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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710336580.5 (22)申请日 2017.05.13 (71)申请人 台州恩泽医疗中心 （集团） 地址 317000 浙江省台州市临海市西门街 150号 (72)发明人 洪盾 章礼炜 冯明宣 范勇勇 袁赤亭 秦安 (74)专利代理机构 台州市方圆专利事务所(普 通合伙) 33107 代理人 林米良 (51)Int.Cl. A61K 31/439(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 19/08(2006.01) (54)发明名称 一种草。
2、乌甲素的新用途 (57)摘要 本发明涉及一种草乌甲素的新用途， 属于药 物应用技术领域。 为了解决现有的草乌甲素只应 用在抗炎镇痛药物不足， 提供一种草乌甲素的新 用途， 所述草乌甲素用于制备防治骨质疏松或骨 溶解的药物。 本发明应用的草乌甲素能够抑制破 骨细胞分化通道上蛋白IB磷酸化(p-IB )、 IB降解明显减弱且下游p65磷酸化活化 (p-p65)降低， 通过NF-B通路抑制破骨细胞的 分化， 从而实现防治骨质疏松或骨溶解的效果。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 106943402 A 2017.07.14 CN 106943402 A 1.一种草乌甲素的新用途， 其特征在。
3、于， 所述草乌甲素用于制备防治骨质疏松或骨溶 解的药物。 2.根据权利要求1所述草乌甲素的新用途， 其特征在于， 所述草乌甲素用于制备抑制破 骨细胞分化的药物。 3.根据权利要求2所述草乌甲素的新用途， 其特征在于， 所述草乌甲素用于制备抑制破 骨细胞分化过程中NF- B信号通路活化的药物。 4.根据权利要求1或2或3所述草乌甲素的新用途， 其特征在于， 所述草乌甲素用于制备 抑制破骨细胞分化过程中破骨分化基因CTSK、 CTR、 NFATc1、 V-ATPase-d2、 V-ATPase-a3和 TRAP表达水平的药物。 5.根据权利要求1或2或3所述草乌甲素的新用途， 其特征在于， 所述草。
4、乌甲素用于制备 抑制破骨细胞分化过程中抗酒石酸酸性磷酸酶的药物。 6.根据权利要求1所述草乌甲素的新用途， 其特征在于， 所述药物包括活性成分草乌甲 素和药学上可接受的载体。 7.根据权利要求6所述草乌甲素的新用途， 其特征在于， 所述药物的剂型包括胶囊、 片 剂或颗粒剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106943402 A 2 一种草乌甲素的新用途 技术领域 0001 本发明涉及一种草乌甲素的新用途， 属于药物应用技术领域。 背景技术 0002 骨重建(Bone Remodeling)在骨组织中不断进行着， 包括破骨细胞(Osteoclast， OC)黏附在旧骨区域， 通过分泌。
5、释放酸及酶， 前者使骨矿溶解， 后者致骨的胶原降解， 从而引 起骨的破坏与吸收， 形成骨吸收陷窝； 随后成骨细胞(Osteoblast， OB)移行至被吸收部位， 分泌骨基质， 骨基质矿化而形成新骨。 然而， 骨质疏松症(Osteoporosis， OP)的发生就是由 于骨重建过程中骨吸收与骨形成的平衡被打破， 长期、 过度的骨吸收使骨量减少而导致， 其 是目前老年人， 尤其是绝经期和绝经后妇女的常见多发病， 发病率现已位居全球常见病第7 位。 0003 目前， 针对骨质疏松症(OP)的治疗主要针对绝经后妇女及中老年男性等高危人群 的预防、 OP的治疗以及OP并发骨折的治疗三个方面。 预防措施。
6、主要包括摄入足够的钙与维 生素D、 运动、 防跌倒、 戒烟酒， 其可以延缓OP的发生以及OP患者骨量的进一步丢失。 对于不 同类型的OP患者， 治疗OP的药物有双膦酸盐类药物(阿伦膦酸钠、 阿伦膦酸钠+维生素D、 依 班膦酸钠、 利塞膦酸钠以及唑来膦酸)、 降钙素、 雌激素受体调节剂(雷洛昔芬)、 雌激素、 PTH1-34(特立帕肽)、 组织选择性雌激素复合物(结合雌激素/巴多昔芬)以及RANKL单抗(狄 诺塞麦)等。 但是， 上述的每类药物都有不同的适应症、 用法、 用量、 副作用， 且部分药物价格 较高而难以被广泛应用。 而OP并发骨折的患者， 多集中在胸腰段椎体骨折及跌倒所致的髋 部骨折。
7、为主， 严重者多采用椎体成形术、 内固定、 髋关节置换等措施加以处理。 与此同时， 高 龄人群尤其患有骨质疏松者跌倒后易致髋部骨折， 涉及髋关节的创伤目前较多使用关节置 换予以治疗， 但是关节假体磨损产生的磨损颗粒诱导骨吸收以及无菌性假体松动， 是关节 置换手术失败的主要原因， 且术后10年发生率高达34， 成为困扰医学界的难题。 目前无菌 性假体松动的病理机制尚未完全明确， 病理发现假体周围组织中有大量的破骨细胞和巨噬 细胞浸润。 已有研究认为无菌性假体松动的发病过程中， 假体周围的磨损颗粒作为异物刺 激局部产生无菌性炎症， 导致巨噬细胞、 成纤维细胞、 T淋巴细胞分泌高浓度的细胞因子以 及。
8、趋化因子， 包括肿瘤坏死因子TNF- 、 白细胞介素、 前列腺素E2以及巨噬细胞集落刺激因 子(MCSF)等。 这些细胞因子以及趋化因子可以诱导破骨细胞大量分化成熟， 导致局部发生 骨溶解， 进一步加剧假体松动。 假体与骨组织间松动的加大进一步加重了机械性磨损， 导致 更多的颗粒产生， 诱发更严重的无菌性炎症和骨溶解， 使整个病理过程呈现恶性循环。 所 以， 安全有效且价格可接受的针对骨质疏松和骨溶解的药物研究迫在眉睫。 0004 草乌甲素(BLA)是从滇西特有药用植物滇西嘟啦中分离出来的乌头属植物生物 碱， 具有良好的抗炎镇痛及免疫调节作用。 草乌甲素作为新型第三类镇痛药物， 不属于 NSA。
9、ID， 可对钠离子通道进行调节， 很少有心理依赖性和器质性器官毒性作用， 可避免NSAID 和阿片类镇痛药物可能导致的胃肠道和心血管及肾脏不良反应、 药物依赖等潜在危险。 目 前， 临床上广泛用于治疗类风湿关节炎(RA)、 骨关节炎、 肌纤维炎、 颈肩痛、 腰腿痛、 癌性疼 说 明 书 1/7 页 3 CN 106943402 A 3 痛以及各种原因导致的慢性疼痛。 但是， 对于草乌甲素在抗骨质疏松、 骨溶解方面的作用与 功效迄今为止尚未见相关报道； 同时， 该草乌甲素药物单体是从中药中提取出来的活性药 物， 具有安全性好， 副作用较少， 无成瘾性的特点。 因此， 对于中草药提取物草乌甲素药物。
10、进 一步深入研究具有一定市场前景。 发明内容 0005 本发明针对以上现有技术中存在的不足， 提出一种草乌甲素的新用途， 解决的问 题是如何提供一种药物的新用途使有效防治骨质疏松和滑溶解的发生。 0006 本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的， 一种草乌甲素的新用途， 其特征 在于， 所述草乌甲素用于制备防治骨质疏松或骨溶解的药物。 0007 草乌甲素(BLA)是从滇西特有药用植物滇西嘟啦中分离出来的乌头属植物生物 碱， 具有良好的抗炎镇痛及免疫调节作用， 因此， 现有技术中通常是用来作为抗炎、 镇痛方 面的药物来使用。 而本发明人经过大量的研究发现草乌甲素的另一种全新性能， 首次发现 了。
11、该中草药提取物草乌甲素在防治骨质疏松或骨溶解方面的药理作用效果。 更具体的说， 即本发明人发现草乌甲素能够抑制破骨细胞分化的形成， 相当于能够抑制破骨细胞分化通 道上蛋白I B 磷酸化(p-I B )、 I B 降解明显减弱且下游p65磷酸化活化(p-p65)降低， 从 而达到抑制破骨细胞分化； 另一方面， 在草乌甲素明显抑制破骨细胞的情况下对间充质干 细胞(BMSCs)的增殖并无抑制， 并且碱性磷酸酶染色及茜素红染色提示其对BMSCs向成骨细 胞诱导过程及成骨能力无抑制， 而对于草乌甲素能够明显抑制钛颗粒介导的骨丢失。 因此， 本发明发现的草乌甲素可应用在骨质疏松、 骨溶解的防治药物， 属于。
12、一种全新的应用； 同 时， 草乌甲素是从中药中提取而成， 本身单体的安全性好， 副作用较少， 无成瘾性， 更有利于 其在临床上的应用， 且其本身具有良好的抗炎镇痛及免疫调节作用， 可为相关疾病患者带 来更多的好处。 0008 在上述草乌甲素的新用途中， 作为优选， 所述草乌甲素用于制备抑制破骨细胞分 化的药物。 由于本发明研究发现草乌甲素能够抑制破骨细胞分化， 且对于成骨细胞并无抑 制作用， 从而使破骨细胞数量明显减少， 达到有效防治骨质疏松或防治骨溶解的效果。 当 然， 对于草乌甲素用药浓度的选择可以根据临床进一步的进行优化实施， 但并不限制草乌 甲素在防治骨质疏松或骨溶解方面的应用。 00。
13、09 在上述的草乌甲素的新用途中， 作为优选， 所述草乌甲素用于制备抑制破骨细胞 分化过程中NF- B信号通路活化的药物。 经过研究发现， 在本发明的草乌甲素的作用下， 由 于在RANKL刺激下破骨细胞分化通路上NF- B通路上蛋白I B 磷酸化(p-I B )、 I B 降解明 显减弱且下游P65磷酸化活化(p-p65)能够明显受抑制， 所以说， 草乌甲素能够通过NF- B通 路抑制破骨细胞的分化， 从而实现防治骨质疏松或骨溶解的效果。 0010 在上述草乌甲素的新用途中， 作为优选， 所述草乌甲素用于制备抑制破骨细胞分 化过程中破骨分化基因CTSK、 CTR、 NFATc1、 V-ATPa。
14、se-d2、 V-ATPase-a3和TRAP表达水平的药 物。 通过用于破骨细胞分化过程中相关基因表达来实现抑制破骨细胞分化的效果。 0011 在上述的草乌甲素的新用途中， 作为优选， 所述草乌甲素用于制备抑制破骨细胞 分化过程中抗酒石酸酸性磷酸酶的药物。 能够使破骨细胞分化过程中NF- B通路中的I B 磷酸化及降解明显减弱， 使下游的p65磷酸化活化降低， 实现抑制破骨细胞分化的作用。 说 明 书 2/7 页 4 CN 106943402 A 4 0012 在上述的草乌甲素的新用途中， 作为优选， 所述药物包括活性成分草乌甲素和药 学上可接受的载体。 将草乌甲素制成相应的药物后， 通常需。
15、要添加辅料加工而成， 而于对于 药学上可接受的载体通常可以根据药物的剂型或药效及口味进行必要的选择均可。 通常药 学上可接受的载体如矮味剂、 增粘剂、 填充剂、 崩解剂、 着色剂、 增粘剂等等均可， 但对于药 学上可接受的载体并不限于上述例举的种类。 0013 在上述的草乌甲素的新用途中， 作为优选， 所述药物的剂型包括胶囊、 片剂、 口服 剂或颗粒剂。 通过将药物制成不同的剂型， 主要是考虑到有利于药物吸收和有效保证或提 高药物活性方面， 但对于药物剂型的选择并没有具体的限定， 并不限于上述例举的剂型种 类。 0014 综上所述， 本发明与现有技术相比， 具有以下优点： 0015 本发明草乌。
16、甲素的新用途中的草乌甲素能够抑制破骨细胞分化通道上蛋白I B 磷酸化(p-I B )、 I B 降解明显减弱且下游p65磷酸化活化(p-p65)降低， 通过NF- B通路抑 制破骨细胞的分化， 从而实现防治骨质疏松或骨溶解的效果； 且在草乌甲素明显抑制破骨 细胞的情况下对间充质干细胞(BMSCs)的增殖并无抑制， 并且碱性磷酸酶染色及茜素红染 色提示也能够说明其对BMSCs向成骨细胞诱导过程及成骨能力无抑制。 附图说明 0016 图1是本发明草乌甲素对BMM的细胞增殖抑制的分析图。 0017 图2是本发明草乌甲素的浓度对破骨细胞分化的影响分析图。 0018 图3是本发明草乌甲素的作用时间对破骨。
17、细胞分化的影响分析图。 0019 图4是本发明草乌甲素对破骨细胞分化相关基因表达的影响分析图。 0020 图5是本发明草乌甲素对破骨细胞分化NF- B通路抑制的影响分析图。 0021 图6是本发明草乌甲素对破骨细胞分化过程中蛋白相对表达的影响分析图。 0022 图7是本发明草乌甲素对BMSCs的细胞增殖的分析图。 0023 图8是本发明草乌甲素的浓度对BMSCs成骨能力的影响分析图。 0024 图9是本发明草乌甲素对C57小鼠颅骨盖骨中钛颗粒介导的骨丢失的影响分析图。 0025 图10是本发明草乌甲素对去卵巢小鼠术后胫骨骨量丢失的影响分析图。 具体实施方式 0026 下面通过具体实施例和附图，。
18、 对本发明的技术方案作进一步具体的说明， 但是本 发明并不限于这些实施例。 0027 实施例1 0028 本实施例中主要是针对草乌甲素抑制破骨细胞分化的分析， 具体过程如下： 0029 1.破骨细胞的培养 0030 取4到6周的C57BL6小鼠一只， 取股骨和胫骨， 冲出骨髓腔内细胞后， 将细胞种在 T75flask中培养， 其中， 采用的培养基为含30ng/ml的M-CSF的CM alpha MEM(含10血清) 培养基， 每隔一天进行换液， 进行培养3-5天， 即可获得骨髓来源的巨噬细胞(BMM细胞)， 根 据不同需要， BMM细胞传代种板， 用含50ng/ml RANKL、 含30ng/。
19、ml的M-CSF的CM alpha MEM的 培养基进行培养， 隔天换液， 培养5-7天， 即可长出破骨细胞。 说 明 书 3/7 页 5 CN 106943402 A 5 0031 2.采用CCK-8法测BMM细胞增殖抑制 0032 取上述得到的BMM细胞种入96孔板， 细胞密度为8103细胞/每孔， 每板共30孔(一 个control， 九个药物浓度， 每组3个复孔)， 草乌甲素最高浓度为200 M， 培养基为含30ng/ml 的M-CSF的CM alpha MEM， 进行培养48、 96、 144小时， 用CCK-8法读取药物处理48小时后对细 胞的影响， 如图1所示， 计算出草乌甲素对。
20、BMM细胞的IC50。 0033 3.破骨细胞分化分析 0034 取一个96孔板， 种30孔细胞,每孔细胞数量为6103， 细胞在含50ng/ml RANKL、 30ng/ml的M-CSF的CM alpha MEM的培养基条件下进行培养， 药物最高浓度为IC50浓度， 依次 半数递减， 直至为0， 隔天换液， 培养5-7天， 当control组已经有明显的破骨细胞形成， 培养 终止， 将培养基吸掉后， 用4多聚甲醛每孔100ul固定细胞20分钟后， 用1PBS洗两遍， 抗 酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色， 在显微镜下， 计算多于3个细胞核， TRAP染色阳性的破骨细 胞的数量和铺展面积， 获。
21、得数据， 明确药物浓度对破骨细胞分化有抑制作用。 采用同样方法 检测RANKL诱导3、 5、 7天后草乌甲素对破骨细胞分化的影响。 0035 结合图2和图3所示， 可发现在草乌甲素浓度为2.5 M时破骨细胞数量明显减少， 5 M时破骨细胞形成显著受到抑制， 10 M时基本无明显破骨细胞分化形成。 0036 实施例2 0037 本实施例主要是针对草乌甲素抑制破骨细胞相关基因表达的分析， 具体过程如 下： 0038 采用定量RT-PCR法： 应用RNA抽提试剂盒(TRIZOL试剂)提取总RNA， 测定浓度后， 取 一部分进行逆转录合成cDNA， 在反应体系中合成cDNA。 该反应体系包括逆转录bu。
22、ffer、 上游 引物、 下游引物、 dNTP、 逆转录酶、 DEPC水、 RNA模版(总体积25 l)， 得到逆转录终溶液即为 cDNA溶液， 保存于-80。 进行待测样品的待测基因实时定量PCR， 其反应体系包括以下： SYBR Green染料、 上游引物、 下游引物、 dNTP、 Taq聚合酶、 待测样品cDNA、 ddH2O(总体积20 l)。 将配制好的PCR反应溶液置于Realtime PCR仪上进行PCR扩增反应。 反应条件为不同的 目的基因不同的条件。 定量PCR检测破骨细胞相关基因CTSK、 CTR、 NFATc1、 V-ATPase-d2、 V- ATPase-a3、 TR。
23、AP的表达， 获得相应的数据。 上述的实施例中对应破骨细胞相关基因CTSK、 CTR、 NFATc1、 V-ATPase-d2、 V-ATPase-a3、 TRAP所选用的上、 下游引物如下表1所示： 0039 表1： 说 明 书 4/7 页 6 CN 106943402 A 6 0040 0041 具体分析结果如图4所示， 可发现破骨细胞(选用实施例1中的破骨细胞)相关基因 的表达随着草乌甲素浓度的升高而减少， 说明草乌甲素对破骨细胞相关基因CTSK、 CTR、 NFATc1、 V-ATPase-d2、 V-ATPase-a3、 TRAP的表达均有较好的抑制作用， 也说明草乌甲素对 破骨细胞。
24、的分化具体较好的抑制作用， 实现有效防治骨质疏松和骨溶解的效果。 0042 实施例3 0043 本实施例主要针对草乌甲素通过抑制NF- B信号通路抑制破骨细胞分化的分析， 具体过程如下： 0044 本实施例中所用的主要抗体包括I B 、 p-I B 、 p65、 p-p65和GAPDH。 0045 其中， Western blot按照标准的Protocol进行， 主要包括蛋白的提取和定量， 电泳 样本制备以及SDS-PAGE电泳， 然后进行转膜到PVDF膜上。 将转膜后的膜进行牛奶封闭， 采用 TBST清洗后进行一抗孵浴、 采用TBST清洗后再进行二抗(荧光二抗)孵浴， 清洗后以Oddesay。
25、 显像系统观察和拍摄western blot条带。 运用Image J软件对图像灰度进行分析， 计算目标 蛋白灰度值与对应的内参GAPDH的比值。 0046 具体分析结果如图5和图6所示， 结果显示小鼠前破骨细胞(选用实施例1中的破骨 细胞)在草乌甲素处理后， 在RANKL刺激下破骨细胞分化通路中NF- B通路上抑制蛋白I B 磷酸化(p-I B )、 I B 降解明显减弱且下游p65磷酸化活化(p-p65)降低， 说明草乌甲素可 通过NF- B信号通路抑制破骨细胞分化的作用效果。 更进一步的讲， 正常情况下， 在RANKL加 进去以后， 会激活TRAF6， 然后NF- B信号通路上， IKK。
26、1/IKK2激活， 进而导致I B 磷酸化成p- I B 进入降解过程(正常情况下， I B 和NF- B也就是与p65结合在一起， 阻止p65活性位点 的暴露)， 而暴露出的p65活性位点， 磷酸化后可以从细胞质进入细胞核启动相关破骨细胞 活化所需的基因转录过程。 而草乌甲素加入后， 使I B 磷酸化和降解减少， 阻碍了p65的活 化， 使最下游的磷酸化p-p65减少非常明显， 也就说明了本发明采用草乌甲素通过NF- B信 号通路抑制破骨细胞分化的作用。 0047 实施例4 说 明 书 5/7 页 7 CN 106943402 A 7 0048 本实施例主要针对草乌甲素在抑制破骨细胞分化有效。
27、浓度下对成骨细胞有无明 显影响的分析， 具体分析过程如下： 0049 1.大鼠间充质干细胞(BMSCs)培养 0050 取3个月龄的雄性SD大鼠， 分离出股骨和胫骨， 冲出骨髓腔内细胞后， 将细胞种在 T75flask中培养， 采用的培养基为DMEM高糖培养液(含10血清)， 每隔一天换液， 培养3-5 天， 待细胞长满后传代， 继续培养传代至P3代， 得到相应的大鼠间充质干细胞(BMSCs)。 0051 2.采用CCK-8法测BMSCs细胞增殖抑制 0052 将BMSCs细胞种入3块96孔板， 细胞密度为6103细胞/每孔， 每板共30孔(一个 control， 九个药物浓度， 每组3个复孔。
28、)， 草乌甲素最高浓度为200 M， 培养基为DMEM高糖培 养液(含10血清)， 培养48、 72和96小时， 用CCK8法读取药物处理后对细胞的影响。 如图7所 示， 计算出草乌甲素对BMSCs细胞的IC50。 0053 3.BMSCs向成骨细胞分化 0054 将BMSCs细胞种入2块12孔板， 隔天换液， 待细胞长满后加入成骨细胞诱导液(DMEM 高糖培养基， 含50 g/mL抗坏血酸,10mM -甘油磷酸钠,100nM地塞米松)， 设一个Control和3 个对应抑制破骨细胞的草乌甲素浓度组。 分别于14天后行碱性磷酸酶(ALP)染色， 21天后行 钙结节茜素红染色， 确定草乌甲素是否。
29、影响BMSCs向成骨细胞分化。 0055 具体分析结果如图8所示， 可发现草乌甲素在明显抑制破骨细胞的浓度下对间充 质干细胞(BMSCs)的增殖无抑制， 并且碱性磷酸酶染色及茜素红染色提示其对BMSCs向成骨 细胞诱导过程及成骨能力无抑制。 0056 实施例5 0057 本实施例主要针对草乌甲素可在体内抑制骨质疏松及钛颗粒介导的骨溶解的分 析， 具体过程如下： 0058 本实施例采用小鼠去卵巢骨质疏松模型和钛颗粒介导的小鼠颅盖骨骨吸收动物 模型 0059 选取C57BL/J6小鼠24只， 随机分为4组， 每组6只， 空白对照组常规饲养， 阳性对照 组造模成功后只给予无菌PBS腹腔注射， 低浓度。
30、药物组和高浓度药物组在造模成功后， 隔日 分别给予草乌甲素0.2mg/kg和0.4mg/kg腹腔注射一次。 0060 去卵巢模型： 造模前将小鼠用6.5水合氯醛按100mg/kg剂量腹腔注射成功后， 在 无菌条件下取背侧髋部正中矢状切口， 长约0.8cm， 分离皮下组织， 于腹膜后找到双侧卵巢， 予以结扎后摘除， 缝合皮肤。 饲养2月后， 全部引颈处死， 取胫骨及L5椎体， 4多聚甲醛固定 48小时， 1PBS洗三遍， 放入70乙醇， 行micro-CT检测， 观察骨体积分数、 骨小梁数目、 骨 小梁分离度以及骨密度等相关指标。 0061 颅盖骨骨吸收模型： 造模组麻醉成功后， 在无菌条件下切。
31、开颅盖骨骨膜， 取30mg钛 颗粒均匀放入颅盖骨表面， 缝合皮肤； 给予或不给药物处理喂养10天， 麻醉后全部引颈处 死， 解剖取颅盖骨， 行micro-CT检测。 0062 具体分析结果结合图9和图10所示， 可以发现C57小鼠颅盖骨micro-CT检测显示在 药物组草乌甲素明显抑制了钛颗粒介导的骨丢失。 同样可以发现去骨质疏松小鼠模型 micro-CT检测显示在药物组草乌甲素明显抑制了去卵巢小鼠术后胫骨骨量丢失。 说明本发 明采用草乌甲素能够有效防治骨溶解的效果。 说 明 书 6/7 页 8 CN 106943402 A 8 0063 实施例6 0064 本发明的草乌甲素在防治骨质疏松及骨。
32、溶解方面的应用， 可以将草乌甲素制成不 同剂型的药物使用。 0065 具体来说， 可以将草乌甲素制成包括胶囊、 片剂或颗粒剂等剂型。 0066 具体的药物可包括活性成分草乌甲素和其它药学上可接受的载体， 对于药物中各 成分的用量可以按照药物制剂中对于成分的配比要求进行调整即可， 对于活性成分草乌甲 素的有效含量也可以按照不同剂型等常规的剂型要求即可， 并没有具体的限定。 更进一步 的， 其中， 药学上可接受的载体可以采用矮味剂、 填充剂、 崩解剂、 着色剂和增粘剂等。 矮味 剂如葡萄糖、 山梨醇、 甘露醇等， 但并不限定于这些矮味剂； 增粘剂如聚维酮(PVP K30)等； 填充剂如微晶纤维素等。
33、； 崩解剂如羟甲基淀粉钾等； 但上述例举并不限定于这些药学上可 接受的载体。 对于相应的药物剂型的制备方法均可采用本领域一般的通用方法即可。 0067 本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。 本发明所属技术领 域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替 代， 但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。 0068 尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例， 但是对本领域熟练 技术人员来说， 只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。 说 明 书 7/7 页 9 CN 106943402 A 9 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/5 页 10 CN 106943402 A 10 图4 图5 说 明 书 附 图 2/5 页 11 CN 106943402 A 11 图6 图7 说 明 书 附 图 3/5 页 12 CN 106943402 A 12 图8 图9 说 明 书 附 图 4/5 页 13 CN 106943402 A 13 图10 说 明 书 附 图 5/5 页 14 CN 106943402 A 14 。