用于治疗高血压的3,4取代的吡咯烷衍生物.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101146530 B (45)授权公告日 2011.05.18 CN 101146530 B *CN101146530B* (21)申请号 200680009493.9 (22)申请日 2006.03.21 0505969.6 2005.03.23 GB A61K 31/4025(2006.01) A61K 31/341(2006.01) A61K 31/351(2006.01) A61K 31/357(2006.01) A61K 31/4035(2006.01) A61K 31/404(2006.01) A61K 31/416(2006.01) A61K 31/4

2、22(2006.01) A61K 31/4409(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/4704(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 31/5355(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) (73)专利权人 诺瓦提斯公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 C埃尔哈特 入江统 ELJ洛蒂瓦 JK麦鲍姆 N奥斯特曼 H塞尔纳 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 刘金辉 李小梅 EP 0242789 A2,1987.10.28, 说明书第 1 页 第 4- 第 2 页第 3 行

3、, 第 10 页第 6- 第 11 页第 13 行 , 第 29 页实施例 20. WO 0051609 A1,2000.09.08,说明书第75页 第 1 行 - 第 77 页第 2 行 , 第 115 页第 5-12 行 , 第 145 页第 6-8 行 . CN 1583724 A,2005.02.23,说明书第1页倒 数第 2 段 - 第 20 页第 1 段 . (54) 发明名称 用于治疗高血压的 3,4- 取代的吡咯烷衍生 物 (57) 摘要 本发明涉及 (3， 4- 二 -、 3， 3， 4， - 三 -、 3， 4， 4- 三 - 或 3， 3， 4， 4- 四 -) 取代的吡

4、咯烷化合物 在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物 制剂中的用途 ； 这类化合物在治疗依赖于肾素活 性的疾病中的用途 ； 作为一小类这些取代的吡咯 烷化合物的一部分的化合物， 其用于温血动物的 诊断和治疗性处置， 尤其用于依赖于肾素活性的 疾病 ( 疾患 ) 的治疗 ； 作为一小类这些取代的 吡咯烷化合物的一部分的新化合物 ； 包含所述 取代的吡咯烷化合物的药物制剂， 和 / 或治疗方 法， 其包括给予所述取代的吡咯烷化合物， 尤其 所述新的取代的吡咯烷化合物的制造方法， 以及 用于它们合成的新颖中间体、 原料和 / 或部分步 骤。这些取代的吡咯烷化合物为式 (I) 化合物， 其中 R1、

5、R2、 R3、 R4、 R5和 T 是如说明书所限定的。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2007.09.24 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2006/002578 2006.03.21 (87)PCT申请的公布数据 WO2006/100036 EN 2006.09.28 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 曹维 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 22 页 说明书 199 页 CN 101146530 B1/22 页 2 1. 式 I 化合物， 其中 R1是酰基 ； R2是未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的烷

6、基， R3是选自下式结构部分的结构部分 其中上面在式 (a)、 (b)、 (c) 和 (f) 下给出的任意结构部分中， 星号 ( ) 显示各结构 部分 R3与式 I 分子其余部分结合的价键， Ra是酰基或者氢 ； Rb是未取代或取代的烷基、 未取代或取代的单-或二环芳基、 未取代或取代的单-或二 环芳基 -C1-C7烷基或者酰基 ； Rc是羟基 -C1-C7烷基、 C1-C7烷氧基 -C1-C7烷基、 C3-C8环烷基、 氢或 C1-C7烷基 ； Rd是未取代或取代的单 - 或二环芳基 -C1-C7烷基 ； Re是氢或 C1-C7烷基 ； 和 m 是 2 ； R4和 R5各自为氢 ； 以及 T

7、 是亚甲基、 被烷基单取代的亚甲基 ； 或其药学上可接受的盐。 2. 式 I 化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 101146530 B2/22 页 3 其中 R1是苯基 -、 吲哚基 -、 喹啉基 - 或 2， 3- 二氢 - 苯并 1， 4 二烯基 -C1-C7烷酰基， 其 中该苯基、 吲哚基、 喹啉基或2， 3-二氢-苯并1， 4二烯基被卤代基、 C1-C7烷氧基-C1-C7 烷氧基、 C1-C7亚烷基 -O-C1-C7烷基或 C1-C7烷氧基 -C1-C7烷氧基 -C1-C7烷基取代， 并且可 以进一步被一个或多个 C1-C7烷基和 / 或 C1-C7烷氧基结构部分取代 ； R2是

8、C3-C8环烷基或者 C1-C7烷基 ； R3是选自下式结构部分的结构部分 其中上面在式 (a)、 (b)、 (c) 和 (f) 下给出的任意结构部分中， 星号 ( ) 显示各结构 部分 R3与式 I 分子其余部分结合的价键， 其中 Ra是氢或者 N- 单 - 或 N， N- 二 -(C1-C7烷基、 ( 未取代或卤代 - 取代的 ) 苯基或萘基、 苯基 -C1-C7烷基、 萘基 -C1-C7烷基 C3-C8环烷基 -C1-C7烷基、 杂环基 -C1-C7烷基、 杂环基和 / 或 C3-C8环烷基 )- 氨基羰基 ； Rb和 Rc各自彼此独立地选自氢， C1-C7烷基， C3-C8环烷基 -C

9、1-C7烷基， C3-C8环烷基， 未 取代或取代的芳基， 萘基 -C1-C7烷基， 或者酰基， 未取代或者单 -、 二 - 或三 -( 卤代基、 C1-C7 烷氧基、 C1-C7烷氧基 -C1-C7烷氧基、 C1-C7烷氧基 -C1-C7烷基和 / 或 C1-C7烷基 )- 取代的 苯基 - 或萘基 -C1-C7烷酰基， ( 四氢呋喃基或四氢吡喃基 )- 羰基或者 ( 四氢呋喃基或四氢 吡喃基 )-C1-C7烷基 - 羰基， C1-C7烷基磺酰基或者 ( 未取代或者 C1-C7烷基 -、 卤代 - 低级 权 利 要 求 书 CN 101146530 B3/22 页 4 烷基 -、 卤代基、

10、C1-C7烷氧基 -、 氰基 -、 C1-C7烷酰基 - 和 / 或 C1-C7烷基磺酰基 - 取代的 ) ( 苯基 - 或萘基 )-C1-C7烷基磺酰基 ； 其条件是如果 Rc是氢、 C1-C7烷基、 苯基、 萘基或萘基 -C1-C7烷基， 那么 Rb也可以是苯 基 -C1-C7烷基 ； Rd是未取代的或者C1-C7烷基-、 苯基-、 卤代-低级烷基-、 卤代基、 氧代-C1-C7烷基-、 C1-C7烷氧基 -、 苯基 -C1-C7烷氧基 -、 卤代 -C1-C7烷氧基 -、 苯氧基 -、 C1-C7烷酰氨基 -、 氰 基 -、 C1-C7烷酰基 - 和 / 或 C1-C7烷基磺酰基 - 取

11、代的 ( 苯基 - 或萘基 )-C1-C7烷基 ； Re是氢 ； 和 m 是 2 ； 以及 T 是亚甲基 ； 或其盐。 3. 根据权利要求 2 的式 I 化合物， 其中 Rb定义中的所述酰基选自 ： (a) 未取代或取代的单 - 或二环芳基 - 羰基， 其中芳基结构部分选自苯基、 2， 3- 二氢化 茚基或 1， 2， 3， 4- 四氢萘基， 它是未取代的或者被如下基团单 - 或二 - 取代 ： 杂环基、 杂环 基 -CH2、 -O-C1-C7烷基、 -O-C1-C7亚烷基 -O- 烷基和 / 或卤代基， 其中杂环基结构部分在每 种情况下是单环 5- 或 6- 元杂环基， 其含有 N 和 /

12、或 O 原子 ； (b)未取代或取代的单-或二环杂环基羰基， 其中杂环基结构部分选自5至11元环系， 该环系可以是饱和、 部分饱和或芳族的， 并且具有 1 或 2 个选自 O 和 / 或 N 的杂原子， 包括 吡嗪基、 异唑基、 吡咯烷-2-酮基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 吲哚基、 2， 3-二氢-苯并1， 4 二烯基、 苯并二氢吡喃基、 2H- 苯并吡喃基、 3， 4- 二氢 -1H- 喹啉 -2- 酮基、 苯并 d 异 唑基、 4， 5， 6， 7- 四氢 - 苯并 d 异唑基、 3a， 4， 5， 6， 7， 7a- 六氢 - 苯并 d 异唑基、 1， 4， 5， 6-四氢-环戊二烯

13、并吡唑基或3， 4-二氢-2H-苯并b1， 4二氧杂卓基， 其中杂环 基结构部分是未取代的或者被如下基团单取代 ： 苯基、 -C1-C7烷基或 C3-C8环烷基 ； (c) 未取代或取代的单 - 或二环环烷基羰基， 其中环烷基结构部分选自 C3、 C4、 C5、 C6和 C7环烷基， 该环烷基可以是未取代的或者被如下基团单取代 ： O-C1-C4烷基或羟基 ； (d) 未取代或取代的烷基羰基， 其中烷基结构部分选自支化或直链 C1-C7烷基， 其中烷 基结构部分被如下基团单取代 ： -O-C1-C7烷基、 羟基、 C1-C7烷酰氨基、 未取代或二 - 取代的 苯氧基、 氨基羰基、 N- 单 -

14、 或 N， N- 二 - 取代的氨基羰基和 C1-C7烷氧基羰基 ； (e) 未取代或取代的单 - 或二环芳基 -C1-C7烷基羰基， 其中烷基结构部分可以被如下 基团单取代 ： 未取代的苯基、 C1-C7烷酰氨基、 O-C1-C4烷基或羟基， 以及其中芳基结构部分选 自苯基或萘基， 它可以是未取代的或者被如下基团取代 ： -O-C1-C7烷基、 卤代-C1-C7烷基、 取 代的苯基、 C1-C7烷酰氨基和 / 或卤代基 ； (f)未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷基羰基， 其中杂环基结构部分选自5至 11 元环系， 该环系可以是饱和、 部分饱和或芳族的， 并且具有 1 或 2 个选

15、自 O 和 / 或 N 的杂 原子， 其中杂环基结构部分是未取代的或者被如下基团单取代 ： 未取代的苯基、 -C1-C7烷基 或 C1-C7烷酰基 ； (g)未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7烷基羰基， 其中烷基结构部分可以被如下 基团单取代， 这包括在与环烷基结构部分连接的碳上 ： -C1-C4烷基或羟基， 以及其中环烷基 结构部分选自 C3、 C5和 C6环烷基， 该环烷基可以是未取代的或者被如下基团单取代 ： 氨基、 权 利 要 求 书 CN 101146530 B4/22 页 5 O-C1-C4烷基或羟基 ； (h) 未取代或取代的烷氧基羰基， 其中烷基结构部分选自支化或直链

16、C1-C7烷基， 它可 以被如下基团单取代 ： -O-C1-C7烷基、 C1-C7烷酰氨基和 N- 单 - 或 N， N- 二 - 取代的氨基羰 基 ； (i) 未取代或取代的单 - 或二环芳基 - 氧基羰基， 其中芳基结构部分优选自苯基或萘 基， 它可以是未取代的或者被如下基团单取代 ： 杂环基或 -O-C1-C7烷基， 其中杂环基结构部 分是单环 5- 或 6- 元杂环基， 其含有 N 和 / 或 O 原子 ； (j) 未取代或取代的单 - 或二环杂环氧基羰基， 其中杂环基结构部分选自 5 至 7 元环 系， 该环系可以是饱和、 部分饱和或芳族的， 并且具有 1 或 2 个选自 O 和 /

17、 或 N 的杂原子， 特 别是四氢呋喃基或四氢吡喃基， 其中杂环基结构部分是未取代的 ； (k) 未取代或取代的单 - 或二环环烷氧基羰基， 其中环烷基结构部分选自未取代的 C6 环烷基 ； (l) 未取代或取代的单 - 或二环芳基 -C1-C7烷氧基羰基， 其中芳基结构部分选自未取 代的苯基 ； (m)未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7烷氧基羰基， 其中环烷基结构部分选自5 至 7 元环系， 该环系可以是饱和、 部分饱和或芳族的， 并且具有 1 或 2 个选自 O 和 / 或 N 的 杂原子， 它是未取代的或者被如下基团单取代 ： -C1-C7烷基或 C1-C7烷酰基 ； (n) 未

18、取代或取代的单 - 或二环环烷基 -C1-C7- 氧基羰基， 例如环烷基 -CH2-， 其中环烷 基结构部分选自 C3和 C5环烷基， 并且可以是未取代的或者被 C1-C7烷酰氨基取代 ； (o)N- 单 - 或 N， N- 二 -( 未取代或取代的单 - 或二环芳基、 未取代或取代的单 - 或二 环环烷基、 未取代或取代的单 - 或二环芳基 -C1-C7烷基、 未取代或取代的单 - 或二环杂环 基 -C1-C7烷基、 未取代或取代的单 - 或二环环烷基 -C1-C7烷基和 / 或未取代或取代的烷 基 )- 氨基羰基， 其中 - 未取代或取代的烷基氨基羰基的烷基结构部分是未取代的支化或直链 C

19、1-C7烷基 ； - 未取代或取代的芳基氨基羰基的芳基结构部分是未取代的苯基或萘基 ； - 未取代或取代的环烷基氨基羰基的环烷基结构部分是未取代的 C3或 C6环烷基 ； - 未取代或取代的芳基烷基氨基羰基的芳基烷基结构部分是芳基 -CH2-、 芳 基-CH2CH2-或芳基-CH(CH2CH3)-， 其中烷基结构部分可以被未取代的苯基单取代， 以及其中 芳基结构部分是未取代的苯基 ； - 未取代或取代的杂环基烷基氨基羰基的杂环基烷基结构部分是杂环基 -CH2-， 其中杂 环基结构部分选自 5 至 7 元环系， 该环系可以是芳族环， 并且具有 1 或 2 个选自 O 和 / 或 N 的杂原子 ；

20、 它是未取代的 ； - 未取代或取代的环烷基烷基氨基羰基的环烷基烷基结构部分是环烷基 -CH2-， 其中环 烷基结构部分选自未取代的 C6环烷基。 4. 根据权利要求 1 的式 I 化合物， 其选自下列化合物 ： N-(3S ， 4S)-4-(3- 乙酰氨基 -3- 甲基 - 丁酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S )-4-( 环丙基 -2-(2- 氧代 - 吡咯烷 -1- 基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲 基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基

21、 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 权 利 要 求 书 CN 101146530 B5/22 页 6 N-(3S， 4S)-4-(2-(1-乙酰氨基-环戊基)-乙酰基-环丙基-氨基-甲基)-吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(3， 3- 二甲基 - 丁酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-(2-(1-乙酰氨基-环己基)-乙

22、酰基-环丙基-氨基-甲基)-吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(3- 甲基 -3- 吡咯 -1- 基 - 丁酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S )-4-( 环 丙 基 -2-(3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 1， 4 嗪-6-基)-乙酰基-氨基-甲基)-吡咯烷-3-基甲基-N-异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲 氧基 - 丙氧基 )-

23、苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-( 环丙基 -2-(1- 异丁酰基氨基 - 环戊基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲 基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(4- 甲基 - 戊酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-( 环丙基 -2-(2- 甲基 - 苯并 唑 -5- 基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲 基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 -N-

24、异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-(3- 环己基 - 丙酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(3- 环丙基 - 丙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-(3- 环戊基 - 丙酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )

25、-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(3， 3- 二苯基 - 丙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-( 环丙基 -2-(2， 6- 二甲基 - 苯氧基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(S)-3- 苯基 - 丁酰基 )- 氨基 -

26、 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-(2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙酰基-环丙基-氨基-甲基)-吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-(S)-3- 乙酰氨基 -3- 苯基 - 丙酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-(R)-3- 乙酰氨基 -3

27、- 苯基 - 丙酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(R)-3- 羟基 -3- 苯基 - 丙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(S)-3- 羟基 -3- 苯基 - 丙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )-

28、苯甲酰胺 权 利 要 求 书 CN 101146530 B6/22 页 7 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(3- 呋喃 -2- 基 - 丙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(2- 呋喃 -2- 基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(S)-2- 甲氧基 -2- 环己基 - 乙酰基 )- 氨基

29、- 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(S)-2- 羟基 -4- 甲基 - 戊酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-(环己烷羰基-环丙基-氨基)-甲基-吡咯烷-3-基甲基-N-异 丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 环庚烷甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基

30、- 丙氧基 )- 苯 甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 N-(3S， 4S)-4-(2- 环戊基 - 乙酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-(2- 环己基 - 乙酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-( 苯甲酰基 - 环丙基 - 氨基 )- 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲基

31、-N- 异 丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S )-4-( 环丙基 -2-(4- 氟 - 苯基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯 烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-(2-(4-氯-苯基)-乙酰基-环丙基-氨基-甲基)-吡咯烷-3-基 甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S )-4-(2-(3- 氯 - 苯基 )- 乙酰基 - 环丙基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯

32、 烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-( 环丙基 -2-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-( 环丙基 -2-(3， 5- 二氟 - 苯基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-( 环丙基 -2-(2，

33、 3， 5- 三氟 - 苯基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-( 环丙基 -2-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4-(2-(3， 5- 双 - 三氟甲基 - 苯基 )- 乙酰基 - 环丙基 - 氨基 - 甲 基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3-

34、甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(3- 吡咯烷 -1- 基 - 苯甲酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-(环丙基-2-(3-氟-联苯-3-基)-乙酰基-氨基-甲基)-吡 咯烷 -3- 基甲基 -N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-环丙基-(3-氯-6-甲氧基-1-基-苯甲酰基)-氨基-甲基-吡 权 利 要 求 书 CN 101146530 B7/22

35、页 8 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(4- 吗啉 -4- 基甲基 - 苯甲酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 1H- 吲哚 -2- 甲酸环丙基 -(3S ， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙 氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 1H- 吲哚 -3- 甲酸环丙基 -(3S ， 4S)-4-( 异

36、丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙 氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 2， 3- 二氢 - 苯并 1， 4 二烯 -6- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧 基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(2- 萘 -2- 基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4-

37、 环丙基 -(2- 苯氧基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(S)-2- 苯基 - 丙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(R)-2- 苯基 - 丙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基 甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3

38、S， 4S)-4- 环丙基 -(S)-2- 羟基 -2- 苯基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(R)-2- 羟基 -2- 苯基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(R)-2- 甲氧基 -2- 苯基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧

39、基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(S)-2- 甲氧基 -2- 苯基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 四氢-呋喃-3-甲酸环丙基-(3S， 4S)-4-(异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙 氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 四氢-呋喃-2-甲酸环丙基-(3S， 4S)-4-(异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙 氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷

40、 -3- 基甲基 - 酰胺 (S)- 四氢 - 吡喃 -3- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧 基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 (R)- 四氢 - 吡喃 -3- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧 基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 四氢-吡喃-4-甲酸环丙基-(3S ， 4S)-4-(异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙 氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷

41、-3- 基甲基 - 酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(4- 羟基 - 环己烷羰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯烷 -3- 基甲 基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -( 顺式 -4- 甲氧基 - 环己烷羰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 权 利 要 求 书 CN 101146530 B8/22 页 9 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -( 反式 -4- 甲氧基 - 环己烷羰基 )- 氨

42、基 - 甲基 - 吡咯 烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(S)-2- 四氢 - 呋喃 -2- 基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(R)-2- 四氢 - 呋喃 -2- 基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4

43、S)-4- 环丙基 -(S)-2- 四氢 - 吡喃 -2- 基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 N-(3S， 4S)-4- 环丙基 -(R)-2- 四氢 - 吡喃 -2- 基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 (R)-1， 2， 3， 4-四氢-萘-2-甲酸环丙基-(3S， 4S)-4-(异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲 氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 -

44、 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 (S)-1， 2， 3， 4-四氢-萘-2-甲酸环丙基-(3S， 4S)-4-(异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲 氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 N-(3S ， 4S)-4- 环丙基 -(2- 四氢 - 吡喃 -4- 基 - 乙酰基 )- 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 苯并二氢吡喃-2-甲酸环丙基-(3S， 4S)-4-(异丙基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙 氧基 )- 苯甲酰基 -

45、 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 2H- 苯并吡喃 -3- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙 氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 (R)-2， 3- 二氢 - 苯并 1， 4 二烯 -2- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲 氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 (S)-2， 3- 二氢 - 苯并 1， 4 二烯 -2- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙

46、基 -4- 甲 氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 2- 氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢 - 喹啉 -4- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧 基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 4， 5， 6， 7- 四氢 - 苯并 d 异唑 -3- 甲酸环丙基 -(3S， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧 基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰

47、胺 3a， 4， 5， 6， 7， 7a- 六 氢 - 苯 并 d 异唑 -3- 甲 酸 环 丙 基 -(3S， 4S)-4-( 异 丙 基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲 基 - 酰胺 N-(3S， 4S)-4-(2- 苯并 d 异唑 -3- 基 - 乙酰基 )- 环丙基 - 氨基 - 甲基 - 吡 咯烷 -3- 基甲基 )-N- 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰胺 1， 4， 5， 6- 四氢 - 环戊二烯并吡唑 -3- 甲酸环丙基 -(3S ， 4S)-4-( 异丙基

48、-4- 甲 氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 异唑 -3- 甲酸环丙基 -(3S ， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙 氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 5- 甲基 - 异唑 -3- 甲酸环丙基 -(3S ， 4S)-4-( 异丙基 -4- 甲氧基 -3-(3- 甲 权 利 要 求 书 CN 101146530 B9/22 页 10 氧基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 - 氨基 - 甲基 )- 吡咯烷 -3- 基甲基 - 酰胺 5-环丙基-异唑-3-甲酸环丙基-(3S ， 4S)-4-