《22S,3S,4R,5R5S3氨基2羟基丙1基4甲氧基3苯磺酰甲基四氢呋喃2基乙醛衍生物以及它们的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《22S,3S,4R,5R5S3氨基2羟基丙1基4甲氧基3苯磺酰甲基四氢呋喃2基乙醛衍生物以及它们的制备方法.pdf（29页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104080793A43申请公布日20141001CN104080793A21申请号201280064611122申请日2012122461/581,16420111229USC07H9/02200601C07D307/20200601C07D493/22200601C07H7/0020060171申请人阿方拉研究股份有限公司地址加拿大安大略省72发明人法比奥ES索萨阿连纳鲁道夫明潘鲍里斯戈林D阿尔贝里克74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人高瑜郑霞54发明名称22S,3S,4R,5R5S3氨基2羟基丙1基4甲氧基3苯磺酰甲基四氢呋喃2基乙醛衍生物以。
2、及它们的制备方法57摘要在此披露了如下所示的具有化学式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在此所述。在此还披露了用于制备具有化学式1的化合物的方法、以及在其中使用的中间体。具有化学式1的化合物可以用于制备软海绵素类似物，例如艾日布林。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014062686PCT国际申请的申请数据PCT/CA2012/0509392012122487PCT国际申请的公布数据WO2013/097042EN2013070451INTCL权利要求书6页说明书22页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书6页说明书22页10申请公布号C。
3、N104080793ACN104080793A1/6页21具有化学式1的化合物其中，R1是CH2CHCR8R8、CH2COR9或CH2CH2OR10，其中R8和R8各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R9是H或OR11，其中R11是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R10是H或一个醇保护基；R2是H或一个醇保护基；R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基；或者R2以及R3和R4之一一起形成CO、COCO或CR12R13，其中R12和R13各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R5和R6各自独立地是H、CH2OR14或CH2SO2AR，或者。
4、R5和R6一起形成CHSO2AR，其中R14是H或一个醇保护基；并且AR是一个芳基；并且R7是H、C13烷基或C13卤代烷基。2根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有如在化学式1中所示的立体化学构型3根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是CH2CHCH2、CH2CHCHCH3、CH2CHCCH32或CH2COH。4根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是CH2COH。5根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是H、甲硅烷基、酰基或烷氧基权利要求书CN104080793A2/6页3羰基。6根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、。
5、酰基、磺酰基或烷氧基羰基，并且R3和R4至少之一不同于H。7根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2以及R3和R4之一一起形成CO，并且其他的R3或R4是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基。8根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是CH2SO2AR。9根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是CH2SO2AR，并且它们所附接的碳具有S构型。10根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R7是C13烷基。11根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R7是甲基。12一种用于制备如在权利要求1至11任一项中定义的具有。
6、化学式1的化合物的方法，该方法包括将具有化学式2的化合物的末端醇转化成胺或取代的胺而形成具有化学式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在权利要求1中定义。13根据权利要求12所述的方法，包括将具有化学式2的化合物中的伯醇官能团PRIMARYALCOHOLFUNCTION转化成离去基团而形成一种中间体，接着将该中间体氨基化而形成具有化学式1的化合物。14根据权利要求13所述的方法，其中该离去基团是一种基于磺酸盐的离去基团。15根据权利要求14所述的方法，其中该基于磺酸盐的离去基团是全氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。16根据权利要求14。
7、所述的方法，其中该基于磺酸盐的离去基团是甲苯磺酸盐。17根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中氨基化是使用氨水在一种有机溶剂中进行的。18根据权利要求17所述的方法，其中该有机溶剂是甲醇。19根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中该方法涉及将具有化学式2的化合物转化而形成具有化学式1A的化合物权利要求书CN104080793A3/6页420根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中R2和R3一起形成CO，并且R4是N叔丁氧基羰基TBOC。21根据权利要求12至20中任一项所述的方法，其中R1是CH2CHCH2具有化学式1B的化合物。22根据权利要求21所述的方法，进一步包括。
8、将烯烃氧化裂解而形成具有化学式1C的醛23根据权利要求12至22中任一项所述的方法，其中R5是H，并且R6是CH2SO2PH。24根据权利要求12至23中任一项所述的方法，其中R7是甲基。25一种用于制备如在权利要求1至11任一项中定义的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括将具有化学式3的化合物的醇基转化而形成具有化学式1的化合物26根据权利要求25所述的方法，其中该醇在转化成具有化学式1的化合物之前被氧化成酮。权利要求书CN104080793A4/6页527根据权利要求26所述的方法，其中该氧化是使用斯文氧化来进行的。28根据权利要求26或27所述的方法，其中维蒂希反应或霍纳尔沃兹沃思埃蒙。
9、斯反应是在酮上进行的，从而形成具有化学式1的化合物。29根据权利要求28所述的方法，其中该酮与ETO2POCH2SO2PH反应而形成具有化学式1D的化合物30根据权利要求29所述的方法，其中该烯烃被还原而形成具有化学式1E的化合物31根据权利要求30所述的方法，其中该还原是使用一种氢化物来源进行的。32根据权利要求31所述的方法，其中该氢化物来源是NABHOAC3。33根据权利要求25至32中任一项所述的方法，其中R1是CH2CHCH2。34根据权利要求33所述的方法，进一步包括将该烯烃氧化裂解而形成醛。35根据权利要求25至34中任一项所述的方法，其中R2和R3形成CO，并且R4是N叔丁氧基。
10、羰基TBOC。36根据权利要求25至34中任一项所述的方法，其中R2和R3形成CR12R13，其中R12和R13各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子，并且R4是N叔丁氧基羰基TBOC。37根据权利要求25至36中任一项所述的方法，其中R7是甲基。38根据权利要求25至37中任一项所述的方法，其中该具有化学式3的化合物是通过将具有化学式4的化合物转化成具有化学式3的化合物而形成的。权利要求书CN104080793A5/6页639根据权利要求38所述的方法，其中该形成具有化学式3的化合物的转化是通过使用一种烯丙基硅烷的亲核加成反应来进行的。40根据权利要求39所述的方法，其中该亲核加。
11、成反应是使用烯丙基TMS在一种催化剂存在下进行的。41根据权利要求40所述的方法，其中该催化剂是TIOPRICL3。42根据权利要求37至41中任一项所述的方法，其中该具有化学式4的化合物是通过将具有化学式5的化合物转化而形成具有化学式4的化合物而形成的其中R2、R3、R4和R7如在权利要求1中所定义。43根据权利要求42所述的方法，其中该转化是通过一种胺或叠氮化物的亲核加成反应NUCLEOPHILCADDITION来进行的。44根据权利要求43所述的方法，其中在该叠氮化物的加成之后形成的该中间体被还原而形成具有化学式4的化合物。45具有化学式3的化合物权利要求书CN104080793A6/6。
12、页7其中R1、R2、R3、R4和R7如在权利要求1中所定义。46一种用于制备具有化学式3的化合物的方法，包括如在权利要求37至40任一项中定义的方法。47具有化学式4的化合物其中R2、R3、R4和R7如在权利要求1中所定义。48一种用于制备具有化学式4的化合物的方法，包括如在权利要求42至44任一项中定义的方法。49一种用于制备软海绵素类似物的方法，包括如在权利要求1244任一项中定义的方法。50一种用于制备艾日布林的方法，包括如在权利要求1244任一项中定义的方法。权利要求书CN104080793A1/22页822S,3S,4R,5R5S3氨基2羟基丙1基4甲氧基3苯磺酰甲基四氢呋喃2基乙醛。
13、衍生物以及它们的制备方法相关申请的交叉引用本申请要求于2011年12月29日提交的美国临时专利申请号61/581,164的权益和优先权。上面提到的专利申请的内容特此通过引用清楚地结合到其详细说明中。领域0001本说明书涉及如在此披露的具有化学式1的四氢呋喃2基乙醛衍生物、以及它们的制备方法。背景0002已经将软海绵素HALINCHONDRIN类似物披露为具有抗癌和抗有丝分裂活性US6,214,865，通过引用结合在此。具体而言，已经将首先从海绵黑色软海绵中分离的软海绵素B报道为一种有效的抗癌剂US6,214,865；WO2005/118565A1和WO2009/124237A1，全部通过引用结。
14、合在此。此外，已经将一种软海绵素B类似物艾日布林报道为具有有效的抗癌特性WO2009/124237A1，通过引用结合在此。说明书CN104080793A2/22页90003描述的合成方法US6,214,865；WO2009/124237A1，生物有机化学与医药化学快报BIOORGMEDCHEMLETT，2004，14，5551以及美国化学会志JAMCHEMSOC，2009，131，15642，全部通过引用结合在此涉及在大环组装之后将氮引入艾日布林的C27C35片段中。这样一种方法在已经引入相应于C1C13和C14C26片段的结构单元BUILDINGBLOCKS之后，可以对后期合成阶段增加合成步。
15、骤。这些片段的合成是冗长而复杂的；并且在该合成中每个增加的步骤可能意味着制造成本的增加。此外，由于艾日布林的细胞毒性性质，晚期引入氮导致可能需要特殊安全防护的更大数量的步骤，这会限制了处说明书CN104080793A3/22页10理量并且还可能增加生产活性药物成分API的成本。0004本领域需要相应于C27C35片段的、并且可以在制备软海绵素及其类似物包括艾日布林的方法中使用的化合物。此外，本领域需要可以有助于改进用于制备软海绵素及其类似物的合成途径的合流并且因此还可以有助于降低所需要的C1C13片段和C14C26片段的量的化合物。此外，本领域需要可以有助于减少用于制备软海绵素及其类似物的可能。
16、需要安全防护的步骤的数量的化合物。此外，本领域需要用于制备这样一种化合物的方法。发明概述0005在一个方面，本说明书披露了一种具有化学式1的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在此所述。0006在另一个方面，本说明书披露了一种具有化学式3的化合物其中R1、R2、R3、R4和R7如在此所述。0007在一个另外的方面，本说明书披露了一种具有化学式4的化合物说明书CN104080793A104/22页11其中R2、R3、R4和R7如在此所述。0008在仍另一个方面，本说明书披露了用于制备具有化学式1、3和4的这些化合物的方法。示例性实施例的说明0009如上所述，在一个方面，本说明书披。
17、露了一种具有化学式1的化合物其中，R1是CH2CHCR8R8、CH2COR9或CH2CH2OR10，其中R8和R8各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R9是H或OR11，其中R11是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R10是H或一个醇保护基；R2是H或一个醇保护基；R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基；或者R2以及R3和R4之一一起形成CO、COCO或CR12R13，其中R12和R13各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R5和R6各自独立地是H、CH2OR14或CH2SO2AR，或者R5和R6一起形成CHSO2AR，其中R14是H或。
18、一个醇保护基；并且AR是一个芳基；并且R7是H、C13烷基或C13卤代烷基。0010在一个实施例中，该化合物具有如在化学式1中所示的立体化学构型说明书CN104080793A115/22页120011如在此使用，术语“烃”是指一个包含通常经由碳骨架连接的氢和碳，但是可以任选地包括杂原子的基团。因此，出于本申请的目的，基团像甲基、乙氧基乙基、2吡啶基、以及三氟甲基被认为是烃基。烃基基团包括但不局限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基、及其组合。0012如在此使用，该术语“杂原子”意指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硅和硫。0013如在此使用，术语“醇保护基”不受具体。
19、的限制并且应该为熟练工作人员所知或可以确定的参见，例如伍兹WUTSPGM；格林GREENETW，有机合成中的格林保护基团GREENESPROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS，第四版；约翰威利父子出版公司JOHNWILEYSONS新泽西州霍博肯HOBOKEN,NEWJERSEY，2007。在一个实施例中，例如但不局限于，该保护基形成一种酯、醚或是一种甲硅烷基保护基。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，形成的酯是乙酰基AC、苯甲酰基BZ或新戊酰基PIV。在另一个实施例中，例如但不局限于，形成的醚保护基是苄基BN、甲氧基乙氧基甲基醚MEM、三苯甲基TR、二甲氧基三苯甲。
20、基DMT、甲氧基甲基醚MOM、或类似基团。在仍另一个实施例中，例如但不局限于，形成的甲硅烷基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基TBDMS、三异丙基甲硅烷基氧基甲基TOM、或三异丙基甲硅烷基TIPS。0014如在此使用，术语“甲硅烷基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该甲硅烷基是指通式“R3SI”，其中R是烃；并且可以包括以上提到的甲硅烷基保护基。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，该甲硅烷基可以任选地任选地具有一个或多个杂原子。0015如在此使用的术语“酰基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该酰。
21、基是指通式“RCO”，其中R是烃；并且可以包括以上提到的酰基保护基。0016如在此使用，术语“磺酰基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该磺酰基是指通式“RSO2”，其中R是烃。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，该磺酰基可以任选地具有一个或多个杂原子。0017如在此使用的术语“烷氧基羰基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该烷氧基羰基是指通式“ROCO”，其中R是烃。0018如在此使用的术语“烷基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已说明书CN104080793A126/22页13。
22、知的；并且是指取代的或未取代的饱和烃基，包括直链烷基和支链烷基基团，包括卤代烷基基团，例如三氟甲基和2,2,2三氟乙基等。在一个实施例中，例如但不局限于，该烷基基团是一个C16烷基。0019根据本说明书，术语C16烷基不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。C16烷基可以是例如但不局限于任何直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1,2二甲基丙基、2乙基丙基、1,2二甲基丁基、1乙基2甲基丙基、1,1,2三甲基丙基、1,1二甲基丁基、2,2二甲基丁基、2乙基丁基、1,3二甲基丁基、2甲基戊基或3。
23、甲基戊基。0020如在此使用的术语“芳基”不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的。在一个实施例中，例如但不局限于，该芳基基团是一个C614芳基。在另一个实施例中，例如但不局限于，芳基包括5,6,和7元取代或未取代的单环芳族基团，其中该环的每个原子是碳。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环的环系统，其中两个或更多个碳是两个邻接环共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他的环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基的实例包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺、蒽、以及菲。0021在另一个方面，本说明书涉及一种制备如上所述的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括以。
24、下步骤将具有化学式2的化合物的末端醇转化成胺而形成具有化学式1A的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上所述。0022将该末端醇转化成胺基的方法不受具体限制。在一个实施例中，例如但不局限于，该转化是通过将该醇转化成离去基团而形成一个中间体，接着用胺或其他基于氮的亲核基团取代该离去基团而形成具有化学式1的化合物来进行的。0023如在此所披露，离去基团是可以在断键步骤中脱离分子的分子片段或稳定的种类。根据本说明书，该离去基团不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。离去基团离开的能力与共轭酸的PKA有关，其中较低的PKA与较好的离去基团能力相关。离去基团的实。
25、例包括但不局限于卤化物或磺酸盐。卤化物可以包括例如CL、BR或I。磺酸盐的实例可以包括但不局限于全氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。在一个实施例中，例如但不局限于，该离去基团是甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。0024胺或用于形成胺的其他基于氮的亲核基团不受具体的限制。在一个实施例中，例说明书CN104080793A137/22页14如但不局限于，用于取代反应的胺是氨水。在另一个实施例中，例如但不局限于，该基于氮的亲核基团是一种叠氮化物。使用的叠氮化物不受具体的限制，并且例如在一个实施例中可以是叠氮基三甲基硅烷TMSN3。0025在本文中描述的这些反应中使用的有机溶剂。
26、不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。所使用的具体溶剂将取决于反应物和正在进行的反应，目的在于允许该反应继续进行。在一个实施例中，例如但不局限于，氨基化是使用氨水来进行的，其中甲醇被用作溶剂。0026在一个实施例中，在氨基化之后形成的具有化学式1A的并且其中R2是H的化合物中，该化合物的羟基和胺官能团受到保护。如上所述的醇保护基可以用来保护醇基，并且其中R2如上所述。0027如在此使用的胺保护基不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的参见，例如伍兹WUTSPGM；格林GREENETW，有机合成中的格林保护基团GREENESPROTECTIVEGROUPSIN。
27、ORGANICSYNTHESIS，第四版；约翰威利父子出版公司JOHNWILEYSONS新泽西州霍博肯HOBOKEN,NEWJERSEY，2007。在一个实施例中，例如但不局限于，胺保护基可以包括苄氧羰基CBZ、P甲氧基苄氧基羰基MOZ、叔丁氧基羰基TBOC、9芴基甲氧基羰基FMOC、乙酰基AC、苯甲酰基BZ、氨基甲酸酯、2三甲基硅烷基乙基磺酰基SES、P甲氧苄基PMB、3,4二甲氧苄基DMPM或P甲氧苯基PMP。在一个另外的实施例中，该胺保护基是叔丁氧基羰基TBOC。0028在一个实施例中，例如在具有化学式1的化合物中，R1是CH2CHCH2。在另一个实施例中，例如在具有化学式1的化合物中，。
28、R1是CH2COH。用于形成具有其中R1是CH2COH的化学式1的化合物的方法不受具体的限制。在一个实施例中，具有其中R1是CH2COH的化学式1的该化合物是从其中R1是CH2CHCH2的化合物形成的。该转化方法不受具体的限制。在一个实施例中，例如但不局限于，该转化是通过氧化裂解烯烃而形成醛来进行的。0029用于将烯烃氧化裂解为醛的方法不受具体的限制并且应该是本领域的普通技术人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不局限于，使用四氧化锇/高碘酸钠或通过臭氧分解进行氧化裂解。0030在一个实施例中，在R5和R6各自独立地是H、CH2OR14或CH2SO2AR,或者R5和R6一起形成CHSO。
29、2AR的具有化学式1的化合物中，其中AR是芳基并且R14是H或醇保护基。在一个另外的实施例中，在具有化学式1的化合物中，R5和R6之一是CH2SO2PH。在仍另外的实施例中，例如R5和R6之一是CH2SO2PH并且它所附接的碳具有S构型。0031用于形成具有其中R5和R6为如上所述的化学式1的化合物的方法不受具体的限制。在一个实施例中，例如具有化学式3的化合物被转化成具有化学式1的化合物，其中R5和R6之一是CH2SO2PH。说明书CN104080793A148/22页150032用于将醇基转化成如上在具有化学式1的化合物中所述的R5和R6的方法不受具体的限制。在一个实施例中，例如但不局限于，。
30、在转化成具有化学式1的化合物之前，该醇被氧化成酮“RCOR”。醇的氧化不受具体的限制并且应该是熟练工作人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不局限于，使用基于铬的试剂例如柯林斯试剂、重铬酸吡啶鎓PDC或氯铬酸吡啶鎓PCC；活化二甲基亚砜DMSO，例如斯文氧化、莫发特氧化或多林氧化DOERINGOXIDATION；或超价碘化合物，例如戴斯马丁氧化剂DESSMARTINPERIODINANE或2碘酰基苯甲酸进行氧化。0033在将醇氧化成酮之后，在一个实施例中，该酮官能团可以例如但不局限于被转化成烯烃。将酮转化成烯烃的反应不受具体的限制并且应该是熟练工作人员已知的或可以被确定。在一个实施例中。
31、，例如但不局限于，可以使用彼得森烯化反应PETERSONOLENATION、维蒂希反应WITTIGREACTION或类似反应将酮转化成烯烃。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，使用ETO2POCH2SO2PH将酮转化成烯烃。0034一旦形成烯烃，可以使用还原剂将该化合物还原成烷烃。所使用的还原剂不受具体的限制并可以由熟练的工作人员确定。在一个实施例中，例如但不局限于，使用一种氢化物来源进行还原。使用的氢化物来源不受具体的限制并且应该是熟练工作人员已知的或可以被确定。在一个实施例中，例如但不局限于，该氢化物来源可以是斯瑞克试剂STRYKERSREAGENTPPH3CUH6或三乙酸硼氢化钠NAB。
32、HOAC3。0035在一个实施例中，在具有化学式1的化合物中，R7是H、C13烷基或C13卤代烷基。在一个另外的实施例中，例如但不局限于，R7是C13烷基。在仍一个另外的实施例中，例如但不局限于，R7是甲基。0036现在将参考以下显示的方案1和方案2来描述用于制备具有化学式1的化合物的方法。说明书CN104080793A159/22页160037可以根据通过引用结合在此的如在纯粹与应用化学PUREAPPLCHEM2003，75，117中描述的条件，从D葡糖醛酸6,3内酯获得如在方案1中显示的具有化学式5的化合物。在具有化学式5的化合物中的末端醇可以被转化成离去基团，例如甲苯磺酸盐，接着用胺如氨。
33、水进行亲核取代，导致具有化学式1F的化合物的形成。与1,1羰二咪唑CDI反应并且用焦碳酸二叔丁酯BOC2O保护恶唑烷酮导致具有化学式1I的化合物。然后使用四氧化锇和N甲基吗啉N氧化物通过氧化可以将在具有化学式1I的化合物中的烯烃转化成具有化学式1J的醛，接着与高碘酸钠NAIO4反应。0038方案2披露了用于合成具有化学式1的化合物的替代途径。可以遵循如在通过引用结合在此的有机快报ORGLETT，2010，12，744中披露的相似程序来进行具有化学式H的环氧化物的形成。具有化学式H的化合物与叠氮化物例如叠氮基三甲基硅烷TMSN3的亲核反应可以导致具有化学式J的化合物的形成。可以使用例如但不局限于。
34、三苯基膦说明书CN104080793A1610/22页17PPH3将该叠氮化物还原，接着使胺与如以上在方案1中所述的CDI和BOC2O反应，从而形成具有化学式K的化合物。在催化剂的存在下，具有化学式K的化合物与例如但不局限于烯丙基三甲基硅烷基的亲核反应导致具有化学式L的化合物。0039用于这种亲核反应的催化剂不受具体的限制并可以由熟练的工作人员确定。在一个实施例中，例如但不局限于，所使用的催化剂是TIOPRICL3。0040在具有化学式L的化合物中的醇基可以被氧化成酮，接着通过维蒂希或霍纳尔沃兹沃思埃蒙斯HORNERWADSWORTHEMMONS型反应而形成具有化学式1M的化合物。使用三甲基碘。
35、硅烷TMSI去除来自具有化学式1M的化合物的苄基BN，从而提供游离羟基。可以使用氢化物来源例如但不局限于NABHOAC3将芳基磺酰基烯烃ARYLSULFONYLALKYLENE还原。如在方案2中所示，通过具有邻位游离羟基的NABHOAC3将双键还原可以有助于引导该还原过程并且获得所希望的芳基磺酰基烯烃的立体选择性。然后将该游离羟基甲基化而形成具有化学式1I的化合物。通过使用例如但不局限于四氧化锇和N甲基吗啉N氧化物接着用高碘酸钠，在具有化学式1I的化合物中的烯烃官能团的氧化裂解导致化合物1J的形成。0041在另一个方面，本说明书涉及一种具有化学式3的化合物其中R1、R2、R3、R4和R7如在此。
36、所述。0042在一个另外的方面，本说明书涉及一种具有化学式4的化合物其中R2、R3、R4和R7如在此所述。实施例00431具有化学式1的化合物说明书CN104080793A1711/22页18其中，R1是CH2CHCR8R8、CH2COR9或CH2CH2OR10，其中R8和R8各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R9是H或OR11，其中R11是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R10是H或一个醇保护基；R2是H或一个醇保护基；R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基；或者R2以及R3和R4之一一起形成CO、COCO或CR12R13，其中R12和R13各。
37、自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子；R5和R6各自独立地是H、CH2OR14或CH2SO2AR，或者R5和R6一起形成CHSO2AR，其中R14是H或一个醇保护基；并且AR是一个芳基；并且R7是H、C13烷基或C13卤代烷基。00442根据实施例1所述的化合物，其中该化合物具有如在化学式1中所示的立体化学构型00453根据实施例1或2所述的化合物，其中R1是CH2CHCH2、CH2CHCHCH3、CH2CHCCH32或CH2COH。00464根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中R1是CH2COH。00475根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中R2是H、甲硅烷基、酰基或。
38、烷氧基羰基。说明书CN104080793A1812/22页1900486根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自独立地是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基，并且R3和R4至少之一不同于H。00497根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中R2以及R3和R4之一一起形成CO，并且其他的R3或R4是H、甲硅烷基、酰基、磺酰基或烷氧基羰基。00508根据实施例1至7中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是CH2SO2AR。00519根据实施例1至7中任一项所述的化合物，其中R5和R6之一是H，而另一者是CH2SO2AR，并且它们所附接的碳具有S构型。005210。
39、根据实施例1至9中任一项所述的化合物，其中R7是C13烷基。005311根据实施例1至9中任一项所述的化合物，其中R7是甲基。005412一种用于制备如在实施例1至11任一项中定义的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括将具有化学式2的化合物的末端醇转化成胺或取代的胺而形成具有化学式1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在实施例1中所述。005513根据实施例12所述的方法，包括将具有化学式2的化合物中的伯醇官能团PRIMARYALCOHOLFUNCTION转化成离去基团而形成一种中间体，接着将该中间体氨基化而形成具有化学式1的化合物。005614根据实施例13所述的方法，。
40、其中该离去基团是一种基于磺酸盐的离去基团。005715根据实施例14所述的方法，其中该基于磺酸盐的离去基团是全氟丁基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氟代磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。005816根据实施例14所述的方法，其中该基于磺酸盐的离去基团是甲苯磺酸盐。005917根据实施例13至16中任一项所述的方法，其中氨基化是使用氨水在一种有机溶剂中进行的。006018根据实施例17所述的方法，其中该有机溶剂是甲醇。006119根据实施例12至18中任一项所述的方法，其中该方法涉及将具有化学式2的化合物转化而形成具有化学式1A的化合物说明书CN104080793A1913/22页20006220根。
41、据实施例12至18中任一项所述的方法，其中R2和R3一起形成CO，并且R4是N叔丁氧基羰基TBOC。006321根据实施例12至20中任一项所述的方法，其中R1是CH2CHCH2具有化学式1B的化合物。006422根据实施例21所述的方法，进一步包括将烯烃氧化裂解而形成具有化学式1C的醛006523根据实施例12至22中任一项所述的方法，其中R5是H，并且R6是CH2SO2PH。006624根据实施例12至23中任一项所述的方法，其中R7是甲基。006725一种用于制备如在实施例1至11任一项中定义的具有化学式1的化合物的方法，该方法包括将具有化学式3的化合物的醇基转化而形成具有化学式1的化合。
42、物006826根据实施例25所述的方法，其中该醇在转化成具有化学式1的化合物之前被氧化成酮。说明书CN104080793A2014/22页21006927根据实施例26所述的方法，其中该氧化是使用斯文氧化来进行的。007028根据实施例26或27所述的方法，其中维蒂希反应或霍纳尔沃兹沃思埃蒙斯反应是在酮上进行的，从而形成具有化学式1的化合物。007129根据实施例28所述的方法，其中该酮与ETO2POCH2SO2PH反应而形成具有化学式1D的化合物007230根据实施例29所述的方法，其中该烯烃被还原而形成具有化学式1E的化合物007331根据实施例30所述的方法，其中该还原是使用一种氢化物来。
43、源进行的。007432根据实施例31所述的方法，其中该氢化物来源是NABHOAC3。007533根据实施例25至32中任一项所述的方法，其中R1是CH2CHCH2。007634根据实施例33所述的方法，进一步包括将该烯烃氧化裂解而形成醛。007735根据实施例25至34中任一项所述的方法，其中R2和R3形成CO，并且R4是N叔丁氧基羰基TBOC。007836根据实施例25至34中任一项所述的方法，其中R2和R3形成CR12R13，其中R12和R13各自独立地是H或烃，该烃任选地具有一个或多个杂原子。007937根据实施例25至36中任一项所述的方法，其中R7是甲基。008038根据实施例25至。
44、37中任一项所述的方法，其中该具有化学式3的化合物是通过将具有化学式4的化合物转化成具有化学式3的化合物而形成的说明书CN104080793A2115/22页22008139根据实施例38所述的方法，其中该形成具有化学式3的化合物的转化是使用一种烯丙基硅烷的亲核加成反应来进行的。008240根据实施例39所述的方法，其中该亲核加成反应是使用烯丙基TMS在一种催化剂存在下进行的，此处TMS代表三甲基硅烷基。008341根据实施例40所述的方法，其中该催化剂是TIOPRICL3。008442根据实施例37至41中任一项所述的方法，其中该具有化学式4的化合物是通过将具有化学式5的化合物转化成具有化学。
45、式4的化合物而形成的，其中R2、R3、R4和R7如在实施例1中所定义。008543根据实施例42所述的方法，其中该转化是通过一种胺或叠氮化物的亲核加成反应NUCLEOPHILCADDITION来进行的。008644根据实施例43所述的方法，其中在该叠氮化物的加成之后形成的该中间体被还原而形成具有化学式4的化合物。008745具有化学式3的化合物说明书CN104080793A2216/22页23其中R1、R2、R3、R4和R7如在实施例1中所定义。008846一种用于制备具有化学式3的化合物的方法，包括如在实施例37至40任一项中定义的方法。008947具有化学式4的化合物其中R2、R3、R4和。
46、R7如在实施例1中所定义。009048一种用于制备具有化学式4的化合物的方法，包括如在实施例42至44任一项中定义的方法。009149一种用于制备软海绵素类似物的方法，包括如在实施例1244任一项中定义的方法。009250一种用于制备艾日布林的方法，包括如在实施例1244任一项中定义的方法。实例0093现在通过实例描述本发明，这些实例披露了本发明的实施例，而并不旨在将本发明限制为如在此所述和设置一样。0094实例1具有化学式5A的化合物的制备0095遵循在ORGLETT有机快报2010,12,744中描述的程序，通过用间氯过氧苯甲酸MCPBA氧化具有化学式11的化合物来制备具有化学式5A的环氧。
47、化物。0096实例20097在N2气氛下，用化合物5A1重量份装填配备有搅拌棒和橡胶隔片的干燥反应容器。将化合物5A溶解于无水甲基叔丁基醚MTBE，16体积份中，将生成的溶液冷却至0。在0将R,R手性CRIII001当量，003重量份和叠氮基三甲基硅烷TMSN3050当量，025重量份添加到5A的溶液中，并且将生成的反应物混合物在0说明书CN104080793A2317/22页24搅拌72小时。在减压下去除挥发物，并且通过柱色谱法固定相SIO2，洗脱剂10713庚烷ETOAC分离该粗混合物，从而提供单一的异构体A049当量和BC049当量，为无色油。0098实例3具有化学式2A的化合物的制备0。
48、099根据在纯粹与应用化学PUREAPPLCHEM2003,75,117中描述的条件，从D葡糖醛酸6,3内酯制备具有化学式2A的二醇。0100实例40101将化合物2A1重量份溶解于CH2CL214体积份中并且将生成的溶液冷却至60的内部温度。在60依次加入三乙胺ET3N11当量，03重量份和甲磺酰氯MSCL11当量，03重量份。将该反应混合物的内部温度保持在52以下。在60使该反应运行45MIN，直到通过薄层色谱法TLC11庚烷类ETOAC没有检测到进一步的转化时为止。将该反应用水5体积份淬灭，加温至室温，并且将有机层分离。将含水层进一步用CH2CL225体积份萃取，并且将合并的有机层经NA。
49、2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法固定相SIO2，1011庚烷类ETOAC将该粗混合物纯化，从而提供具有化学式D的化合物。0102实例50103将化合物2A1重量份溶解于CH2CL257体积份中，并且将生成的溶液冷却至0。在0向2A的溶液中加入吡啶50当量，11重量份、催化性4二甲氨基吡啶DMAP和4甲苯磺酰氯TSCL。允许该反应混合物缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌直到TLC分析洗脱剂11庚烷类ETOAC指示该反应完成时为止。将该反应用饱和的水性NH4CL5体积份淬灭。将该有机层分离并且再次用饱和的水性NH4CL洗涤，接着用1M水性HCL洗涤。将该有机层经NA2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法固定相SIO2，洗脱剂3111庚烷类ETOAC将该粗产物纯化而获得E。0104实例6具有化学式1E的化合物的制备说明书CN10408079。