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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710269432.6 (22)申请日 2017.04.24 (71)申请人 上海海虹实业 （集团） 巢湖今辰药业 有限公司 地址 238000 安徽省巢湖市长江东路43号 (72)发明人 彭灿 金玉 季凌涛 陶俊钰 刘修树 (51)Int.Cl. A61K 9/127(2006.01) A61K 47/55(2017.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 31/4174(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/00(200。
2、6.01) A61P 7/02(2006.01) (54)发明名称 乙醇注入法制备丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂 质体的方法 (57)摘要 本发明公开了一种乙醇注入法制备丹皮酚- 奥扎格雷偶联物脂质体的方法。 丹皮酚-奥扎格 雷偶联物脂质体是由丹皮酚-奥扎格雷偶联物、 磷脂材料、 胆固醇、 有机溶剂、 缓冲液等组成。 将 处方量的磷酸盐缓冲液搅拌， 设定温度为40。 称取处方量丹皮酚-奥扎格雷偶联物、 大豆卵磷 脂、 胆固醇于无水乙醇中超声4min， 用1mL注射器 将上述药物缓慢匀速到磷酸盐缓冲液中， 继续搅 拌两个小时， 将最后得到的悬浮液通过0.80m 的微孔滤膜进行整粒， 即得丹皮酚-奥扎格。
3、雷偶 联物脂质体。 本发明增加了丹皮酚-奥扎格雷偶 联物的生物利用度及稳定性， 减少刺激， 延长药 物作用时间。 权利要求书1页 说明书4页 CN 106943352 A 2017.07.14 CN 106943352 A 1.一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体， 其特征在于， 其成分包括皮酚-奥扎格雷偶联 物、 磷脂、 胆固醇、 有机溶剂、 缓冲液， 其中皮酚-奥扎格雷偶联物3-8份、 磷脂80-120份、 胆固 醇3-7份、 有机溶剂1-3份、 缓冲剂10-25份。 2.根据权利要求1所述的丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体， 其特征在于， 其成分包括丹 皮酚-奥扎格雷偶联物、 大豆卵磷脂、 胆固。
4、醇、 无水乙醇、 磷酸盐缓冲液组成， 其中丹皮酚-奥 扎格雷偶联物3-8份、 大豆卵磷脂80-120份、 胆固醇3-7份、 无水乙醇1-3份、 磷酸盐缓冲液 10-25份。 3.一种乙醇注入法制备如权利要求1-2所述的丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的方法， 步骤包括： 按照配比， 将磷酸盐缓冲液在温度为35-45下进行搅拌， 称取丹皮酚-奥扎格雷偶联 物、 大豆卵磷脂、 胆固醇于无水乙醇中超声溶解3.5-4.5min形成混合药物， 将混合药物缓慢 匀速到磷酸盐缓冲液中， 继续搅拌1.5-2.5h， 将最后得到的悬浮液通过0.80 m的微孔滤膜 进行整粒， 即得丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 4.。
5、根据权利要求3所述的乙醇注入法制备如权利要求1-2所述的丹皮酚-奥扎格雷偶联 物脂质体的方法， 其特征在于， 超声溶解的时间为4min， 温度设定40， 搅拌转速300r/min。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106943352 A 2 乙醇注入法制备丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种乙醇注入法制备丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的方法， 属于医 药制备的技术领域。 背景技术 0002 心脑血管疾病是全球人口死亡的主要原因， 严重危害人类健康， 随着社会人口的 老龄化， 发病率与日俱增， 有效预防和治疗心脑血管疾病是当代医学研究的重点 0003 血。
6、栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一， 血栓栓塞性疾病是各种内在和外 在因素导致血管内血栓形成和栓塞并导致组织和器官功能受损的病理过程。 以冠状动脉血 栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国有很高的发病率和死亡率， 因此， 防止血栓也 就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。 抗血小板聚集在血栓形成过程中具 有非常重要的作用， 当动脉粥样斑块破裂后， 血小板被激活， 聚集的血小板活化并释放多种 物质， 同时为凝血因子的活化提供平台， 凝血因子的活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白， 网 罗红细胞等形成血栓。 如果能及时有效的控制血小板聚集， 即可阻止或者延缓血栓栓塞的 形成。 0004 丹。
7、皮酚-奥扎格雷偶联物是一种类白色略带黄色固体， 由丹皮酚与奥扎格雷利用 化学拼合的方法偶联而成。 丹皮酚-奥扎格雷偶联物 0005 0006 的化学名为(E)-3-(4-(1H-咪唑基-1-基)甲基)苯基)丙烯酰氯， 分子式： C22H20N2O4， 分子量： 376.41， 结构式为： 0007 奥扎格雷的作用部位是血小板与血管内皮细胞， 是特定的血栓素A2合成酶抑制 剂， 从而抑制血小板聚集， 同时提高前列环素PGI2的浓度， 扩张血管， 增加血流量， 有效抑制 脑血栓的形成， 被批准用于治疗脑血管疾病。 丹皮酚通过抗凝、 抗血小板聚集改善血液循 环， 抑制环氧化酶反应， 通过减少TXA2。
8、的合成来实现。 本品以丹皮酚与奥扎格雷拼合而成， 可以通过抑制血小板聚集， 达到抑制脑血栓形成和治疗脑梗塞的作用， 具有很好的稳定性、 半衰期较长， 生物利用度高、 疗效更好等特点。 在临床上可以预防或治疗血小板聚集引起的 心脑血管疾病的作用， 特别是能治疗血栓性心、 脑的缺血或梗死等疾病。 但本品的水溶性和 脂溶性均比较差， 使其在临床的应用中受到很大限制。 0008 脂质体(liposome)是磷脂分散在水中形成的一个类球状的、 包封一部分水相的封 闭囊泡。 脂质体通常含有一层或多层磷脂膜， 脂质体粒径大小可由20nm到几十微米， 根据粒 径大小脂质体可分为三类： 小单室(层)脂质体(SU。
9、V)、 多室(层)脂质体(MLV)以及大单室脂 质体(LUV)。 脂质体细胞具有亲和性与组织相容性， 其生物降解性较好。 在药物传递系统中， 说 明 书 1/4 页 3 CN 106943352 A 3 药物被脂质体包封后脂质体封闭的囊泡能够分离内相和外部环境， 提高封装药物的稳定 性， 当药物制备成脂质体后， 可以增强其的生物利用度。 靶向性的脂质体可以改变加载药物 的体内分布， 提高某些药物的治疗指数， 以及一些配体可以修饰脂质体的表面， 能降低药物 毒性和提高药物的稳定性。 0009 乙醇注入法制备脂质体具有工艺简单、 粒径可控、 不使用有毒溶剂、 易于掌握等优 点， 是一种具有良好应用。
10、前景和市场竞争力的脂质体制备技术。 0010 综上所述， 将丹皮酚-奥扎格雷偶联物制成脂质体， 提高生物利用度及稳定性， 减 少刺激， 延长药物作用时间等目的。 因此， 研究开发出丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体是非 常必要的。 发明内容 0011 本发明要解决的技术问题是提供一种乙醇注入法制备丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂 质体的方法， 将丹皮酚-奥扎格雷偶联物包裹于脂质体的类似生物膜结构的双分子小囊中， 增加了丹皮酚-奥扎格雷偶联物的生物利用度及稳定性， 减少刺激， 延长药物作用时间， 制 剂可以在一定程度上达到更明确的靶向、 控释等效果， 并且物理化学性质稳定。 0012 本发明是通过以下技术方案。
11、来实现的。 0013 一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体， 其成分包括皮酚-奥扎格雷偶联物、 磷脂、 胆 固醇、 有机溶剂、 缓冲液， 其中皮酚-奥扎格雷偶联物3-8份、 磷脂80-120份、 胆固醇3-7份、 有 机溶剂1-3份、 缓冲剂10-25份。 0014 进一步地， 其成分包括丹皮酚-奥扎格雷偶联物、 大豆卵磷脂、 胆固醇、 无水乙醇、 磷酸盐缓冲液组成， 其中丹皮酚-奥扎格雷偶联物3-8份、 大豆卵磷脂80-120份、 胆固醇3-7 份、 无水乙醇1-3份、 磷酸盐缓冲液10-25份。 0015 一种乙醇注入法制备丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的方法， 步骤包括： 0016 按照配比，。
12、 将磷酸盐缓冲液在温度为35-45下进行搅拌， 称取丹皮酚-奥扎格雷 偶联物、 大豆卵磷脂、 胆固醇于无水乙醇中超声溶解3.5-4.5min形成混合药物， 将混合药物 缓慢匀速到磷酸盐缓冲液中， 继续搅拌1.5-2.5h， 将最后得到的悬浮液通过0.80 m的微孔 滤膜进行整粒， 即得丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 0017 进一步地， 超声溶解的时间为4min， 温度设定40， 搅拌转速300r/min。 0018 本发明的有益效果： 0019 1.本发明的丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体具有比较高的生物利用度及稳定性， 减少刺激， 延长药物作用时间， 更好的预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾。
13、病的作用， 特别是血栓性心、 脑的缺血或梗死等疾病。 0020 2.本发明的丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体具有载药量高、 性能稳定， 制剂可稳定 贮存的优点。 0021 3.本发明采用的乙醇注入法制备丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体具有工艺简单、 粒径可控、 不使用有毒溶剂、 易于掌握等优点。 具体实施方式 0022 下面根据实施例对本发明作进一步详细说明。 说 明 书 2/4 页 4 CN 106943352 A 4 0023 实施例一 0024 量取20mL磷酸盐缓冲液于具塞锥形瓶中， 放入磁子， 置集热式加热搅拌器上搅拌， 转速350r/min， 设定温度为35。 精密称取奥扎格雷6mg、 大。
14、豆磷脂100mg、 胆固醇5mg于具塞 锥形瓶中， 加入无水乙醇3mL超声4min使其溶解， 用1mL注射器将上述药物缓慢匀速注入到 磷酸盐缓冲液中， 继续搅拌2h， 将最后得到的悬浮液通过0.80 m的微孔滤膜进行整粒， 即得 丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 0025 测定丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的载药量和包封率分别为9.72和86.3。 0026 实施例二 0027 量取20mL磷酸盐缓冲液于具塞锥形瓶中， 放入磁子， 置集热式加热搅拌器上搅拌， 转速300r/min， 设定温度为40。 精密称取奥扎格雷9mg、 大豆磷脂150mg、 胆固醇7.5mg于具 塞锥形瓶中， 加入无水乙醇3。
15、mL超声4min使其溶解， 用1mL注射器将上述药物缓慢匀速注入 到磷酸盐缓冲液中， 继续搅拌2h， 将最后得到的悬浮液通过0.80 m的微孔滤膜进行整粒， 即 得丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 测定丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的载药量和包封率 分别为9.92和87.4。 0028 实施例三 0029 量取20mL磷酸盐缓冲液于具塞锥形瓶中， 放入磁子， 置集热式加热搅拌器上搅拌， 转速300r/min， 设定温度为40。 精密称取奥扎格雷6mg、 大豆磷脂100mg、 胆固醇10mg于具 塞锥形瓶中， 加入无水乙醇3mL超声4min使其溶解， 用1mL注射器将上述药物缓慢匀速注入 到磷酸盐缓。
16、冲液中， 继续搅拌2h， 将最后得到的悬浮液通过0.80 m的微孔滤膜进行整粒， 即 得丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 测定丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的载药量和包封率 分别为9.62和84.6。 0030 制备方法2-逆向蒸发法 0031 丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体各组分比例： 丹皮酚-奥扎格雷偶联物： 磷脂1: 505:50； 胆固醇： 磷脂1:51:30。 0032 精密称取奥扎格雷、 大豆磷脂、 胆固醇于茄形瓶中， 加入无水乙醇并振荡使其溶 解， 加入磷酸盐缓冲液， 振荡并超声4min使其分散形成W/O型乳剂， 置于旋转蒸发器上50 减压蒸发除去溶剂， 等到茄形瓶里物质到达胶态后， 。
17、加磷酸盐缓冲液， 震摇后继续减压蒸发 形成混悬液后， 过0.80 m的微孔滤膜进行整粒， 即得丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 具体实施方式 0033 0034 实施例一 0035 精密称取奥扎格雷6mg、 大豆磷脂100mg、 胆固醇5mg于茄形瓶中， 加入无水乙醇 10mL， 振荡使其溶解， 再加入5mL磷酸盐缓冲液， 振荡并超声4min使其分散形成W/O型乳剂， 置于旋转蒸发器上50减压蒸发除去溶剂， 等到茄形瓶里物质到达胶态后， 最后加15mL磷 酸盐缓冲液， 震摇后继续减压蒸发形成混悬液后， 过0.80 m的微孔滤膜进行整粒， 即得丹皮 酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 测定丹皮酚-奥扎格雷。
18、偶联物脂质体的载药量和包封率分别为 9.32和83.5。 0036 实施例二 说 明 书 3/4 页 5 CN 106943352 A 5 0037 精密称取奥扎格雷9mg、 大豆磷脂150mg、 胆固醇7.5mg于茄形瓶中， 加入无水乙醇 10mL， 振荡使其溶解， 再加入5mL磷酸盐缓冲液， 振荡并超声4min使其分散形成W/O型乳剂， 置于旋转蒸发器上50减压蒸发除去溶剂， 等到茄形瓶里物质到达胶态后， 最后加15mL磷 酸盐缓冲液， 震摇后继续减压蒸发形成混悬液后， 过0.80 m的微孔滤膜进行整粒， 即得丹皮 酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 测定丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的载药量和包封。
19、率分别为 9.72和84.7。 0038 实施例三 0039 精密称取奥扎格雷6mg、 大豆磷脂100mg、 胆固醇10mg于茄形瓶中， 加入无水乙醇 10mL， 振荡使其溶解， 再加入5mL磷酸盐缓冲液， 振荡并超声4min使其分散形成W/O型乳剂， 置于旋转蒸发器上50减压蒸发除去溶剂， 等到茄形瓶里物质到达胶态后， 最后加15mL磷 酸盐缓冲液， 震摇后继续减压蒸发形成混悬液后， 过0.80 m的微孔滤膜进行整粒， 即得丹皮 酚-奥扎格雷偶联物脂质体。 测定丹皮酚-奥扎格雷偶联物脂质体的载药量和包封率分别为 9.56和82.4。 0040 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此领域技术的 人士能够了解本发明内容并加以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。 凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围内。 说 明 书 4/4 页 6 CN 106943352 A 6 。