技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物及其制备方法。
背景技术
感染性疾病是威胁人类健康的重要疾病之一，而细菌耐药性的发生，又给临床抗感染治疗带来极大的困难。因此，合理应用抗感染药物，不断开发新型抗感染新药，是治疗细菌耐药性、提高抗感染效果的重要手段之一。
近年来，抗菌药研究获得了一定进展。头孢菌素是抗生素中最大的一个分支。自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，数十年间全球已上市了包括第一代到第四代的头孢菌素品种约56种。据2004年全国医院用药商情(IMS)统计数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个。其中口服品种中的前6种为第3代头孢菌素。
头孢卡品酯是第四代口服头孢菌素头孢卡品的特戊酰氧甲酯。它有广泛的抗菌谱，头孢卡品酯对G+、G-都有广泛的抗菌谱，覆盖了其适应症中最常见的感染菌。
我国是一个人口大国，抗生素的用量很大，由于细菌的高产酶率“使得看似轻微的感染日益成为常规抗生素的治疗难题”。当第一代、第二代头孢及青霉素耐药时，头孢卡品酯尤为适用其它抗生素疗效不佳的病例。另外，在社会健康保健意识不断加强的今天，人们对用药安全性的认识也不断提高。传统的注射剂抗感染治疗中附加的潜在副作用正日益受到重视，而口服头孢类抗生素具有口服吸收，服用方便、价格便宜、高效安全等优点，逐渐受到更多医生和患者的青睐.也符合了国际的用药趋势。
盐酸头孢卡品酯具有广谱抗菌活性，对G+和G-菌均有较强的杀菌作用，但对肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌和铜绿假单胞菌无抗菌作用。对BushII型酶(除β内酰胺酶外)大多比较稳定。
盐酸头孢卡品酯(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride)由日本盐野义公司开发，有75mg，100mg两个规格片剂，和100mg规格颗粒剂。用于治疗由敏感菌引起的表皮感染、皮肤深部感染、慢性脓皮症、外伤、烫伤及手术创伤等伤口的继发感染、乳腺炎、肛门周围脓肿、咽炎、喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病继发感染性、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、胆囊炎、胆管炎、子宫内感染、子宮附件炎、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、外耳炎、中耳炎、副鼻窦炎、牙组织感染、牙周炎、颚炎等。
盐酸头孢卡品酯与其他头孢菌素相比较具有以下特点及优势：
1、对各种β-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性。同其它头孢类抗生素的作用机制相似，盐酸头孢卡品酯通过抑制粘肽链的交叉连接以破坏细菌的细胞壁，产生杀菌作用。并可与细菌等病原体细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而使细菌形态改变，并最终使之死亡。盐酸盐酸头孢卡品酯抗菌谱广，对各种β-内酰胺酶稳定。
2、抗菌谱广、抗菌活性强，适应症广泛。盐酸头孢卡品酯是第四代口服头孢类抗生素，用于治疗由敏感菌引起的表皮感染、皮肤深部感染、慢性脓皮症、外伤、烫伤及手术创伤等伤口的继发感染、乳腺炎、肛门周围脓肿、咽炎、喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病继发感染性、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、胆囊炎、胆管炎、子宫内感染、子宫附件炎、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、外耳炎、中耳炎、副鼻窦炎、牙组织感染、牙周炎、颚炎等。
3、对已耐药的菌珠有效，临床用药更广泛。临床上使用头孢菌素时，困扰医生的一大难题是细菌的耐药性越来越强。目前国内口服头孢类抗生素销量最好的仍是头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛等一二代产品，其对β-内酰胺酶不甚稳定，经过长期应用，耐药问题已逐渐显现出来。盐酸头孢卡品酯属于四代头孢类口服抗生素，上市时间相对较晚，对各种β-内酰胺酶稳定，较现有可口服的头孢类品种相比有抗菌活性强，剂量小的特点，对其它口服头孢不能对抗的耐药菌包括大肠杆菌、肺炎杆菌、淋球菌也可表现良好的抗菌作用。临床评价：153例患者，每天200～600mg，连用28天，临床有效率：胆道感染为95％，急性乳腺炎100％，伤口感染80％，其他皮肤感染80％。
盐酸头孢卡品酯，为白色至淡黄色结晶性粉末或块状，稍有异味，味苦。易溶于N，N-二甲基甲酰胺或甲醇，微溶于乙醇(99.5％)，难溶于水，难溶于乙醚。
盐酸头孢卡品酯，化学名(6R，7R)-3-(氨甲酰氧基)甲基-7-[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-1-氧代-2-戊烯基]氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(2.2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯盐酸盐一水合物，其结构式如下：
盐酸头孢卡品酯，难溶于水，并且遇水变粘，将其制成固体制剂后，遇水同样会变粘，从而阻止主药成分的溶出，进而影响药物的吸收等体内过程。
同时盐酸头孢卡品酯的稳定性较差，其7位酰胺侧链、3位的氨甲酰、4-位特戊酰氧甲酯和β-内酰胺环，噻唑环上伯胺基等多个部位都可能发生降解反应，因此时间长，温度高，过酸，过碱条件下的盐酸头孢卡品酯会发生不同程度的降解，导致色泽加深、含量降低。
最后，头孢卡品酯的味道非常苦，以至于其苦味不能用传统甜味剂或调味剂来掩盖，这在给儿童口服时会引起严重的问题。
现有的日本上市头孢卡品酯片Flomox，采用了对原料药的粒径加以控制，同时使用大量的淀粉类填充剂来改善溶出的做法(若只对原料药的粒径加以控制，粉碎后的药物由于表面积增大，在表面自由能作用下容易重新聚集)。如该产品说明书描述的盐酸头孢卡品酯片的组成为(以100mg规格为例)：含有效成分头孢卡品100mg(相当于含盐酸头孢卡品酯约137mg)；片芯辅料为：填充剂玉米淀粉、崩解剂羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、粘合剂羟丙基纤维素(HPC)、润滑剂硬脂酸镁；包衣辅料为：羟丙基甲基纤维素2910(HPMC2910)、TiO2、聚乙二醇6000(PEG6000)、糖粉。但根据以上辅料组成制备得到的盐酸头孢卡品酯片仍存在崩解困难，导致溶出度不合格。
目前，头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等，制备方法有干法或湿法制粒，再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用，也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇，易造成凝胶化，粘结现象严重。粉末直接压片效果较差，为此一般需要添加大量的填充剂，且对填充剂的要求较高，这使制备成本大大提高，且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题，所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂，是近年来研究的重点，但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。
因此盐酸头孢卡品酯口服固体制剂目前亟待解决的问题是提供一种同时兼顾原料药稳定性，溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化的盐酸头孢卡品酯药物组合物。
发明内容
如上所述，盐酸头孢卡品酯水溶性差，遇水变粘，从而导致盐酸头孢卡品酯的溶解性很低且难于吸收，即生物利用度低。盐酸头孢卡品酯具有苦味，最后该药物在湿、热环境中不稳定，酯键，酰胺键容易断开，内酰胺环容易开环，伯胺基容易氧化。
发明人经过深入研究设计得到了一种含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成口服固体制剂。
所述含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物，由主药盐酸头孢卡品酯，凝胶抑制剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，填充剂组成。通过如下步骤进一步制备成口服固体制剂：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂，部分崩解剂，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂及部分崩解剂，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下崩解剂，及凝胶抑制剂，助流剂，润滑剂，混合均匀得制剂中间体，为盐酸头孢卡品酯的药物组合物；
所述含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物中，凝胶抑制剂为乙酰舒泛钾，用量为0.5％-2％。
所述填充剂为甘露醇。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
所述助流剂为胶态二氧化硅。
所述含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
所述含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
所述含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物，制备工艺如下：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物。
前述含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物，通过薄膜包衣，进一步制备成普通胃溶型薄膜包衣片剂。
装入适当型号的胶囊壳或铝箔袋中，制备成硬胶囊剂或颗粒剂。
通过如下实验进一步说明本发明专利申请：
发明人在对盐酸头孢卡品酯原料药的研究过程中，发现乙酰舒泛钾的水溶液，对于盐酸头孢卡品酯凝胶生成存在抑制作用，进而发现，固体乙酰舒泛钾和盐酸头孢卡品酯混合后，其胶凝过程同样被抑制。最后通过一系列实验，证实一定用量的乙酰舒泛钾具有抑制盐酸头孢卡品酯遇水形成凝胶的作用，乙酰舒泛钾在作为凝胶抑制剂的同时，还起到甜味剂的作用，克服了盐酸头孢卡品酯的苦味。又由于盐酸头孢卡品酯结构中含有酯键，酰胺键和内酰胺键，容易水解，故总体采用干法制粒工艺，即解决了物料流动性问题，又很大程度上发挥了与处方协同作用，避免了制剂中原料药的水解。
实验一：辅料相容性试验
将盐酸头孢卡品酯原料药；盐酸头孢卡品酯原料药分别与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，按照重量比1:5，混合均匀，盐酸头孢卡品酯原料药分别与润滑剂硬脂酸镁，助流剂胶态二氧化硅，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，普通胃溶型包衣剂欧巴代按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I。
将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测盐酸头孢卡品酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表1盐酸头孢卡品酯原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)
表2盐酸头孢卡品酯原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)
从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药盐酸头孢卡品酯在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与盐酸头孢卡品酯原料药相比，无明显变化。即盐酸头孢卡品酯与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇，崩解剂低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁以及凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，薄膜包衣剂欧巴代相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，但是从实验结果同样看出，低取代羟丙纤维素优于交联聚维酮，可能的原因在于交联聚维酮中含有少量的过氧化物会引起盐酸头孢卡品酯氧化，从而降低含量，而低取代羟丙纤维素中并不含有过氧化物。
实验二：处方筛选实验(片剂，胶囊，颗粒)
设计如下处方：
上述处方目的在于检测物料流动性，可压性及不同用量乙酰舒泛钾对于盐酸头孢卡品酯遇水后的凝胶抑制等作用。故不对片剂做包衣处理。
制备工艺：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得药物组合物，三分之一物料压片，得盐酸头孢卡品酯素片，三分之一物料装入适当型号胶囊，即为硬胶囊剂，剩余物料装入适宜铝箔袋中，即为颗粒剂。
崩解实验：
按《中国药典》二部附录XA崩解时限检查法，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃士0.5℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。
分别取上述处方1-处方3供试品6片，处方1-处方3供试品6粒硬胶囊，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检査，记录个样品崩解时间，如下表所示：
表3 3个处方的素片样品崩解实验(单位：秒)
从上述结果可以看出，处方2和处方3的样品平均崩解时间相似，均为1min左右，而处方1崩解时间稍长，为1.5分钟。但此三个处方均符合中国药典二部中关于片剂崩解时限的规定。
由于处方2的崩解时间稍短，故初步选择处方2为片剂和胶囊最佳处方。
由于颗粒剂本身为流动性良好的颗粒，无需崩解，即可吸收，故不适用于此实验。
实验三：苦味检测
以上述处方2为素片，以薄膜包衣剂欧巴代包薄膜衣，增重分别为4％-8％。3个处方分别取6片包衣片，另取胶囊剂6粒，颗粒剂6袋(以适量温水分散)，以6名志愿者口含15s，模拟药物口服过程，结果记录如下：
表4 3个不同包衣增重处方苦味测试结果
从上述结果可以看出，包衣以后均不显苦味。即包衣增重4-8％，均可以掩盖素片味苦的问题。
另外胶囊剂，由于有胶囊壳的阻碍作用，均未显苦味；
对于颗粒剂，为分散在温水中，受试者口含温水，药物和受试者口腔直接接触，但是由于乙酰舒泛钾的加入，不仅可以作为凝胶抑制剂，其本身为甜味剂，故同样掩盖了药物的苦味。
通过此试验，确认处方2为最优处方。
实验四：溶出度检测实验
经过上述筛选，确定了一个规格(100mg)的盐酸头孢卡品酯片剂，胶囊和颗粒的处方及制备工艺，将此规格处方及其分别放大0.75倍得如下处方：
所述含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得盐酸头孢卡品酯素片；
5)取盐酸头孢卡品酯素片，以包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％，得盐酸头孢卡品酯薄膜包衣片。
胶囊剂处方如下：
制备工艺如下：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得盐酸头孢卡品酯的药物组合物，按单位制剂内容物重量，装入明胶胶囊壳中，为盐酸头孢卡品酯硬胶囊剂。
颗粒剂处方如下：
制备工艺如下：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得盐酸头孢卡品酯的药物组合物，按单位制剂内容物重量，装入适应容积的铝箔袋中，得到盐酸头孢卡品酯颗粒剂。
片剂溶出度检测实验：
取实施例1，2个规格薄膜包衣片剂及盐野义公司生产75mg市售片剂三组样品分别编号A-C，每组取6片样品，按桨法，以日本薬局方崩解试验第二溶液(pH6.8磷酸盐缓冲液溶液：纯化水＝1:1)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢卡品10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在265nm的波长处测定吸光度，另精密称取头孢卡品酯对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含头孢卡品10μg的溶液，同法测定。计算出每片的溶出量。结果如下：
表5 实施例1片剂与市售片剂样品溶出行为比较(单位：％)
。
(标准为大于85％)
从上述结果可以看出，本发明实施例1给出的2个规格盐酸头孢卡品酯片剂，与盐野义公司生产的片剂相比，45min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。
胶囊剂溶出度检测实验：
取实施例2，2个规格胶囊剂及盐野义公司生产的100mg市售片剂三组样品分别编号A-C，每组取6粒样品，按转篮法，以日本薬局方崩解试验第二溶液(pH6.8磷酸盐缓冲液溶液：纯化水＝1:1)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢卡品10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在265mn的波长处测定吸光度，另精密称取头孢卡品酯对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含头孢卡品10μg的溶液，同法测定。计算出每粒的溶出量。结果如下：
表6 实施例2胶囊剂与市售片剂样品溶出行为比较(单位：％)
样品 A B C 胶囊1 90.12 91.97 86.06 胶囊2 97.24 98.74 93.30 胶囊3 97.71 94.93 90.80 胶囊4 90.09 94.87 88.20 胶囊5 98.13 97.15 88.21 胶囊6 97.69 94.27 85.38 均值 95.17 95.32 88.66
。(标准为大于85％)
从上述结果可以看出，本发明实施例2给出的2个规格盐酸头孢卡品酯胶囊剂，与市售片剂相比，45min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。
颗粒剂溶出度检测实验：
取实施例3，2个规格颗粒剂及盐野义公司生产的100mg市售颗粒剂三组样品分别编号A-C，每组取6袋样品，按桨法，以纯化水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢卡品10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在265mn的波长处测定吸光度，另精密称取头孢卡品酯对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每lml中约含头孢卡品10μg的溶液，同法测定。计算出每袋的溶出量。结果如下：
表7 实施例3颗粒剂与市售颗粒剂样品溶出行为比较(单位：％)
样品 A B C 颗粒1 91.94 97.40 84.66 颗粒2 90.19 94.38 77.39 颗粒3 94.24 90.86 75.37 颗粒4 91.04 97.71 83.63 颗粒5 90.91 97.70 80.54 颗粒6 90.37 96.35 78.18 均值 91.45 95.73 79.96
。(标准为大于75％)
从上述结果可以看出，本发明实施例3给出的2个规格盐酸头孢卡品酯颗粒剂，与盐野义公司生产的颗粒剂相比，30min溶出度具有大幅度增强，具体数据如上表所示。
实验五：12个月加速稳定性实验。
取上述2个规格薄膜包衣片剂，胶囊剂，颗粒剂(实施例1-3)及市售100mg规格片剂，100mg规格颗粒剂样品八组样品依次分别编号A-H分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：
表8 实施例1-3与市售样品稳定性比较
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的盐酸头孢卡品酯片剂，硬胶囊剂和颗粒剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.2％，总杂质均低于1.0％，片剂和胶囊45min溶出度大于90％，颗粒剂30min溶出度大于90％；与之相对应，市售盐酸头孢卡品酯制剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.5％，总杂质则超过2.6％，片剂45min溶出度约为83％，颗粒30min溶出度约为80％。
基于如上分析，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的盐酸头孢卡品酯片剂，硬胶囊剂和颗粒剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售制剂，即通过本发明的处方和工艺使盐酸头孢卡品酯片剂的稳定性得到了明显增强，溶出速度和程度有了明显改善，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。
实施例1盐酸头孢卡品酯薄膜包衣片制备(单位：g)
处方：
制备工艺如下：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得盐酸头孢卡品酯的药物组合物，压片，为盐酸头孢卡品酯素片；
6)取盐酸头孢卡品酯素片，以普通胃溶型包衣剂欧巴代进行包衣，包衣增重6％，得盐酸头孢卡品酯薄膜包衣片。
实施例2盐酸头孢卡品酯硬胶囊剂制备(单位：g)
处方：
制备工艺如下：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得盐酸头孢卡品酯的药物组合物，按单位制剂内容物重量，装入明胶胶囊壳中，为盐酸头孢卡品酯硬胶囊剂。
实施例3盐酸头孢卡品酯颗粒制备(单位：g)
处方：
制备工艺如下：
1)取盐酸头孢卡品酯原料药粉碎，过200目筛，备用；
2)取填充剂甘露醇，50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，过筛，备用；
3)取处方量盐酸头孢卡品酯，填充剂甘露醇及50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，混合均匀，干法制粒，并整粒，得载药盐酸头孢卡品酯颗粒；
4)取载药盐酸头孢卡品酯颗粒，余下50％处方量崩解剂低取代羟丙纤维素，凝胶抑制剂乙酰舒泛钾，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得含有盐酸头孢卡品酯的药物组合物；
5)取步骤4)所得盐酸头孢卡品酯的药物组合物，按单位制剂内容物重量，装入适应容积的铝箔袋中，得到盐酸头孢卡品酯颗粒剂。