺(1.8mL，12.8mmol)、乙酸酐(1.2mL，12.8mL)和DMAP(10mg，0.09mmol)先后加入到3-氨基-3-甲基-丁酸(1.00g，8.5mmol)的THF(100mL)悬浮液中。在60℃下加热3h后，加入AcOEt，有机相用1N HCl洗涤。干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到所需产物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝160.1。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：0.40min。
(1-乙酰氨基-环戊基)-乙酸
将三乙胺(1.2mL，8.4mmol)、乙酸酐(0.8mL，8.4mL)和DMAP(10mg，0.09mmol)先后加入到(1-氨基-环戊基)-乙酸(1.00g，5.6mmol)的THF(30mL)悬浮液中。在60℃下加热2h后，加入AcOEt，有机相用1N HCl洗涤。干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到所需产物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝186.1。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，80-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：0.53min。
(1-乙酰氨基-环己基)-乙酸
由(1-氨基-环己基)-乙酸，类似于(1-乙酰氨基-环戊基)-乙酸所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝200.1.(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：0.81min。
(1-异丁酰基氨基-环戊基)-乙酸
由(1-氨基-环戊基)-乙酸，类似于(1-乙酰氨基-环戊基)-乙酸所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝214.2。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：3.08min。
(S)-3-乙酰氨基-3-苯基-丙酸
由(S)-3-氨基-3-苯基丙酸，类似于(1-乙酰氨基-环戊基)-乙酸所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝208.2。tR(HPLC，Waters SymmetryC18柱，10-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：0.79min。
(R)-3-乙酰氨基-3-苯基-丙酸
由(R)-3-氨基-3-苯基丙酸，类似于(1-乙酰氨基-环戊基)-乙酸所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝208.2。tR(HPLC，Waters SymmetryC18柱，10-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：1.16min。
方案6
实施例130：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-{(3S，4S)-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-苯甲酰胺
如下按照方案6制备标题化合物：
将(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(227mg，0.319mmol)在4N HCl的二_烷溶液(2mL)中的溶液在室温下搅拌6h。冷冻干燥除去挥发物，得到标题化合物，为白色固体。MS[M+H]+＝540.2。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.91min。
原料按如下制备：
A.(3R，4S)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在-20℃下，在搅拌的同时向(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.32g，4.69mmol；实施例10，反应步骤H)的溶液中先后加入NEt3(1.95mL，14.1mmol)和以逐滴方式加入甲磺酰氯(0.423mL，5.39mmol)。继续在-20℃下搅拌20min，然后将混合物用CH2Cl2稀释，有机层用2NHCl洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到粗品标题化合物，为浅黄色油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶3)＝0.13.
B.(3S，4R)-3-叠氮甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3R，4S)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.7g，4.71mmol)的DMF(20mL)溶液中一次性加入NaN3(774mg，11.8mmol)，将混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3水溶液，之后用二乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过PrepC18 OBD柱RP-HPLC纯化(尺寸：30×100mm；5μM粒径，SunFireLtd)，使用95-5％MeCN/H2O 5∶95(含有0.1％TFA)至MeCN/H2O 95∶5(含有0.1％TFA)梯度洗脱20min，得到标题化合物，为无色的油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶3)＝0.31.MS：520.2[M+H]+。tR(HPLC，NucleosilC18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.04min。
C.(3R，4R)-3-氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在Pd/C10％(0.6g；Engelhard 4505)的存在下，在室温和大气压下，将(3S，4R)-3-叠氮甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.86g，3.58mmol)的MeOH(40mL)溶液氢化过夜，过滤和在真空中干燥后，得到标题化合物，为无色的油。MS：494.2[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.73min。
D.(3R，4R)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3R，4R)-3-氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.405mmol)与α，α-二甲基苯基乙酸(101mg，0.608mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中先后加入Et3N(0.085mL，0.608mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(84mg，0.608mmol；商业上得自ABCR，AV24631)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺HCl(118mg，0.608mmol)。继续在室温下搅拌过夜，然后将混合物用CH2Cl2稀释，有机层先后用2N HCl、饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过PrepC18 OBD柱RP-HPLC纯化(尺寸：30×100mm；5μM粒径，SunFire Ltd)，使用95-5％MeCN/H2O 5∶95(含有0.1％TFA)至MeCN/H2O 95∶5(含有0.1％TFA)梯度洗脱20min，得到标题化合物，为无色的油。MS[M]+＝640.2。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.2min。
以与实施例9中关于反应步骤J所述相似的方式制备下列原料，它们用于制备在表3中列举的实施例137-148：
N-((3S*，4R*)-4-乙基氨基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺：由(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氢基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.75g，1.52mmol)、2N乙胺的MeOH溶液(3.805mL，7.61mmol)和NaBH4(0.115g，3.04mmol)制备标题化合物，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 96∶4，然后CH2Cl2/MeOH(10％NH3浓度)，梯度9∶1至8∶2)，得到无色的油。MS：522.4[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.47min。
按如下得到相应的对映体N-((3S，4R)-4-乙基氨基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺：将(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.27g，2.58mmol)与气态乙胺(0.704g，15.5mmol；Fluka02940)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液在室温下搅拌30min，然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g，6.45mmol)，将混合物搅拌过夜。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，水层用CH2Cl2再萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到标题化合物。MS：522.2[M+H]+。
N-((3S*，4S*)-4-环丁基氨基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺：由(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，2.03mmol)、环丁胺(0.74g，10.2mmol)和NaBH4(0.154g，4.06mmol)得到标题化合物，为油。TLC，Rf(己烷/AcOEt)＝0.31.MS：548.3[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.28min。
N-异丙基-N-[(3S*，4S*)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺：由(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.75g，1.52mmol)、异丙胺(0.654mL，7.61mmol)和NaBH4(0.115g，3.04mmol)开始，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 96∶4，然后CH2Cl2/MeOH(10％NH3conc.)，梯度9∶1至8∶2)，得到标题化合物，为无色的油。MS：536.4[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.58min。
N-[(3S*，4R*)-4-(异丁基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺：由(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.75g，1.52mmol)、异丁胺(0.756mL，7.61mmol)和NaBH4(0.115g，3.04mmol)开始，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 96∶4，然后CH2Cl2/MeOH(10％NH3 conc.)，梯度9∶1至8∶2)，得到标题化合物，为无色的油。MS：550.4[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.74min。
N-{(3S*，4R*)-4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺：从(3S*，4R*)-3-甲酰基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.75g，1.52mmol)、环丙烷甲基胺(0.652mL，7.61mmol)和NaBH4(0.115g，3.04mmol)开始，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 96∶4，然后CH2Cl2/MeOH(10％NH3 conc.)，梯度9∶1至8∶2)，得到标题化合物，为无色的油。MS：548.4[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.66min。
由上述原料相应地制备表3中的标题化合物：
表3
a)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
b)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
实施例149：1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸{(3S，4S)-4-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-异丙基-酰胺
向(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.26g，0.395mmol)的二_烷(1mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(1mL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：559[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.35min。
原料按如下制备：
A.(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.5g，22mmol)、1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(7.6g，30.8mmol)、双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯(7.84g，30.8mmol)与三乙胺(12.3mL，88mmol)在CH2Cl2(425mL)中的混合物在氮气氛下回流过夜，然后加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，水相用AcOEt萃取3次。合并有机萃取液，在真空中浓缩。将残留的油溶于THF与MeOH的混合物，加入1N NaOH以裂解酸酐副产物，将混合物搅拌3h。浓缩溶剂，加入CH2Cl2，分离各层。水层然后用CH2Cl2反萃取两次，合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(AcOEt)＝0.6。MS(LC-MS)：516.3[M-Boc+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：8.60min。
B.(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，向(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(13.8g，22mmol)的MeCN(350mL)溶液中加入四乙基氟化铵水合物(6.6g，44mmol)。使反应混合物回流3h。加入水和AcOEt，分离各层，水层用AcOEt萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至90∶10)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.2。MS(LC-MS)：402.2[M+H-Boc]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.85min。
C.(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，类似于方案5中I下标题化合物所述制备该标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.6。tR(HPLC，C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.11min。
D.(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6g，10.9mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中加入环丙胺(0.85mL，12mmol)和NaBH(OAc)3(4.32g，15.3mmol)。将溶液在RT下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释。加入饱和NaHCO3溶液，分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：AcOEt/MeOH 100∶0至85∶15)，得到标题化合物。TLC，Rf(AcOEt)＝0.1。MS(LC-MS)：541.3[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.52min。
E.(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，类似于实施例9(方案5)中K下标题化合物所述制备该标题化合物。MS(LC-MS)：658.9[M-Boc+H]+。tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.69min。
1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲基酯
将3-甲酰基-1H-吲哚-6-甲酸甲基酯(5g，24.6mmol)、对-甲苯磺酸(704mg，3.7mmol)与对-甲苯磺酰肼(5.49g，29.5mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)与环丁砜(25mL)的混合物中的混合物在100℃下加热15min。然后冷却至RT，然后加入氰基硼氢化钠(6.2g，98.4mmol，10min间隔后2g)。将所得混合物在100℃下加热2h，冷却至RT，倒入冰水混合物(250mL)中，引发白色沉淀。加入水(500mL)，将混合物搅拌30min，然后过滤。灰白色固体用热水洗涤。加入甲苯，借助旋转蒸发除去，得到标题化合物，为黄色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 4∶1)＝0.3。MS(LC-MS)：[M+H]+＝188.1。tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.13min。
1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲基酯
在N2气氛下，向3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲基酯(2.5g，13.2mmol)的DMF(25mL)溶液中缓慢加入NaH(580mg，14.5mmol，60％脂肪分散体)的DMF(25mL)溶液。将混合物在80℃下搅拌20min，冷却至RT，然后加入1-溴-3-甲氧基丙烷(4.04g，26.4mmol)。将所得混合物搅拌24h。加入1-溴-3-甲氧基丙烷(2.02g，13.2mmol)和NaH(580mg，14.5mmol)，将混合物进一步搅拌24h以完成反应。在减压下浓缩溶剂，混合物用AcOEt稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层，水层用AcOEt反萃取。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 80∶20)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：262.0[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.80min。
1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
向1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲基酯(1.56g，6.3mmol)在MeOH(20mL)与H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(756mg，18.9mmol)，将混合物在50℃下搅拌过夜。然后加入水和1.0M HCl(3eq，18.9mmol)中和。加入CH2Cl2，分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。以纯净形式得到粗产物，无需纯化即可用于下一步。MS(LC-MS)：248.0[M+Hl+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.93min。
按照如上实施例149所述工序制备下列实施例：
表4
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
表4中标题化合物的原料按如下制备：
1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-甲酸{(3S，4S)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-异丙基-酰胺
以与实施例9中关于反应步骤J所述相似的方式，由(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在实施例151中C下制备)(3g，5.4mmol)、2N甲胺的MeOH溶液(13.5mL，27mmol)和NaBH4(0.408g，10.8mmol)制备下列原料，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 90∶10，然后AcOEt/MeOH/NH4OH 89∶10∶1)，得到无色的油。MS：515.0[M+H]+。]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.41min。
实施例152：4-乙基-N-异丙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-{(3S，4S)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-苯甲酰胺
向(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.330g，0.529mmol)的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(2mL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：524.3[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.94min。
如下以与实施例149反应步骤A至E所述相似的方式制备原料：
A.(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.5g，22mmol)、4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸(5.76g，24.2mmol)、BOPCl(6.16g，24.2mmol)和三乙胺(12.3g，88mmol)制备。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.32。tR(HPLC，Macherey-NagelNucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：8.81min。MS(LC-MS)：[M+H-BOC]+507.3
B.(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(13.1g，21.6mmol)和TBAF(17g，54mmol)制备，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到标题化合物，为黄色的油。TLC，Rf(AcOEt)＝0.4，MS(LC-MS)：437.3[M+H-tBu]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.74min。
C.(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.8g，17.9mmol)和Dess MartinPeriodinane(7.6g，17.9mmol)得到标题产物，为黄色的油，无需纯化即可用于下一步。TLC，Rf(AcOEt)＝0.55.tR(tR(HPLC，Waters SymmetryC18，3.5um，2.1×50mm，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％HCOOH，流速：0.6mL/min)：3.77min。
D.(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
以与实施例9中关于反应步骤J所述相似的方式，由(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.5g，6mmol)、甲胺(0.93mL，30mmol)和NaBH4(0.454g，12mmol)制备下列原料，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶1)至(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 89∶10∶1)，得到标题化合物，为无色的油。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 89∶10∶1)＝0.29。MS(LC-MS)：506.2[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.38min。
E.(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.7g，1.38mmol)、苯乙酰氯(0.22mL，1.66mmol)与三乙胺(0.21mL，2.1mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液制备，通过硅胶快速色谱法纯化(c-己烷/AcOEt1∶1至0∶1)，得到标题化合物，为无色的油。TLC，Rf(AcOEt)＝0.30。MS(LC-MS)：624.0[M+H]+；tR(Waters Symmetry C18柱，20-100％CH3CN/H2O/5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：4.41min。
4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.4-溴-3-羟基-苯甲酸甲基酯
向4-溴-3-羟基-苯甲酸(按照J.Amer.Chem Soc.1946，68，574制备)(5g，32.8mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入浓H2SO4(1mL)。使溶液回流14h，然后浓缩至约30mL，倒入水中。水层用醚萃取(50mL×4)，合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液中和(50mL×2)，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色粉末。TLC，Rf(AcOEt)＝0.9.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝5.8(bs，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.7(s，1H)ppm。
b.4-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯
将4-溴-3-羟基-苯甲酸甲基酯(12 g，51.9mmol)、碳酸钾(10.77g，77.9mmol)与1-碘-3-甲氧基丙烷(11.42g，57.1mmol)的乙腈(250mL)溶液在回流下搅拌16h。在减压下浓缩溶剂，加入H2O(100mL)，水层用醚萃取(50mL×4)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(己烷/AcOEt2∶1)＝0.65.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝2.12(p，2H)，3.38(s，3H)，3.63(t，2H)，3.9(s，3H)，4.2(t，2H)，7.5(d，1H)，7.55(m，1H)，7.6(d，1H)ppm。
c.3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲基酯
向经过搅拌的4-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯(5g，16.49mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(2.74mL，19.8mmol)的三乙胺(60mL)溶液中加入Cl2Pd(PPh3)2(2.31g，3.29mmol)和CuI(0.314g，1.65mmol)。将所得混合物在RT下搅拌15h，在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：己烷/AcOEt 10∶1至5∶1)，得到所需标题产物，为褐色的油。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝0.25(s，9H)，2.12(p，2H)，3.38(s，3H)，3.65(t，2H)，3.9(s，3H)，4.18(t，2H)，7.45(d，1H)，7.52(s，1H)，7.58(d，1H)ppm。
d.4-乙炔基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
向3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲基酯(16.49mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入KOH(1N，24.7mL，24.7mmol)。将所得混合物在RT下搅拌15h，在减压下浓缩。将残余物溶于HCl(2N，100mL)，用AcOEt萃取(100mL×3)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色的油，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(FAB)：235.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝2.15(p，2H)，3.38(s，3H)，3.41(s，1H)，3.62(t，2H)，4.22(t，2H)，7.5(d，1H)，7.65(s，1H)，7.68(d，1H)ppm。
e.4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
向4-乙炔基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸(1g，4.11mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Pd(OH)2(0.1g)。将所得混合物在氢气氛下搅拌15min，然后过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：己烷/AcOEt2∶1)，得到标题化合物，为白色粉末。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.2(t，3H)，2.15(p，2H)，2.7(q，2H)，3.38(s，3H)，3.62(t，2H)，4.15(t，2H)，7.25(d，1H)，7.55(s，1H)，7.68(d，1H)ppm。
按照如上实施例152所述工序制备下列实施例：
表5
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(HPLC，Nucleosil C-18HD(4×70mm，3μm)，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min；流速：1mL/min)。
c)tR(Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
d)tR(Waters Symmetry C18柱，5-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
e)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
f)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
表5中标题化合物的原料按如下制备：
(3R，4R)-3-氨基甲基-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
按照实施例130/反应步骤C所述工序，在Pd/C 10％(0.8g；Engelhard4505)的存在下，在室温和大气压下氢化溶解在绝对EtOH(100mL)中的(3S，4R)-3-叠氮甲基-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.95g，7.48mmol)，过滤和在真空中干燥后，得到标题化合物，为无色的油。MS：492.2 [M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.62min。
a.(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：由(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.00g，8.12mmol)、甲磺酰氯(0.733mL，9.34mmol)与NEt3(3.40mL，24.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液，与实施例130/反应步骤A所述工序相似制备，得到标题化合物，为浅黄色油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶3)＝0.32.
b.(3S，4R)-3-叠氮甲基-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基]-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：由(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5.50g，8.10mmol)与NaN3(2.13g，32.4mmol)的DMF(40mL)溶液，与实施例130/反应步骤B所述工序相似制备，通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 1∶1)，得到标题化合物，为无色的油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶3)＝0.47.MS：518.2[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.89min。
(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
向(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例152中步骤C下所述)(6.9g，11.88mmol)的二氯乙烷(112mL)溶液中加入环丙胺(0.92mL，13.1mmol)和NaBH(OAc)3(3.52g，16.63mmol)。将溶液在RT下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释。加入饱和NaHCO3溶液，分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：AcOEt/MeOH 100∶0至85∶15)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：532.3[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.58min。
实施例173和174的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4(R)-{[甲基-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4(S)-{[甲基-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralcel OD柱(20mM；5×50cm)上借助非对映异构体混合物(0.5g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH 90∶7.5∶2.5作为洗脱剂(流速90mL/min，UV检测210nm)。
实施例180和181的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-{[环丙基-(四氢-呋喃-3(R)-羰基)-氨基]-甲基}-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基)-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-(四氢-呋喃-3(S)-羰基)-氨基]-甲基}-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralcel AD柱(20μM；50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.33g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH 80∶17.5∶2.5作为洗脱剂(流速110mL/min，UV检测210nm)。
实施例182和183的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-3(R)-羰基)-氨基]-甲基}-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralcel OD柱(20μM；50×500mm)上借助非对映异构体混合物(0.33g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH97∶1.5∶1.5作为洗脱剂(流速120mL/min，UV检测210nm)。
实施例184和185的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-{[环丙基-顺式-(4-羟基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-反式-(4-羟基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralcel OD柱(20μM；5×50cm)上借助非对映异构体混合物(0.32g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH 97∶1.5∶1.5作为洗脱剂(流速120mL/min，UV检测210nm)。
实施例186和187的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-{[甲基-(四氢-吡喃-3(R)-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-{[甲基-(四氢-吡喃-3(S)-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralcel AD-H柱(30×250cm)上借助非对映异构体混合物(0.28g)的手性HPLC所分离的，使用2-丙醇/CO2梯度洗脱(流速130mL/min，UV检测220nm)。
实施例188：N-{(3S，4S)-4-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰胺
向(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.280g，0.44mmol)的二_烷(3mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(2.5mL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：536.2[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C-18HD(4×70mm，3μm)，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min；流速：1mL/min)：4.56min。
如下以与实施例149反应步骤A至E所述相似的方式制备原料：
A.(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5g，12.9mmol)、4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸(4.06g，18.1mmol)、BOPCl(4.6g，18.1mmol)和三乙胺(7.2mL，51.7mmol)。TLC，Rf(AcOEt)＝0.7。MS(LC-MS)：493[M+H-Boc]+。
B.(3R，4S)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6.79g，11.5mmol)和TBAF(5.42g，17.2mmol)得到标题化合物，为黄色的油，无需纯化即可用于下一步。TLC，Rf(AcOEt)＝0.4。MS(LC-MS)：423[M+H-tBu]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.05min。
C.(3R，4S)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3R，4S)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5.7g，11.9mmol)和Dess MartinPeriodinane(5.1g，11.9mmol)得到标题产物，为黄色的油，无需纯化即可用于下一步。TLC，Rf(AcOEt)＝0.49。
D.(3R，4R)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-环丙基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3R，4S)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3g，6.29mmol)、环丙胺(0.395mL，6.92mmol)和NaBHOAc3(1.87g，8.81 mmol)制备，通过硅胶快速色谱法纯化(AcOEt/MeOH 100∶0至85∶15)，得到标题化合物，为无色的油。TLC，Rf(AcOEt)＝0.63。MS(LC-MS)：518.3[M+H]+；tR(HPLC，NucleosilC-18HD(4×70mm，3μm)，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min；流速：1mL/min)：5.37min。
E.(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3R，4R)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-环丙基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.3g，0.579mmol)、苯乙酰氯(0.092mL，0.695mmol)和三乙胺(0.12mL，0.869mmol)制备，通过快速色谱法纯化(c-己烷/AcOEt 1∶1至0∶1)，得到标题化合物，为无色的油。TLC，Rf(AcOEt/c-己烷4∶1)＝0.15。MS(LC-MS)：610.3[M+H]+；(LC-MSWaters Symmetry C18，2.1×30mm，20-100％CH3CN/5min)：4.63min。
3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酸
a.3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲基酯
向3-羟基-4-甲基-苯甲酸(5g，32.8mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入浓H2SO4(1mL)。使溶液回流14h，然后浓缩至约30mL，倒入水中。水层用醚萃取(50mL×4)，合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液中和(50mL×2)，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色粉末。TLC，Rf(己烷/AcOEt 2∶1)＝0.55.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，7.15(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6(s，1H)ppm。
b.3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酸甲基酯
将3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲基酯(7.7g，32.43mmol)、碳酸钾(6.72g，48.65mmol)与1-碘-3-甲氧基丙烷(7.14g，35.68mmol)的乙腈(125mL)溶液在回流下搅拌26h。在减压下浓缩溶剂，加入H2O(100mL)，水层用醚萃取(50mL×4)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(己烷/AcOEt 2∶1)＝0.65.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝2.10(p，2H)，2.3(s，3H)，3.38(s，3H)，3.62(t，2H)，3.9(s，3H)，4.15(t，2H)，7.15(d，1H)，7.45(s，1H)，7.55(d，1H)ppm。
c.3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酸
使3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酸甲基酯(7.12g，32.86mmol)与NaOH(1N水溶液，100mL，100mmol)的EtOH(100mL)溶液回流1h。使反应混合物达到RT，在减压下浓缩溶剂。将残余物溶于水(200mL)，用醚洗涤(50mL×3)。加入浓HCl调节pH至2，水层用AcOEt萃取(150mL×2)。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使粗产物在二乙醚/己烷中重结晶，得到所需标题产物。TLC，Rf(己烷/AcOEt 2∶1)＝0.15。MS(LC-MS)：224.0[M-H]+。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝2.10(p，2H)，2.3(s，3H)，3.38(s，3H)，3.62(t，2H)，4.15(t，2H)，7.2(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)ppm。
按照如上实施例188所述工序制备下列实施例：
表6
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
c)tR(Waters Symmetry C18柱，5-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
d)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
e)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
表6中标题化合物的原料按如下制备：
(3R，4R)-3-氨基甲基-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
按照实施例130/反应步骤C所述工序，在Pd/C10％(1.0g；Engelhard4505)的存在下，在室温和大气压下氢化溶解在MeOH(80mL)的(3S，4R)-3-叠氮甲基-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.68g，7.31mmol)，过滤和在真空中干燥后，得到标题化合物，为油。MS：478.2[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.28min。
a.(3R，4S)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：由(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.80g，7.94mmol)、甲磺酰氯(0.717mL，9.13mmol)与NEt3(3.32mL，23.8mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液，与实施例130/反应步骤A所述工序相似制备，得到标题化合物，为浅黄色油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶3)＝0.21.
b.(3S，4R)-3-叠氮甲基-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：由(3R，4S)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.42g，7.94mmol)与NaN3(2.09g，31.8mmol)的DMF(40mL)溶液，与实施例130/反应步骤B所述工序相似制备，通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 1∶1)，得到标题化合物，为油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶3)＝0.45.MS：504.2[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.65min。
(3R，4R)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
以与实施例9中关于反应步骤J所述相似的方式，由(3R，4S)-3-({[4-甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在实施例190中C下制备)(2g，4.2mmol)、2N甲胺的MeOH溶液(10.5mL，21mmol)和NaBH4(0.318g，8.40mmol)制备下列原料，通过硅胶快速色谱法纯化(AcOEt/MeOH 90∶10，然后AcOEt/MeOH/NH4OH89∶10∶1)，得到无色的油。MS：492.1[M+H]+。
实施例219和220的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[甲基-(2-四氢-吡喃-2(R)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[甲基-(2-四氢-吡喃-2(S)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD柱(20μM，5×50cm)上借助非对映异构体混合物(0.59g)的手性HPLC所分离的，使用含有0.1％TFA的正己烷/异丙醇8∶2作为洗脱剂(流速100mL/min，UV检测210nm)。
实施例221和222的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-{[环丙基-(2-四氢-呋喃-2(R)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-{[环丙基-(2-四氢-呋喃-2(S)-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak AD柱(20μM，5×50cm)上借助非对映异构体混合物(0.33g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH 80∶15∶15作为洗脱剂(流速120mL/min，UV检测210nm)。
实施例223和224的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[顺式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[反式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak OD柱(20μM，5×50cm)上借助非对映异构体混合物(0.50g)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH 97∶1.5∶1.5作为洗脱剂(流速120mL/min，UV检测210nm)。
实施例225和226的原料按如下制备：
两种非对映异构体(3R，4R)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[顺式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R，4R)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-{[反式-(4-甲氧基-环己烷羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯是在Chiralpak OD柱(20μM，5×50cm)上借助非对映异构体混合物(0.29mg)的手性HPLC所分离的，使用正己烷/EtOH/MeOH97∶1.5∶1.5作为洗脱剂(流速120mL/min，UV检测210nm)。
实施例227：1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸{(3S，4S)-4-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-异丙基-酰胺
向(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.15g，0.232mmol)的二_烷(3mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(1mL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：545.2[M+H]+；tR(HPLC，Waters Symmetry C18，3.5um，2.1×50mm，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％HCOOH，流速：0.6mL/min)：2.46min。
如下以与实施例149反应步骤A至E所述相似的方式制备原料：
A.(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5g，12.9mmol)、1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸(4.22g，18.1mmol)、BOPCl(4.6g，18.1mmol)和三乙胺(7.2mL，51.7mmol)制备。TLC，Rf(AcOEt)＝0.32。
B.(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6.79g，11.3mmol)和TBAF(5.35g，17.0mmol)制备，通过硅胶快速色谱法纯化(c-己烷/AcOEt 50∶50至0∶100至AcOEt/MeOH 90∶10)。TLC，Rf(AcOEt)＝0.34。MS(LC-MS)：432[M+H-tBu]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.73min。
C.(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：由(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.3g，8.82mmol)和Dess Martin Periodinane(4.11g，9.70mmol)制备，得到标题产物，为黄色的油，无需纯化即可用于下一步。
D.(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸
由(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g，4.12mmol)、环丙胺(0.318mL，4.53mmol)和NaBHOAc3(1.2g，5.77mmol)制备，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5至CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶1)。MS(LC-MS)：527.3[M+H]+；tR(Waters Symmetry C18，3.5um，2.1×50mm，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％HCOOH，流速：0.6mL/min)：2.45min。
E.(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸(0.25g，0.475mmol)、苯乙酰氯(0.069mL，0.522mmol)和三乙胺(0.079mL，0.569mmol)制备，通过制备型HPLC纯化(C18-ODB-5μm，19×50mm，洗脱剂：CH3CN/H2O+0.1％HCOOH)。MS(LC-MS)：645.3[M+H]+；tR(HPLC，Waters Symmetry C18，3.5um，2.1×50mm，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％HCOOH，流速：0.6mL/min)：4.11min。
1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸
a.1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲基酯
在氮气下，向吲哚-6-甲酸甲基酯(5.0g，28.5mmol)的DMF(25mL)溶液中加入NaH-60％油分散体(1.25g，31.3mmol)，将混合物在60℃下加热2h，冷却至RT，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(8.7g，57.0mmol)。将混合物进一步在60℃下搅拌过夜。将粗混合物倒入NH4Cl水溶液中，用CH2Cl2稀释。分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题产物。MS(LC-MS)：248.0[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.69min。
b.1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸
向1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲基酯(7g，28.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaOH 2N(28.5mL)，将混合物搅拌3h。浓缩溶剂，剩余含水残余物用HCl 1N酸化，用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题产物。TLC，Rf(c-己烷/AcOEt 2∶1)＝0.25。MS(LC-MS)：232.0[M+H]+，tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，流速：1.5mL/min)：5.04min。
按照如上实施例227所述工序制备下列实施例：
表7
tR(HPLC，Waters Symmetry C18，3.5um，2.1×50mm，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％HCOOH，流速：0.6mL/min)。
表7中标题化合物的原料按如下制备：
(3R，4R)-3-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
以与实施例9关于反应步骤J所述相似的方式，由(3S，4R)-3-甲酰基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g，4.12mmol)(在实施例229中C下制备)、2N甲胺的MeOH溶液(10.3mL，20.6mmol)和NaBH4(0.156g，4.12mmol)制备下列原料，通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5至CH2Cl2/MeOH/NH4OH90∶10∶1)。MS(LC-MS)：501.3[M+H]+；tR(Waters Symmetry C18，3.5um，2.1×50mm，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％HCOOH，流速：0.6mL/min)：2.40min。
使用(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({环丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，按照如上实施例227、233和282所述工序制备下列实施例：
表8
tR(HPLC，Nucleosil C-18HD，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，流速：1mL/min)。
表8中标题化合物的原料按如下制备：
(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({环丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
以与实施例149关于反应步骤D所述相似的方式，由(3R，4S)-3-({环丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.79g，3.65mmol)(按照实施例9制备，在F下使用环丙胺代替异丙胺)、环丙胺(0.287mL，4.01mmol)和NaBHOAc3(1.14g，5.11mmol)制备下列原料，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/AcOEt 9∶1)＝0.35。MS(LC-MS)：532.0[M+H]+。
实施例233：环丙基-[(3S*4S*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸环丙基甲基酯
向(3S*，4R*)-3-[(环丙基-环丙基甲氧基羰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(140mg，0.222mmol)的二_烷(4mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(2mL)，将所得溶液在RT下搅拌7h。冻干得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：532.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.37min。
原料按如下制备：
(3S*，4R*)-3-[(环丙基-环丙基甲氧基羰基-氨基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向环丙基甲醇(29μL，0.366mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入碳酸双(三氯甲基)酯(40mg，0.136mmol)，之后加入DMAP(143mg，1.170mmol)，将所得乳状悬浮液在RT下搅拌15min。然后加入((3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(215mg，0.403mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，将所得澄清溶液在RT下搅拌另外3.5h。蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化(Waters C18 ODB，洗脱剂：H2O/CH3CN 20至100％)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：532.0[M+H-Boc]+；tR(HPLC，Macherey-NagelNucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.48min。
按照如上实施例233所述或者如下实施例282所述工序制备下列实施例：
表9
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(Waters Symmetry C18柱，10-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
c)tR(Waters Symmetry C18柱，5-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
实施例245的原料按如下制备：
(3S*，4R*)-3-{[环丙基-(2-甲基-2-甲基氨甲酰基-丙氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下，将HBTU(161mg，0.43mmol)加入到(3S*，4R*)-3-{[(2-羧基-2-甲基-丙氧基羰基)-环丙基-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(240mg，0.35mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。5min后，在0℃下加入甲胺(44μL，0.35mmol，8M EtOH溶液)与三乙胺(493μL，3.54mmol)的CH3CN(10mL)溶液，将反应溶液在RT下搅拌5h。加入另一部分甲胺(0.22mL，1.75mmol)，继续搅拌另外16h。然后加入三乙胺(247μL，1.77mmol)和HBTU(268mg，1.02mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌另外16h。蒸发溶剂，粗产物通过HPLC纯化(Interchrom C18 ODB 10μm，28×250mm，洗脱剂：CH3CN/H2O 5％/2.5min，CH3CN/H2O 5-100％/23min，100％CH3CN/4.5min，流速40mL/min)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：691.4[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.38min。
原料按如下制备：
A.(3S*，4R*)-3-{[环丙基-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由((3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲基酯，使用碳酸双(三氯甲基)酯，类似于如上对于NVP-BGW706所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：592.1[M+H-Boc]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.92min。
B.(3S*，4R*)-3-{[(2-羧基-2-甲基-丙氧基羰基)-环丙基-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(3S*，4R*)-3-{[环丙基-(2-甲氧基羰基-2-甲基-丙氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(290mg，0.42mmol)与LiOH·H2O(44mg，1.05mmol)在H2O(2mL)与THF(6mL)中的混合物在RT下搅拌3天。蒸发溶剂后，加入1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可使用。MS(LC-MS)：578.0[M+H-Boc]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.44min。
使用(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯或者(3R，4R)-3-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，按照如上实施例233或者如下实施例282所述制备下列实施例：
表10
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
实施例282：环丙基-[(3S，4S)-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸异丁基酯
向(3S，4R)-3-[(环丙基-异丁氧羰基-氨基)-甲基]-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.280g，0.443mmol)的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(2mL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：532[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.52min。
原料按如下制备：
(3S，4R)-3-[(环丙基-异丁氧羰基-氨基)-甲基]-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在N2气氛下，向(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(250mg，0.470mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(84mg，0.611mmol)和三乙胺(85μL，0.611mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至90∶10)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：532[M+H-Boc]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：8.22min。
按照如上实施例233或实施例282所述工序制备下列实施例：
表11
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
使用(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，按照如上实施例233或实施例282所述工序制备下列实施例：
表12
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(HPLC，Nucleosil C-18HD(4×70mm，3μm)，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min；流速：1mL/min)。
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
将2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇(2.0mL，20.4mmol)、乙酸酐(1.9mL，20.4mmol)与NaHCO3(2.6g，30.6mmol)在H2O(20mL)中的混合物在RT下搅拌16h。关于后处理，加入1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色固体。MS(LC-MS)：[M+H]+＝132.2。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：0.38min。
N-(1-羟甲基-环戊基)-乙酰胺
由(1-氨基-环戊基)-甲醇，类似于N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝158.2。tR(HPLC，Waters sunfire C18柱，5-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.8mL/min)：1.76min。
1-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙烷酮
由哌啶-4-基-甲醇，类似于N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝158.3。tR(HPLC，Waters SymmetryC18柱，5-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：0.39min。
实施例294：苄基-乙基-氨基甲酸(3S，4S)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基酯
向(3S，4R)-3-[(苄基-乙基-氨甲酰氧基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(83mg，0.127mmol)的2mL二_烷溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(1mL，4mmol)。将混合物在RT下搅拌2h，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：556.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.89min。
原料按如下制备：
(3S，4R)-3-[(苄基-乙基-氨甲酰氧基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向经过搅拌的(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(250mg，0.505mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三光气(56mg，0.187mmol)和DMAP(197mg，1.62mmol)。将所得溶液搅拌30min，然后加入市购的N-乙基苄基胺(113μL，0.758mmol)。将混合物进一步搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至98∶2)。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.2。MS(LC-MS)：655.9[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.36min。
实施例295：苄基-环丙基甲基-氨基甲酸(3S，4S)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基酯
由(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和苄基-环丙基甲基-胺，类似于实施例294所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：582.0[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.15min。
原料按如下制备：
苄基-环丙基甲基-胺
将苯甲醛(3mL，29.55mmol)、环丙烷甲基胺(2.53mL，29.55mmol)、AcOH(1.7mL，29.55mmol)在1，2-二氯乙烷(150mL)中的混合物在RT下搅拌25分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.8g，41.37mmol)，将混合物进一步在RT下搅拌过夜。再次加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.13g，15mmol)以完成反应。向混合物中加入1N NaOH(50mL)淬灭，分离各层，水相用醚萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20+5％NH3)，得到标题产物。tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.91min。
实施例296：环己基甲基-甲基氨基甲酸(3S，4S)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基-甲基酯
向(3S，4R)-3-[(环己基甲基-甲基-氨甲酰氧基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(182mg，0.281mmol)的1mL二_烷溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(2mL，8mmol)。将混合物在RT下搅拌2h，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：548[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.14min。
原料按如下制备：
(3S，4R)-3-[(环己基甲基-甲基-氨甲酰氧基)-甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃下，向经过搅拌的NaH(60％油分散体，17mg，0.42mmol)的THF(2mL)悬浮液中加入(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(160mg，0.303mmol)的THF(3mL)溶液。将所得溶液搅拌30min，然后加入环己基甲基-甲基-氨甲酰氯(80mg，0.421mmol)的THF(3mL)溶液。将混合物进一步在RT下搅拌过夜，倒入NH4Cl水溶液。加入AcOEt，分离各层，水层用AcOEt萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至95∶5)。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.25。MS(LC-MS)：648[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.83min。
按如下方法所述制备中间体：
环己基甲基-甲基-氨甲酰氯
a.环己基甲基-甲基-胺
将环己烷甲醛(4mL，33.24mmol)与甲胺(50.0mL，99.8mmol)的MeOH(160mL，其中含有2％AcOH)溶液在RT下搅拌1h。在0℃下逐份加入硼氢化钠(2.515g，66.48mmol)，继续在RT下搅拌1h。加入1N NaOH溶液，浓缩甲醇。加入CH2Cl2，分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 95∶5至80∶20+5％NH3)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.1；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，流速：1.5mL/min)：7.09min。
b.环己基甲基-甲基-氨甲酰氯
在-78℃下，向三光气(77mg，0.259mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中滴加吡啶(63μl，0.786mmol)，之后添加环己基甲基-甲基-胺(100mg，0.786mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。使黄色混合物达到RT，搅拌过夜。浓缩溶剂，将残余物溶于AcOEt。加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层，水层用AcOEt萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为黄色的油。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.95。MS(LC-MS)：189.1[M+H]+。
按照如上实施例296所述工序制备下列实施例：
表13
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(HPLC Zorbax SB C18，10-95％CH3CN/H2O/0.8min，95％CH3CN/0.7min，CH3CN和H2O含有0.1％HCOOH，流速：1.5mL/min)。
使用(3R，4S)-3-({[4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-异丙基-氨基}-甲基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，按照如上实施例296所述工序制备下列实施例：
表14
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。ou 1.5 de flHx attendre reponse anne
b)tR(HPLC，Nucleosil C18-HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，流速：1mL/min)。
按照如上实施例296所述工序制备下列实施例，由(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：
表15
tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min)。
如下所述方法制备中间体：
苄基-环丙基-氨甲酰氯
a.苄基-环丙基-胺
类似于苄基-环丙基甲基-胺所述制备标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.1，MS(LC-MS)：148.2[M+H]+。
b.苄基-环丙基-氨甲酰氯
类似于环己基甲基-甲基-氨甲酰氯所述制备标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.9。MS(LC-MS)：[M+H]+＝210.2。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-100％CH3CN/H2O/5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：4.67min。
环丙基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨甲酰氯
由环丙基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺(类似于苄基-环丙基甲基-胺所述制备)，类似于苄基-环丙基-氨甲酰氯所述制备标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.9。
环丙基-(四氢-吡喃-3-基甲基)-氨甲酰氯
由环丙基-(四氢-吡喃-3-基甲基)-胺(类似于苄基-环丙基甲基-胺所述制备)，类似于苄基-环丙基-氨甲酰氯所述制备标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.9。
环丙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨甲酰氯
a.甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-2-基甲基酯
向在0℃下冷却的四氢吡喃-2-甲醇(2g，17.2mmol)的悬浮液中加入甲苯-4-磺酰氯(3.6g，18.92mmol)，之后加入(2.63mL，18.92mmol)三乙胺。使混合物达到RT，搅拌过夜。然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 80∶20)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.9。MS(LC-MS)：271.1[M+H]+，tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，流速：1.5mL/min)：5.32min。
b.环丙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-胺
在密封的试管中，将甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-2-基甲基酯(500mg，1.85mmol)与环丙胺(2mL，15mmol)的混合物在110℃下加热过夜。浓缩粗混合物，溶于CH2Cl2。加入水，分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3，MS(LC-MS)：156.2[M+H]+。
c.环丙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨甲酰氯
向经过搅拌的环丙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-胺(200mg，0.74mmol)的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(144μL，1.036mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.81mg，0.015mmol)。将混合物冷却至0℃，一次性加入三光气(88mg，0.296mmol)。在0℃下搅拌30min和在RT下搅拌过夜后，小心加入水，溶液用AcOEt萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.9。
环丙基-(四氢-吡喃-4-基)-氨甲酰氯
由市购的环丙基-(四氢-吡喃-4-基)-胺，类似于环丙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-氨甲酰氯所述制备标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.9。
实施例310：((S)-1-苯基-丙基)-氨基甲酸(3S，4S)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基酯
向(3R，4S)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(49mg，0.075mmol)的1mL二_烷溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.5mL，2mmol)。将混合物在RT下搅拌2h，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：556.3[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18-HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，流速：1mL/min)：4.11min。
原料按如下制备：
(3R，4S)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-((S)-1-苯基-丙基氨甲酰氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.404mmol)的醚(12mL)溶液中依次地加入(S)-1-苯基丙基异氰酸酯(130.4mg，0.809mmol)和AlCl3(54mg，0.404mmol)。将混合物在RT和氮气氛下搅拌过夜。再次加入(S)-1-苯基丙基异氰酸酯(150μL)和AlCl3(54mg，0.404mmol)，将混合物进一步搅拌5h。加入AcOEt，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层，水层用AcOEt反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.35。MS(LC-MS)：656.2[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18-HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，流速：1mL/min)：3.94min。
按照如上实施例310所述工序制备下列实施例：
表16
tR(HPLC，Nucleosil C18-HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，流速：1mL/min)。
实施例312：N-[(S3*，4S*)-4-(3-苄基-1-环丙基-脲基甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
向(3R*，4R*)-3-(3-苄基-1-环丙基-脲基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(270mg，0.405mmol)的二_烷(5mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(3mL)，将所得溶液在RT下搅拌5。冻干得到相应的盐酸盐，为无色粉末。MS(LC-MS)：567.0[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.18min。
原料按如下制备：
(3R*，4R*)-3-(3-苄基-1-环丙基-脲基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向((3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(235mg，0.440mmol)的THF(6mL)溶液中加入三乙胺(123μL，0.880mmol)，之后加入异氰酸苄基酯(54μL，0.440mmol)。将混合物在RT下搅拌2h，然后加入水。用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂梯度：CH2Cl2 100％至CH2Cl2/MeOH9∶1)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：667.1M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.26min。
实施例313：吡咯烷-1-甲酸环丙基-[(3S*，4S*)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺
向(3R*，4R*)-3-{[环丙基-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(165mg，0.262mmol)的二_烷(5mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(3mL)，将所得溶液在RT下搅拌4.5h。冻干得到相应的盐酸盐，为无色固体。MS(LC-MS)：531.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.11min。
原料按如下制备：
(3R*，4R*)-3-{[环丙基-(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-甲基}-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将三乙胺(99μL，0.714mmol)和1-吡咯烷碳酰氯先后加入到((3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(254mg，0.476mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。将所得溶液在RT下搅拌2h，在60℃下搅拌另外24h。蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化(Waters C18 ODB，洗脱剂：H2O/CH3CN 20至100％)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：631.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.31min。
实施例314：N-[(3S*，4S*)-4-(1-环丙基-3-甲基-3-苯基-脲基甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
将(3R*，4R*)-3-(1-环丙基-3-甲基-3-苯基-脲基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(195mg，0.29mmol)的4N HCl/二_烷(8mL)溶液在RT下搅拌，直至反应完全。冻干得到标题化合物，为无色泡沫。MS(LC-MS)：567.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.57min。
原料按如下制备：
(3R*，4R*)-3-(1-环丙基-3-甲基-3-苯基-脲基甲基)-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(216mg，0.41mmol)、N-甲基-N-苯基氨甲酰氯(274mg，1.62mmol)、三乙胺(0.45mL，3.24mmol)与DMAP(1mg，0.008mmol)在THF(15mL)中的混合物在60℃下加热4h。冷却至RT后，加入1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂梯度：CH2Cl2 100％CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：667.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.02min。
实施例315 N-{(3S，4S)-4-[1-环丙基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-脲基甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
向(3R*，4R*)-3-[1-环丙基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-脲基甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.074mmol)的二_烷(3mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(1mL)，将所得溶液在RT下搅拌5h。冻干得到相应的盐酸盐，为无色固体。MS(LC-MS)：575.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel NucleosilC18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.29min。
原料按如下制备：
(3R*，4R*)-3-[1-环丙基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-脲基甲基]-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在RT下，将4-氨基甲基四氢吡喃(50mg，0.435mmol)加入到碳酸双(三氯甲基)酯(155mg，0.522mmol)与木炭(10mg)的AcOEt(8mL)悬浮液中。将混合物在RT下搅拌5min，在回流下加热另外10min，然后冷却至RT。过滤，蒸发溶剂，得到相应的异氰酸酯，无需进一步纯化即可使用，溶于CH3CN(10mL)。加入((3R*，4R*)-3-环丙基氨基甲基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(232mg，0.435mmol)，将混合物在回流下加热16h。关于后处理，蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化(Interchrom C18 ODB，洗脱剂：CH3CN/H2O5％/2.5min，CH3CN/H2O 5-100％/22.5min，100％CH3CN/4.5min，流速40mL/min)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：675.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.19min。
按照如上实施例312或实施例314所述工序制备下列实施例：
表17
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，10-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)。
苄基-甲基-氨甲酰氯
在-78℃下，将吡啶(1.25mL，15.5mmol)和甲基苄基胺(2.0mL，15.5.mmol)先后加入到碳酸双(三氯甲基)酯(1.55g，5.2mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。使反应混合物升温至RT，搅拌另外1.5h。关于后处理，向黄色悬浮液中加入1N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝184.1。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：3.84min。
苄基-乙基-氨甲酰氯
由苄基乙基胺类似于苄基-甲基-氨甲酰氯所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝198.1。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：4.12min。
苯基-环丙基-氨甲酰氯
由按照Synlett 2003，14，2139制备的环丙基-苯基-胺，类似于苄基-甲基-氨甲酰氯所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：[M+H]+＝196.2。tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：4.44min。
方案6
实施例341：3-苄氧基-N-{(3S，4S)-4-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺
向(3R，4R)-3-{[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酰基)-异丙基-氨基]-甲基}-4-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.191g，0.285mmol)的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(1.07mL)，将所得溶液搅拌2h，然后冻干，得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：570.2[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.60min。
原料按如下制备：
A.(3S，4R)-3-羟甲基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯向(3S，4R)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在方案5实施例9中F下制备)(19.5g，47.4mmol)的MeCN(250mL)溶液中加入Et4NF(14.4g，94.8mmol)，使所得混合物回流3h。在减压下浓缩溶剂，将粗产物溶于AcOEt，加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层。水层用AcOEt反萃取两次，合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(MeOH/CH2Cl2 1∶9)：0.22。MS(LC-MS)：273.0[M+H]+。
B.(3S，4S)-3-羟甲基-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3S，4R)-3-羟甲基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(13.6g，47.4mmol)的二_烷(200mL溶液中加入Et3N(6.64mL，47.4mmol)和1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氧基]吡咯烷-2，5-二酮(12.3g，47.4mmol)。将混合物在RT和氮气氛下搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂，将粗产物溶于AcOEt，加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层。水层用AcOEt反萃取两次，合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到标题化合物，为黄色的油。TLC，Rf(MeOH/CH2Cl2 2∶8)：0.65。MS(LC-MS)：417.0[M+H]+。
C.(3S，4S)-3-甲酰基-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向经过充分搅拌的(3S，4S)-3-羟甲基-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(16.6g，39.8mmol)与Dess-Martin periodinane(16.9g，39.8mmol)在CH2Cl2(110mL)中的混合物中加入缓慢湿润的CH2Cl2(110mL CH2Cl2，其中含0.79mL水)。朝湿CH2Cl2添加完毕方向，澄清的溶液变得浑浊，进一步搅拌过夜。然后借助旋转蒸发浓缩至几mL溶剂。溶于Et2O。加入1∶1 10％Na2S2O3∶饱和NaHCO3水溶液。分离各层，有机萃取液依次用H2O和盐水洗涤。含水洗液用Et2O反萃取，这种有机层用H2O和盐水洗涤。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗混合物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.48。MS(LC-MS)：437.0[M+Na]+。
D.(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向(3S，4S)-3-甲酰基-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.1g，19.5mmol)与环丙胺(1.54mL，21.5mmol)的1，2-二氯乙烷(200mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(6.1g，27.3mmol)，将混合物搅拌过夜。然后用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用CH2Cl2反萃取两次，合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.45。MS(LC-MS)：456.2[M+H]+。
E.(3R，4S)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向苯基乙酸(1.45g，10.53mmol)与(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.2g，7.022mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙胺(1.47mL，10.53mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑水合物(1.46g，10.53mmol)，15min后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基-碳二亚胺盐酸盐(3.06g，15.78mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2天，然后用CH2Cl2稀释，倒入2M HCl水溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液中和，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：己烷/AcOEt 2∶1)。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.42。MS(LC-MS)：574.2[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：6.49min。
F.(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛下，向(3R，4S)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-{[异丙基-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.55g，4.44mmol)的CH3CN(30mL)溶液中加入四丁基氟化铵三水合物(4.34g，13.33mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，加入水和CH2Cl2，分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶2∶1)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶2∶1)＝0.11。MS(LC-MS)：430.2[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.90min。
G.(3R，4R)-3-{[(3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酰基)-异丙基-氨基]-甲基}-4-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酸(0.19g，0.734mmol)与(3R，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.3g，0.489mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙胺(0.102mL，0.734mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑水合物(0.102g，0.734mmol)，15min后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.142g，0.734mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2天，然后用CH2Cl2稀释，倒入2M HCl水溶液中。分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液中和，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。MS(LC-MS)：670.2[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/1.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.76min。
由(3R，4R)-3-[(苄基-环丙基-氨基)-甲基]-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(或其外消旋物)和相应的取代的苯甲酸，按照如上实施例341所述工序制备下列实施例。
表18：
a)tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)。
b)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
c)tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)。
制备下列中间体：
4-乙基-3-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酸
a.4-乙基-3-羟基-苯甲酸
在-78℃下，向4-乙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸(6.44g，27.03mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液中缓慢加入BBr3(9mL，93.41mmol)。使反应混合物达到RT，搅拌3小时，然后倒入冰/水中，过滤，得到标题产物，为白色固体。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.2.
b.4-乙基-3-羟基-苯甲酸甲基酯
向4-乙基-3-羟基-苯甲酸(3.76g，22.6mmol)的MeOH(70mL)溶液中加入浓H2SO4(0.7mL)。使溶液回流过夜，然后浓缩至约30mL，倒入水中。水层用醚萃取(50mL×4)，合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液中和(50mL×2)，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色粉末。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.7，MS(LC-MS)：179.2[M-H]-、tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.8min，流速：1mL/min)：4.86min。
c.4-乙基-3-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯
向4-乙基-3-羟基-苯甲酸甲基酯(3.21g，17.81mmol)的乙腈(35mL)溶液中加入3-溴-1-丙醇(1.85mL，21.37mmol)和K2CO3(3.69g，26.7mmol)。使溶液回流4h，然后倒入水中，用AcOEt萃取三次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题产物。TLC，Rf(c-己烷/AcOEt 8∶2)＝0.15，MS(LC-MS)：239.2 [M+H]+，tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，流速：1.5mL/min)：5.10min。
d.4-乙基-3-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酸
将4-乙基-3-(3-羟基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯(4.68g，19.63mmol)在MeOH(90mL)与H2O(5mL)中的溶液用NaOH(2.35g，58.89mmol)处理，在回流下加热5h。将反应混合物用AcOEt萃取，水层用4N HCl酸化，用CH2Cl2萃取三次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.1，MS(LC-MS)：223.1[M-H]-、tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，流速：1.5mL/min)：4.47min。
3-(3-羟基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
a.3-(3-羟基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯
将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯(4.94g，26.6mmol)、3-溴-1-丙醇(2.86mL，31.9mmol)与无水K2CO3(5.51g，39.9mmol)在MeCN(50mL)中的混合物在搅拌下回流过夜，冷却后倒入冰/水中。水层用AcOEt萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 1∶2)，得到固体残余物，将其在己烷/AcOEt的9∶1混合物中搅拌30min。过滤悬浮液，在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.09.MS：241.2[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：2.86min。1H-NMR(CDCl3)：δ2.13(m，2H)，2.59(m，1H)，3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，4.29(m，2H)，6.92(m，1H)，7.60(s，1H)，7.73(m，1H)ppm。
b.3-(3-羟基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
将3-(3-羟基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯(1.00g，4.16mmol)在THF(3.0mL)与2N NaOH(3.1mL)中的溶液在室温下搅拌6h。向混合物中加入2N含水HCl调节至pH1，得到白色悬浮液。过滤沉淀，用水洗涤，在50℃真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS：225.0[M-H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ1.88(m，2H)，3.57(m，2H)，3.83(s，3H)，4.07(m，2H)，4.56(s，br，1H)，7.06(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.57(dd，1H)，12.7(s，br，1H)ppm。
4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲酸
a.4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲醛
在氩气氛下，向冷却至-78℃的4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基-丁基)-苯(8.10g，29.7mmol；如EP0678 503 B1所述)的绝对THF(170mL)溶液中历经30min滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(20.4mL，32.6mmol)。搅拌5min后，在-78℃下历经30min加入DMF(5.03mL，65.2mmol)在THF(20mL)中的混合物。继续在-78℃下搅拌15min，使反应混合物逐渐升温，在室温下搅拌另外一小时，然后用1N HCl淬灭。水层用二乙醚萃取(3×200mL)，合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 4∶1)，得到标题化合物，为浅黄色油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 4∶1)＝0.27.MS：223.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ1.6-1.74(m，4H)，2.70(t，2H)，3.37(s，3H)，3.43(t，2H)，3.96(s，3H)，6.99(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.76(dd，1H)，9.70(s，1H)ppm。
b.4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲酸
向经过搅拌的4-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲醛(300mg，1.35mmol)和氨基磺酸(176mg，1.81mmol)的80％乙酸(2.3mL)悬浮液中历经5min滴加80％NaClO2(127mg，1.40mmol；溶于170μL H2O中)的水(0.65mL)溶液，保持温度在18-20℃。继续在20℃下搅拌该黄色浆液达3h，然后加入另一份80％NaClO2(151mg，1.67mmol；溶于205μL H2O中)的水(0.8mL)溶液和氨基磺酸(130mg，1.34mmol)的80％含水乙酸溶液。搅拌过夜后，向反应混合物中加入水(2.3mL)稀释，将所得悬浮液搅拌30min，过滤。干燥沉淀，得到标题产物，为白色固体。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 98∶2)＝0.5.MS：239.0[M+H]+。1H-NMR(CD3OD)：δ1.55-1.7(m，4H)，2.65(t，2H)，3.31(s，3H)，3.41(t，2H)，3.89(s，3H)，4.87(s，1H+D2O)，6.98(m，1H)，7.78(s，1H)，7.87(m，1H)ppm。
4-二氟甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.4-甲基-苯亚磺酸3-甲氧基-丙基酯
在0℃下，将甲苯-4-磺酰氯(25.4g，133.2mmol)缓慢加入到3-甲氧基-1-丙醇(8.49mL，88.8mmol)与三乙胺(14.8mL，106.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中。然后使反应混合物升温至RT，搅拌另外16h。蒸发溶剂，加入水，混合物用CH2Cl2萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt5∶1)，得到所需产物。MS(LC-MS)：262.1[M+18]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.12min。
b.4-甲酰基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯
将4-甲酰基-3-羟基苯甲酸(1.5g，8.8mmol)、4-甲基-苯亚磺酸3-甲氧基-丙基酯(4.5g，18.4mmol)、二异丙基乙基胺(3.4mL，19.3mmol)与NaI(2.63g，17.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌60h，和在130℃下搅拌另外5h。在减压下部分地除去溶剂，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 3∶1)，得到所需产物。MS(LC-MS)：311.1[M+H]+；tR(Zorbax SB C18柱，10-95％CH3CN/H2O/0.8min，95％CH3CN/H2O，0.7min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：1.20min。
c.4-二氟甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯
在0℃和Ar下，将DEOXO-FLUOR(2.8mL，15.0mmol)缓慢加入到4-甲酰基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯(1.81g，5.8mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。然后将反应混合物在RT下搅拌4.5h，再冷却至0℃，然后加入乙醇(7mL)。然后将混合物在RT下搅拌另外16h。在减压下除去溶剂，粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 3∶1)，得到标题化合物。MS(LC-MS)：333.1[M+H]+；tR(Zorbax SB C18柱，10-95％CH3CN/H2O/0.8min，95％CH3CN/H2O，0.7min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：1.26min
d.4-二氟甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
将1N含水KOH(6.7mL，6.7mmol)缓慢加入到4-二氟甲基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯(1.48g，4.45mmol)的MeOH(5mL)溶液中，将反应混合物在RT下搅拌60h。关于后处理，在减压下浓缩混合物，将残余物溶于2N HCl(直至达到pH＝1)，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物。MS(LC-MS)：259.1[M-H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.89min
8-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-6-甲酸
a.8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-6-甲酸乙基酯
向3，4，5-三羟基-苯甲酸乙基酯(5.00g，24.2mmol)的DMF(70mL)溶液中加入1，2-二溴乙烷(2.13mL，24.2mmol)和CsCO3(16.9g，50.9mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，在60℃下搅拌5h。用二乙醚萃取，有机相用盐水洗涤，蒸发，得到粗产物，为褐色的油，将其通过硅胶色谱法纯化(己烷/AcOEt 3∶2)。得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.27.MS：223.0[M-H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(t，3H)，4.3-4.42(m，6H)，5.45(s，1H)，7.23(s，1H)，7.29(s，1H)ppm。
b.8-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-6-甲酸乙基酯
使8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-6-甲酸乙基酯(1.65g，7.36mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(1.38g，8.83mmol)与无水K2CO3(1.53g，11.0mmol)在丙酮(40mL)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 3∶1)，得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf (己烷/AcOEt 1∶1)＝0.32.MS：297.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(t，3H)，2.16(m，2H)，3.40(s，3H)，3.61(m，2H)，4.20(m，2H)，4.31(m，2H)，4.35-4.45(m，4H)，7.27(d，1H)，7.31(d，1H)ppm。
c.8-(3-甲氧基-丙氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-6-甲酸
将8-羟基-2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯-6-甲酸乙基酯(1.85g，6.24mmol)在二_烷(10mL)与2N NaOH(5.0mL)中的混合物在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温，用2N HCl酸化(pH1)。在减压下除去挥发物，得到悬浮液。过滤沉淀，用冰水洗涤，在真空中干燥过夜，得到标题产物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 2∶1+1％AcOH)＝0.07。MS：267.0[M-H]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.96(m，2H)，3.26(s，3H)，3.48(m，2H)，4.05(m，2H)，4.27(m，2H)，4.31(m，2H)，7.07(d，1H9，7.11(d，1H)，12.8(s，br，1H)ppm。
4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-甲基-苯甲酸
a.2-甲氧基-1-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯
使经过搅拌的2-甲氧基-4-甲基苯酚(5.00g，36.2mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(7.06g，45.2mmol)与无水K2CO3(7.50g，64.3mmol)的溶液回流过夜。冷却后，在减压下除去挥发物，将残余物溶于水，用AcOEt萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。硅胶色谱处理(己烷/AcOEt 3∶1)后，得到标题化合物，为无色液体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 2∶1)＝0.34。MS：211.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ2.13(m，2H)，2.33(s，3H)，3.38(s，3H)，3.61(m，2H)，3.88(s，3H)，4.12(m，2H)，6.7-6.85(m，3H)ppm。
b.1-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-甲基-苯
在室温下，向2-甲氧基-1-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯(2.00g，9.51mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.96g，10.5mmol)。继续搅拌2h，之后蒸发溶剂。在硅胶快速色谱处理(己烷/AcOEt6∶1)后得到标题化合物，为油。MS：289.0/291.0[M]+。tR(HPLC，NucleosilC18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.04min。1H-NMR(CDCl3)：δ2.13(m，2H)，2.36(s，3H)，3.39(s，3H)，3.58(m，2H)，3.87(s，3H)，4.12(m，2H)，6.77(s，1H)，7.08(s，1H)ppm。
c.4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-甲基-苯甲醛
向冷却至-70℃的1-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-甲基-苯(2.50g，8.65mmol)的THF(25mL)溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(5.94mL，9.51mmol)。30min后，加入DMF(1.05mL，13.0mmol)，继续搅拌过夜，同时反应混合物逐渐升温至室温。用冰冷的1N含水HCl淬灭，之后用二乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 7∶2)，得到标题化合物，为油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.29。MS：239.2[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ2.16(m，2H)，2.66(s，3H)，3.39(s，3H)，3.60(m，2H)，3.97(s，3H)，4.18(m，2H)，6.73(s，1H)，7.40(s，1H)，10.2(s，1H)ppm。
d.4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-甲基-苯甲酸
在室温下，向4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-2-甲基-苯甲醛(1.25g，5.25mmol)的3∶1叔丁醇/CH2Cl2(60mL)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(25.0mL)，之后历经15min滴加NaClO2(5.81g，51.4mmol)与NaH2PO4(4.07g，33.6mmol)的水(45mL)溶液，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/饱和NaHCO3水溶液中，水相用AcOEt洗涤，然后酸化，用AcOEt萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到黄色固体。将粗产物在95∶5己烷/二异丙醚混合物(25mL)中搅拌30min，滤出沉淀，用己烷/二异丙醚的95∶5混合物洗涤，干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：253.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.23min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.96(m，2H)，2.51(s，3H)，3.27(s，3H)，3.48(m，2H)，3.84(s，3H)，4.00(m，2H)，6.89(s，1H)，7.41(s，1H)ppm。
2-氨-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.2-氯-5-羟基-4-甲氧基-苯甲醛
在室温下，将2-氯-4，5-二甲氧基苯甲醛(5.00g，24.9mmol；市购自AkosConsulting)溶于浓H2SO4(23mL；Riedel)。在搅拌下，将深色混合物在65℃下加热过夜，冷却后小心倒入含有38g固体NaOH的冰水(pH 14)中。将水相用AcOEt洗涤两次，然后在冰冷却下加入HCl 37％调节至pH1，生成白色悬浮液。用AcOEt萃取，有机层经MgSO4干燥，蒸发，得到粗产物，为与未反应原料的混合物。在硅胶色谱处理(己烷/AcOEt，梯度从3∶1至1∶1)后得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.35。MS：187.0[M+H]+。]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.41(s，3H)，7.14(s，1H)，7.45(s，1H)，9.83(s，1H)，10.2(s，1H)ppm。
b.2-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛
使粗品2-氯-5-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(1.79g，8.15mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(1.53g，9.79mmol)与无水K2CO3(1.69g，12.2mmol)在MeCN(30mL)中的混合物回流过夜。向混合物中加入冰水，之后用AcOEt萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。在PrepC18 OBD柱上通过RP-HPLC纯化(尺寸：30×100mm；5μM粒径，SunFire Ltd)，使用95-5％MeCN/H2O 5∶95(含有0.1％TFA)至MeCN/H2O 95∶5(含有0.1％TFA)梯度洗脱20min，得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.42。MS：259.0[M+H]+。]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.15min。1H-NMR(CDCl3)：δ2.15(m，2H)，3.39(s，3H)，3.59(m，2H)，3.99(s，3H)，4.19(m，2H)，6.91(s，1H)，7.45(s，1H)，10.4(s，1H)ppm。
c.2-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
在室温下，向2-氯-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛(1.08g，3.55mmol)的3∶1叔丁醇/CH2Cl2(20mL)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(0.74g，5.32mmol)，之后历经15min滴加NaClO2(0.67g，7.10mmol)与NaH2PO4(0.67g，4.26mmol)的水(14mL)溶液，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/饱和NaHCO3水溶液中，水相用AcOEt洗涤。将冰冷的水层用HCl 37％酸化，生成白色沉淀，滤出，用冰冷的水洗涤，在真空中干燥。得到该化合物，为白色固体。MS：273.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.25min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.96(m，2H)，3.25(s，3H)，3.47(m，2H)，3.85(s，3H)，4.03(m，2H)，7.10(s，1H)，7.39(s，1H)ppm。
4-氯-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.4-氯-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯
使4-氯-3-羟基-苯甲酸(4.02g，23.3mmol；市购自FrintonLaboratories)、1-溴-3-甲氧基丙烷(8.73g，55.9mmol)与无水K2CO3(9.66g，69.9mmol)在MeCN(80mL)中的混合物回流过夜。在回流条件下加入另外量的1-溴-3-甲氧基丙烷(1.82g，0.5当量)。2h后，将混合物倒入冰水中，用AcOEt萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速色谱处理(己烷/AcOEt 7∶2)，得到标题化合物，为油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 3∶1)＝0.17。MS：317.2[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.13min。1H-NMR(CDCl3)：δ2.08(m，2H)，2.16(m，2H)，3.40(s，6H)，3.57(m，2H)，3.65(m，2H)，4.23(m，2H)，4.45(m，2H)，7.45(m，1H)，7.61(m，1H)，7.64(s，1H)ppm。
b.4-氯-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
将4-氯-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯(1.58g，4.99mmol)在含水2N NaOH(3.23mL，6.48mmol)与二_烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌3.5h。向混合物中加入2N HCl酸化，蒸发除去挥发物，过滤所得悬浮液。将沉淀用冰冷的水洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS：243.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.93min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.00(m，2H)，3.27(s，3H)，3.34(s，br，1H)，3.53(m，2H)，4.19(m，2H)，7.5-7.6(m，3H)ppm。
3-氯-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.3-氯-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯
如上对于4-氯区域异构体所述，由3-氯-5-羟基-苯甲酸(1.96g，11.4mmol；市购自J&W Pharm Lab)、1-溴-3-甲氧基丙烷(4.25g，27.3mmol)和无水K2CO3(4.71g，34.1mmol)得到标题化合物，为油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 3∶1)＝0.21。MS：317.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ2.07(m，2H)，2.10(m，2H)，3.39(s，3H)，3.41(s，3H)，3.56(m，2H)，3.59，(m，2H)，4.13(m，2H)，4.45(m，2H)，7.13(m，1H)，7.49(m，1H)，7.63(m，1H)ppm。
b.3-氯-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
由溶解在二_烷(10mL)中的3-氯-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸3-甲氧基-丙基酯(1.70g，5.37mmol)通过用2N含水NaOH水解得到标题化合物，为白色固体。MS：243.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.04min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.96(m，2H)，3.25(s，3H)，3.36(s，br，1H)，3.48(m，2H)，4.11(m，2H)，7.31(s，1H)，7.40(s，1H)，7.49(s，1H)ppm。
4-叔丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯
向4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酸(3.00g，14.4mmol；市购自Apin，41226B)的MeOH(30mL)溶液中加入浓H2SO4(3mL)，使混合物回流5h。冷却后，将混合物用水稀释，用二乙醚萃取两次，合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色油。MS：223.0[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：6.12min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(s，9H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，7.36(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.60(dd，1H)ppm。
b.4-叔丁基-3-羟基-苯甲酸甲基酯
在氩气氛下，向冷却至-60℃的三溴化硼(3.38mL，35.1mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液中加入4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯(2.60g，11.7mmol)的CH2Cl2(65mL)溶液。使反应物升温至室温，继续搅拌过夜。加入另一份BBr3(1.13mL，11.7mmol)，将混合物在环境温度下搅拌6h，之后小心加入水淬灭。水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用1N含水NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2 100％，然后CH2Cl2/丙酮97∶3)，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：209.0[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.37min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.46(s，9H)，3.94(s，3H)，5.60(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.57(dd，1H)ppm。
将如上所得的碱性水层用浓HCl酸化，用CH2Cl2萃取，将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到4-叔丁基-3-羟基-苯甲酸：MS：193.0[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37(s，9H)，7.26(m，1H)，7.33(m，1H)，7.40(m，1H)，9.71(s，1H)，12.7(s，1H)ppm。
c.4-叔丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯
使4-叔丁基-3-羟基-苯甲酸甲基酯(1.56g，7.49mmol)、3-溴丙基甲基醚(1.72g，11.2mmol)与无水K2CO3(1.55g，11.2mmol)在MeCN(30mL)中的混合物回流过夜。冷却后，将混合物过滤，滤液用CH2Cl2稀释，有机层用含水0.5M NaOH、含水0.5M HCl和水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 97∶3)，得到标题化合物，为无色的油。MS：281.1[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：6.22min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(s，9H)，2.17(m，2H)，3.41(s，3H)，3.65(m，2H)，3.93(s，3H)，4.18(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.60(dd，1H)ppm。
d.4-叔丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
在含水2N NaOH(3.85mL，7.70mmol0的存在下，水解溶解在EtOH(15mL)中的4-叔丁基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯(1.60g，5.14mmol)，得到标题化合物，为灰白色粉末。MS：284.1[M+H2O]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％ CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.42.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.36(s，9H)，2.04(m，2H)，3.26(s，3H)，3.94(m，2H)，4.09(m，2H)，7.34(m，1H)，7.49(s，1H)，7.48(m，1H)，12.8(s，br，1H)ppm。
4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯甲酸
a.(5-溴-2-甲氧基-苯基)-甲醇
向冷却至0至5℃的5-溴-2-甲氧基-苯甲醛(7.00g，32.2mmol)的MeOH(40mL)悬浮液中加入NaBH4(1.40g，35.4mmol)。搅拌1h后，将混合物倒入冰水中，之后用AcOEt萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题产物，为灰白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 3∶1)＝0.19。1H-NMR(CDCl3)：δ2.24(m，2H)，3.88(s，3H)，4.68(d，2H)，6.79(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.45(d，1H)ppm。
b.4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯
在室温下，向(5-溴-2-甲氧基-苯基)-甲醇(3.38g，14.8mmol)与2-溴乙基甲基醚(2.06g，14.8mmol)的DMF(30mL)溶液中分三次加入NaH(55％油分散体；1.36g，31.1mmol)，之后搅拌过夜。将混合物倒入冰冷的含水2NHCl中，水相用二乙醚萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 3∶1)，得到标题化合物，为液体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.44.1H-NMR(CDCl3)：δ3.45(s，3H)，3.64(m，2H)，3.71(m，2H)，3.83(s，3H)，4.60(s，2H)，6.76(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.56(d，1H)ppm。
c.4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯甲酸乙基酯
在-70℃下，在搅拌下，向4-溴-1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯(2.88g，10.5mmol)的绝对THF(30mL)溶液中加入1.6N正丁基锂的己烷溶液(7.20mL，11.5mmol)。40min后，加入氯甲酸乙酯(1.14g，10.5mmol)，将混合物搅拌过夜，同时逐渐升温至室温。将混合物倒入2N含水HCl中，用CH2Cl2萃取，有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 2∶1)，得到标题化合物，为液体。TLC，Rf(己烷/AcOEt1∶1)＝0.13。
d.4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯甲酸
将4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯甲酸乙基酯(0.87g，3.24mmol)在THF与4N NaOH的1∶1混合物(10mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。冷却后，在减压下除去挥发物，向剩余水相滴加HCl 37％酸化至pH1，滤出所得悬浮液。将沉淀用水洗涤，在真空中干燥过夜，得到标题化合物。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.07。MS：239.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：2.71min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.29(s，3H)，3.52(m，2H)，3.64(m，2H)，3.88(s，3H)，4.51(s，2H)，7.10(m，1H)，7.90(m，1H)，7.94(m，1H)，12.6(s，br，1H)ppm。
3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-三氟甲氧基-苯甲酸
a.(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在氩气氛下，向冷却至-15℃的5-溴-2-三氟甲氧基-苯甲酸(2.00g，7.02mmol，市购自Rare Chemicals，AL BE 0523)与NEt3(1.47mL，10.5mmol)的THF(50mL)溶液中滴加氯甲酸异丁酯(1.15mL，8.77mmol)。升温至室温后，将混合物搅拌1h，之后加入AcOEt(20mL)。随后将有机层用0.5M HCl(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩，得到混合的酸酐中间体。
向冷却至0-5℃的如上所得的混合酸酐(1.50g，3.90mmol)的THF(40mL)溶液中滴加LiBH4(0.17g，7.79mmol)的THF(5mL)溶液。升温至室温后，将反应混合物搅拌过夜，然后加入含水2N NaOH(30mL)淬灭。水相用AcOEt萃取，合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到标题化合物，为白色粉末。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.04min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.56(d，2H)，5.51(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.73(d，1H)ppm。
b.4-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1-三氟甲氧基-苯
在3-颈烧瓶中，在氩下，将55-65％NaH油分散体(0.097g，2.44mmol)用正戊烷洗涤，除去有机层，加入DMF(10mL)。将混合物冷却至0-5℃，滴加(5-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(0.60g，2.21mmol)的DMF(3.0mL)溶液。升温至室温后，继续搅拌1h，然后将这种混合物中加入到2-溴乙基甲基醚(0.312mL，3.32mmol)的DMF(3mL)溶液中。在室温下4h后，根据TLC，发现反应仍是不完全的。加入另一份NaH(1equiv；用戊烷洗涤过的油分散体)和2-溴乙基甲基醚(0.312mL，3.32mmol)，之后在室温下搅拌18h。将混合物倒入冰水中，用AcOEt萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到标题化合物，为浅黄色油。MS：346.0/348.0[M+H2O]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：5.80min。1H-NMR(CDCl3)：δ3.49(s，3H)，3.64(m，2H)，3.72(m，2H)，4.69(s，2H)，7.13(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.77(d，1H)ppm。
c.3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-三氟甲氧基-苯甲酸
在氩气氛下，向冷却至-70℃的4-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1-三氟甲氧基-苯(0.28g，0.85mmol)的绝对二乙醚(2.0mL)溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.50mL，0.85mmol)。搅拌30min后，向溶液通入CO2气达2min，之后将黄色溶液在-70℃下搅拌另外30min。加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭反应。将碱性水层用AcOEt洗涤，酸化至pH1后，用AcOEt萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为无色的油。MS：293.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.62min。1H-NMR(CDCl3)：δ3.46(s，3H)，3.67(m，2H)，3.76(m，2H)，4.71(s，2H)，7.35(dd，1H)，8.09(dd，1H)，8.35(dd，1H)ppm。
4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸
a.4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸乙基酯
在搅拌下，将3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯(1.75g，8.92mmol)、甲磺酸3，3，3-三氟-丙基酯(2.06g，10.7mmol)与无水K2CO3(2.49g，17.8mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在回流温度下加热过夜。冷却后，将混合物用AcOEt稀释，之后有机相用2N含水NaOH和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，蒸发，粗产物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：己烷/AcOEt 5∶1)，得到标题化合物，为油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.59。MS：293.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(t，3H)，2.74(m，2H)，3.96(s，3H)，4.33(m，2H)，4.40(m，2H)，6.94(m，1H)，7.59(s，1H)，7.77(m，1H)ppm。
b.4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸
在60℃下，由溶解在THF(3.0mL)中的4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟-丙氧基)-苯甲酸乙基酯(0.62g，2.12mmol)在2N NaOH(1.6mL)存在下水解过夜后，得到标题化合物，为白色固体。将冰冷的反应混合物用HCl 37％酸化(pH 1)，生成白色沉淀，滤出，用水洗涤，在真空中干燥。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.17。MS：263.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.50min。1H-NMR(CDCl3)：δ2.81(m，2H)，3.85(s，3H)，4.25(m，2H)，7.10(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.63(dd，1H)，12.6(s，br，1H)ppm。
按照下列工序制备甲磺酸3，3，3-三氟-丙基酯：
在-20℃下，向3，3，3-三氟-1-丙醇(1.28g，10.8mmol)与NEt3(4.53mL，32.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中滴加甲磺酰氯(1.03mL，13.1mmol)。使混合物历经90min缓慢升温至5℃，同时搅拌，之后加入CH2Cl2，有机层用2N含水HCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到粗标题产物，为浅黄色液体，其无需进一步纯化即可使用1H-NMR(CDCl3)：δ2.64(m，2H)，3.09(s，3H)，4.47(t，2H)ppm。
4-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯甲酸
a.4-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯甲酸乙基酯
将3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯(1.00g，5.10mmol)、1-溴-4，4，4-三氟丁烷(1.12g，5.86mmol)与无水K2CO3(2.14g，15.3mmol)的MeCN(10mL)悬浮液在搅拌下回流过夜。冷却后，过滤混合物，蒸发滤液至干，得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.62。MS：307.0[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(m，3H)，2.1-2.2(m，2H)，2.3-2.45(m，2H)，3.95(s，3H)，4.14(m，2H)，4.39(m，2H)，6.93(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.74(dd，1H)ppm。
b.4-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯甲酸
将4-甲氧基-3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯甲酸乙基酯(0.93g，3.04mmol)在THF(3mL)与2N NaOH(2.28mL，4.55mmol)中的混合物在60℃下在搅拌下加热过夜。冷却后，加入冰水，加入HCl 37％调节pH至1，生成白色沉淀，滤出。干燥后得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt1∶1)＝0.17。MS：277.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.90min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.98(m，2H)，2.45(m，2H)，3.85(s，3H)，4.08(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.60(dd，1H)，12.7(s，br，1H)ppm。
4-甲氧基-3-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.二硫代碳酸O-(3-乙氧基-丙基)酯S-甲基酯
借助Bull.Chem.Soc.Jpn.(2000)，73，477页及随后页所述方法制备标题化合物：向经过冷却的3-乙氧基-1-丙醇(24.4g，0.227mol)的DMF(150mL)溶液中历经1小时逐份加入NaH(60％油分散体；10.0g，0.250mol)，保持反应温度低于5℃。继续在室温下搅拌5h，将混合物冷却至5至10℃，之后滴加CS2(27.5mL，0.454mol)。使混合物逐渐升温至环境温度过夜，然后冷却至＜10℃，然后加入碘代甲烷(17.9mL，0.284mol)。继续在室温下搅拌18h，然后将混合物倒入冰冷的稀含水HCl中，用二乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到黄色的油。通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 20∶1)，得到标题化合物，为黄色液体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 3∶1)＝0.56.1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(t，3H)，2.11(m，2H)，2.60(s，3H)，3.52(t，2H)，3.58(t，2H)，4.79(t，2H)ppm。
b.1-乙氧基-3-三氟甲氧基-丙烷
按照Tetrahedron Letters(1992)，33，4173-4176所述方法，将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(78.5g，0.266mol)的CH2Cl2(0.8L)悬浮液冷却至-70℃，之后滴加氟化氢/吡啶(99.2mL，3.82mol；Fluka No 47586)。然后向这种混合物中缓慢加入二硫代碳酸O-(3-乙氧基-丙基)酯S-甲基酯(23.0g，0.089mol)的CH2Cl2(200mL)溶液。使黄色反应混合物历经3.5h升温至环境温度，然后加入冰冷的NaHSO3/NaHCO3/NaOH水溶液淬灭，直至混合物的红褐色消失。在搅拌下，向水相加入固体氢氧化钠调节至pH＞10，分离有机相，用盐水洗涤，过滤。在大气压下蒸馏除去溶剂(CH2Cl2)(＜35℃沸腾温度)。合并在37℃与110℃之间沸腾的级分，将其溶于CH2Cl2(100mL)，用2N含水HCl洗涤。水层用CH2Cl2(40mL)再萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。在常压下在蒸馏设备中除去溶剂(油浴温度50℃)，得到标题化合物，为淡黄色液体。1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(t，3H)，1.98(m，2H)，3.48-3.57(m，4H)，4.12(t，2H)ppm。19F-NMR(CDCl3)：δ-60.8ppm。
c.三氟-甲磺酸3-三氟甲氧基-丙基酯
按照与J.Org.Chem.(2001)，66，1061-1063所述相似的工序，在搅拌下，将1-乙氧基-3-三氟甲氧基-丙烷(1.50g，6.10mmol)加入到三氟甲磺酸酐(4.04mL，23.8mmol)与三氟甲磺酸(0.15mL，1.65mmol)的混合物中。将混合物在60℃下加热过夜，冷却至室温，倒入冰水中。水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤。在常压下蒸馏除去挥发物(浴温65℃)，得到三氟-甲磺酸乙酯与标题化合物的混合物，为淡黄色液体(无需进一步纯化即可使用)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.25(m，2H)，4.16(m，2H)，4.70(m，2H)ppm。
d.4-溴-1-甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯
在密封的烧瓶中，将5-溴-2-甲氧基-苯酚(1.20g，5.62mmol)、粗品三氟-甲磺酸3-三氟甲氧基-丙基酯(2.52g，6.74mmol；纯度74％)与无水K2CO3(1.18g，8.42mmol)在MeCN(8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。合并滤液，浓缩，粗产物经过硅胶色谱处理(洗脱剂：甲苯)，得到标题化合物，为油。TLC，Rf(甲苯/AcOEt 10∶1)＝0.63。1H-NMR(CDCl3)：δ2.25(m，2H)，3.87(s，3H)，4.13(m，2H)，4.23(m，2H)，6.79(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.09(dd，1H)ppm。19F-NMR(CDCl3)：δ-60.7ppm。
e.4-甲氧基-3-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
向冷却至-60至-70℃的4-溴-1-甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯(1.11g，3.20mmol)的THF(10mL)溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(2.30mL，3.69mmol)。搅拌30min后，向黄色溶液通入CO2气流达10min。加入2N含水HCl淬灭反应，蒸发除去挥发物。向水相加入4N NaOH以将其碱化，用AcOEt洗涤，然后用HCl 37％酸化，生成白色悬浮液。用CH2Cl2萃取，有机层经Na2SO4干燥，蒸发，得到标题产物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.09。MS：293.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.00min。1H-NMR(CDCl3)：δ2.15(m，2H)，3.85(s，3H)，4.10(m，2H)，4.27(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.60(dd，1H)ppm。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-58.2 ppm。
4-乙基-3-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
a.4-乙基-3-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯
在密封的玻璃小瓶中，将4-乙基-3-羟基-苯甲酸甲基酯(250mg，1.32mmol)、粗品三氟-甲磺酸3-三氟甲氧基-丙基酯(590mg，1.58mmol；纯度74％)与无水K2CO3(276mg，1.98mmol)在MeCN(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤和蒸发后所得粗产物通过快速色谱法纯化(己烷/AcOEt 1∶1)，得到标题化合物，为油。TLC，Rf(己烷/AcOEt 3∶1)＝0.38。1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.25(m，2H)，2.70(q，2H)，3.94(s，3H)，4.18(t，2H)，4.24(t，2H)，7.25(d，1H)，7.52(s，1H)，7.64(d，1H)ppm。19F-NMR(CDCl3)：δ-61.1ppm。
b.4-乙基-3-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯甲酸
在60℃下，在2N NaOH(0.38mL，0.76mmol)的存在下，由4-乙基-3-(3-三氟甲氧基-丙氧基)-苯甲酸甲基酯(155mg，0.506mmol)通过在THF(3mL)中水解过夜后，得到标题化合物。冷却至室温后，在真空中除去挥发物，使残余物在2N含水HCl与CH2Cl2之间分配。合并有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到标题化合物，为白色固体。TLC，Rf(己烷/AcOEt 1∶1)＝0.17。MS：291.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，20-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.99min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15(t，3H)，2.18(m，2H)，2.64(q，2H)，4.13(t，2H)，4.29(t，2H)，7.28(d，1H)，7.45(s，1H)，7.51(d，1H)，12.65(s，br，1H)ppm。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-59.1ppm。
4-甲氧基-3-(5-甲基-异_唑-3-基甲氧基)-苯甲酸
a.4-甲氧基-3-(5-甲基-异_唑-3-基甲氧基)-苯甲酸乙基酯
使3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸(2.00g，10.2mmol)、3-(氯甲基)-5-甲基异_唑(1.61g，12.2mmol；市购自Maybridge，SPB01262DA)、无水K2CO3(2.11g，15.3mmol)与NaI(0.31g，2.04mmol)在MeCN(35mL)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液用CH2Cl2稀释，有机层用含水0.5M NaOH、水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到粗品标题化合物，为油。MS：292.0[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.14min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.39(t，3H)，2.45(s，3H)，3.93(s，3H)，4.35(q，2H)，5.20(s，2H)，6.15(s，1H)，6.15(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.70(dd，1H) ppm。
b.4-甲氧基-3-(5-甲基-异_唑-3-基甲氧基)-苯甲酸
在70℃下，在2N NaOH(6.72mL，13.4mmol)的存在下，水解溶解在EtOH(25mL)中的4-甲氧基-3-(5-甲基-异_唑-3-基甲氧基)-苯甲酸乙基酯(2.90g，8.96mmol)达3h，得到标题化合物。冷却至室温后，在真空中除去挥发物，水相用CH2Cl2洗涤，然后加入浓HCl酸化至pH1。滤出沉淀，干燥，得到灰白色粉末。MS：264.0[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.98min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.39(s，3H)，3.82(s，3H)，5.15(s，2H)，6.30(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.59(dd，1H)，12.7(s，br，1H)ppm。
3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
a.3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯
使3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯(1.60g，8.16mmol)、2-溴乙基乙基醚(1.38mL，12.2mmol)与无水K2CO3(1.69g，12.2mmol)在MeCN(35mL)中的混合物回流过夜。为了完成反应，加入另一份2-溴乙基乙基醚(1.38mL，12.2mmol)和催化量的NaI，继续回流过夜。冷却后，过滤混合物，浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2，有机层用0.5M NaOH和水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经过快速色谱处理(己烷/AcOEt 8∶2)得到标题化合物，为无色的油。MS：269.0[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：4.92min。1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(m，3H)，1.41(m，3H)，3.64(m，2H)，3.87(m，2H)，3.94(s，3H)，4.26(m，2H)，4.38(m，2H)，9.91(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.72(dd，1H)ppm。
b.3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
在50℃下，在含水2N NaOH(3.94mL，7.88mmol)的存在下，由3-(2-乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸乙基酯(1.41g，5.26mmol)通过在EtOH(15mL)中水解过夜，从得到标题化合物，为白色粉末。MS：239.0[M-H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6min，100％CH3CN/2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1mL/min)：3.78min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.11(t，3H)，3.48(q，2H)，3.68(m，2H)，3.80(s，3H)，4.08(m，2H)，7.03(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.55(dd，1H)，12.6(s，br，1H)ppm。
方案7
实施例361：N-异丙基-N-{(3R*，4S*)-4-[(异丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
使N-{(3R*，4S*)-1-苄基-4-[(异丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺(0.15g，0.24mmol)与氯甲酸1-氯乙基酯(0.10mL，0.97mmol)的CH2Cl2溶液在氮气氛下回流2h，然后在室温下加入MeOH(10mL)。将混合物在80℃下加热2h，浓缩，得到标题产物。关于纯化，类似于对于方案7实施例361中标题化合物D所述制备N-Boc保护的化合物，(3S*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(异丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c己烷/AcOEt 50/50)，得到标题产物。MS(LC-MS)：654.4[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.92min。
类似于方案7实施例361中I下标题化合物所述制备纯的标题化合物。MS(LC-MS)：554.4[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.23min。
A.(3aR*，6aS*)-5-苄基-六氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-1-酮
在0℃下，向β-巴豆酸内酯(0.99mL，13.5mmol)与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(5.0g，20.2mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中滴加TFA(0.10mL，1.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭。加入CH2Cl2，分离各层，水层用CH2Cl2反萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：AcOEt/己烷10∶90至20∶80)，得到标题产物。TLC，Rf(AeOEt/己烷3∶7)＝0.73。MS(LC-MS)：218.1[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：2.95min。
B.(3S*，4R*)-1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-甲酸异丙基-酰胺
使(3aR*，6aS*)-5-苄基-六氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-1-酮(1.50g，6.90mmol)与ZnCl2(0.94g，6.90mmol)的iPrNH2(20mL)悬浮液在氮气氛下回流过夜。粗产物经过Celite垫过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 70∶25∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH95∶5)＝0.38。MS(LC-MS)：277.2[M+H]+。
C.[(3R*，4R*)-1-苄基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基]-甲醇
向冰冷的LiAlH4(0.56g，14.76mmol)的THF(25mL)溶液中滴加(3S*，4R*)-1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-甲酸异丙基酰胺(1.02g，3.69mmol)的THF(5mL)溶液。使反应混合物回流过夜，在0℃下用Na2SO4·10H2O(4g)淬灭。加入醚，将混合物在室温下搅拌2h。粗产物经过Celite垫过滤，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.28。MS(LC-MS)：263.2[M+H]+；]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：2.94min。
D.碳酸(3R*，4S*)-1-苄基-4-[(叔丁氧羰基-异丙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基酯叔丁基酯
将[(3R*，4R*)-1-苄基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(1.13g，4.31mmol)、NaHCO3(1.45g，17.24mmol)与Boc2O(1.88g，8.62mmol)的MeOH(50mL)悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物在65℃下加热1h，然后借助旋转蒸发浓缩至几mL溶剂。加入水和CH2Cl2，分离各层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(AcOEt)＝0.81。MS(LC-MS)：463.3[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.08min。
E.((3S*，4R*)-1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯
将碳酸(3R*，4S*)-1-苄基-4-[(叔丁氧羰基-异丙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基酯叔丁基酯(2.02g，4.31mmol)与NaOEt(0.59g，8.62mmol)在EtOH(35mL)中的混合物在室温下搅拌2h。浓缩溶剂，残余物用CH2Cl2和H2O稀释。分离各层，有机萃取液依次地用H2O和盐水洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(AcOEt)＝0.23。MS(LC-MS)：363.3[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.06min。
F.((3S*，4R*)-1-苄基-4-{[异丙基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-基甲基)-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃和氮气氛下，向((3S*，4R*)-1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯(0.60g，1.66mmol)、N-异丙基-2-硝基-苯磺酰胺(0.49g，1.99mmol)与PPh3(0.52g，1.99mmol)的甲苯(15mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.39mL，1.99mmol)。将溶液在室温下搅拌1h，然后在65℃下加热1h。浓缩反应混合物。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：c-己烷/AcOEt 3∶7)，得到粗产物。向固体产物中加入Et2O/己烷混合物(1∶1)，过滤所得悬浮液。将固体用Et2O/己烷(1∶1)溶液洗涤，然后合并滤液，浓缩，得到标题产物。TLC，Rf(AcOEt)＝0.61。 MS(LC-MS)：589.3[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.39min。
G.[(3S*，4S*)-1-苄基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯
将((3S*，4R*)-1-苄基-4-{[异丙基-(2-硝基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-3-基甲基)-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯(8.9g，23.02mmol)、2-巯基乙醇(0.81mL，11.60mmol)与DBU(0.79mL，5.27mmol)的CH3CN(10mL)溶液在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，然后用Et2O和H2O稀释。分离有机层，水相用Et2O萃取3次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，浓缩溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。TLC，Rf(AcOEt)＝0.61。MS(LC-MS)：404.3[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.45min。
H.[(3S*，4R*)-1-苄基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向[(3S*，4S*)-1-苄基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯(0.32g，0.55rmmol)、4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酸(0.23g，0.96mmol)、DMAP(0.12g，0.96mmol)与三乙胺(0.56mL，0.96mmol)的DMF(10mL)溶液中加入EDCI-HCl(0.19g，0.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水和Et2O，分离各层，水层用Et2O萃取两次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 90∶10)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.72。MS(LC-MS)：626.4[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.28min。
I.N-[(3R*，4R*)-1-苄基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
向[(3S*，4R*)-1-苄基-4-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯(0.41g，0.66mmol)的溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩溶剂，加入水(20mL)、4N NaOH水溶液(5mL)和Et2O(25mL)。分离各层，水层用Et2O萃取两次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(LC-MS)：526.4[M+H]+；tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.53min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.78min。
J.N-{(3R*，4S*)-1-苄基-4-[(异丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
在0℃和氮气氛下，向N-[(3R*，4R*)-1-苄基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺(0.19g，0.36mmol)、三乙胺(0.15mL，1.09mmol)与DMAP(0.013g，0.11mmol)的CH2Cl2溶液中滴加苯基-乙酰氯(0.058mL，0.44mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。向混合物中加入NaOH 0.1N水溶液(50mL)和CH2Cl2(50mL)。分离有机层，水相用CH2Cl2萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 90∶10)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.23。MS(LC-MS)：[M+H]+；644.4tR(HPLC，C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.95min。
按照如上实施例361所述工序制备下列实施例：
实施例362：N-异丙基-N-{(3R*，4S*)-4-[(异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺
类似于实施例361所述，通过在步骤J中偶联N-[(3R*，4R*)-1-苄基-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰胺和3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸而制备标题化合物。MS(LC-MS)：658.3[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/2.5min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.20min。
实施例363：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-{(3R，4S)-4-[(苯乙基-丙酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-苯甲酰胺
类似于实施例361所述制备标题化合物，但是在步骤F中使用((3S*，4R*)-1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-异丙基-氨基甲酸叔丁基酯和2-硝基-N-苯乙基-苯磺酰胺，然后在步骤H中以丙酰氯作为酰化剂，以及在步骤J中以3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸作为酰化剂。MS(LC-MS)：554.4[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.26min。
方案8
实施例364：N-[(3S，4S)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丙基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰胺
将(3R，4R)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(180mg，0.30mmol)溶于4N HCl的二_烷溶液(5mL)，在RT下搅拌30min。冻干得到相应的盐酸盐。MS(LC-MS)：508.1[M+H]+；tR(HPLC，WatersSymmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：2.58min。
原料按如下制备：
(3R，4R)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在RT下，将DEAD缓慢加入到(3S，4R)-3-羟甲基-4-({异丙基-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(210mg，0.44mmol)、邻苯二甲酰亚胺(07mg，0.66mmol)与PPh3(173mg，0.66mmol)的THF(5mL)溶液中。将所得黄色溶液搅拌另外2h，然后加入H2O，混合物用AcOEt萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化(Waters C18 ODB，洗脱剂：CH3CN/H2O 5％/2min，CH3CN/H2O 5-100％/10min，100％CH3CN/2.5min，流速20mL/min)，得到所需产物。MS(LC-MS)：630.2[M+Na]+；tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：4.40min。
方案9：
实施例365：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-((3S*，4S*)-4-苯基甲磺酰基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯甲酰胺
如方案9所示制备标题化合物。
实施例366：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-{(3S*，4S*)-4-[(甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-苯甲酰胺
向(3R*，4S*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(49mg，0.074mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入TFA(86μL，1.11mmol)。将混合物在RT下搅拌4h，然后倒入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，水层用二氯甲烷反萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过Isolute SPE Flash NH2柱快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 100∶0至95∶5)，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.2。MS(LC-MS)：563.0[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.55min。
向游离碱的二_烷(2mL)溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(0.074mmol，19μL)，冻干所得溶液，得到相应的盐酸盐，为白色粉末。
原料按如下制备：
(3R*，4S*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(甲基-苯基甲磺酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在N2气氛下，向(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(89mg，0.175mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(40mg，0.21mmol)和三乙胺(30μL，0.21mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(C18-ODB-AQ，5μm，20×50mm，YMC，洗脱剂：CH3CN/H2O+0.1％HCOOH，流速：20mL/min)。收集HPLC级分，冻干所得溶液，得到标题产物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.3。tR(HPLC，Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：5.81min。
方案10
实施例367：N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-N-{(3S*，4S*)-4-[(异丁基-苯基磺酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-3-基甲基}-苯甲酰胺
将4N HCl/二_烷(4mL)加入到(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(异丁基-苯基磺酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.804g，1.17mmol)的二_烷(5mL)溶液中。3h后冻干溶液，得到标题化合物，为无色粉末。MS(LC-MS)：590.3[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.91min。
原料按如下制备：
A.(3S*，4R*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丁基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由(3S*，4S*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和异丁基胺，如上实施例9/步骤F(方案5)所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：401.1[M+H]+；tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：3.70min。
B.N-[(3S*，4S*)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丁基-苯磺酰胺
由(3S*，4R*)-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-4-(异丁基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和苯基磺酰氯，如上实施例366/步骤A所述制备标题化合物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 98∶2)＝0.42；tR(HPLC，WatersSymmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：5.58min。
C.N-((3S*，4S*)-4-羟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺
由N-[(3S*，4S*)-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-3-基甲基]-N-异丁基-苯磺酰胺，如上实施例9/步骤H(方案5)所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：327.1[M-Boc+H]+；tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：4.17min。
D.N-((3S*，4S*)-4-甲酰基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺
由N-((3S*，4S*)-4-羟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺，如上实施例9/步骤E(方案5)所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：325.0[M-Boc+H]+；tR(HPLC，Waters Symmetry C18柱，20-95％CH3CN/H2O/3.5min，95％CH3CN/H2O，2min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：0.6mL/min)：4.24min。
E.(3S*，4R*)-3-[(苯磺酰基-异丁基-氨基)-甲基]-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
由N-((3S*，4S*)-4-甲酰基-吡咯烷-3-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺和异丙胺，如上实施例9/步骤F(方案5)所述制备标题化合物。MS(LC-MS)：468.1[M+H]+；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：4.94min。
F.(3R*，4R*)-3-({异丙基-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-4-[(异丁基-苯基磺酰基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将三乙胺(0.48mL，3.43mmol)和3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰氯(621mg，2.4mmol)(由3-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲氧基-苯甲酸和SOCl2在CH2Cl2中制备)先后加入到(3S*，4R*)-3-[(苯磺酰基-异丁基-氨基)-甲基]-4-(异丙基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.07g，2.3mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中，在RT下搅拌16h。关于后处理，加入饱和NaHCO3溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(洗脱剂梯度：c-己烷/AcOEt1∶1至3∶7)，得到标题化合物。TLC，Rf(c-己烷/AcOEt 3∶7)＝0.40；tR(HPLC，Macherey-Nagel Nucleosil C18柱，10-100％CH3CN/H2O/5min，100％CH3CN/3min，CH3CN和H2O含有0.1％TFA，流速：1.5mL/min)：6.10min。
按照如上实施例8、9、10、11、12和13所述工序制备下列实施例：
表19：
RP-HPLC条件：柱子：Nucleosil C18-HD(4×70mm，3μM)；溶剂A：H2O/0.1％TFA，溶剂B：MeCN/0.1％TFA；梯度：5-100％溶剂B历经6min，然后100％溶剂B历经1.5min，然后100至5％溶剂B历经0.5min；流速：1.0mL/min。
实施例370：软胶囊剂
按照如下制备5000粒软明胶胶囊剂，每粒含有作为活性成分的0.05g任意一种在任意一个在先实施例中提到的式I化合物：
1.组成
活性成分 250g
Lauroglycol 2升
制备过程：将经过粉碎的活性成分悬浮在Lauroglyko_(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨至粒径约1至3μm。然后利用胶囊填充机向软明胶胶囊中引入0.419g份的混合物。
实施例371：包含式I化合物的片剂
利用下列组成、下列标准工艺制备片剂，每片包含作为活性成分的100mg任意一种在任意一个在先实施例中提到的式I化合物：
组成
活性成分 100mg
结晶性乳糖 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
硬脂酸镁 5mg
--------------------
447mg
制造：将活性成分与载体材料混合，借助压片机(Korsch EKO，压印直径10mm)压片。
Avicel_是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联的聚乙烯基聚吡咯烷酮(BASF，德国)。Aerosil_是二氧化硅(Degussa，德国)。
实施例372：实施例1至369化合物的肾素抑制活性：
利用上文提到的测试系统，可以发现：在先实施例1至369化合物的IC50值在1nM至20μM范围内。