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1、(10)授权公告号 CN 101890026 B (45)授权公告日 2012.05.23 CN 101890026 B *CN101890026B* (21)申请号 201010240839.4 (22)申请日 2010.07.30 A61K 31/592(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 3/02(2006.01) A61P 3/14(2006.01) A61P 19/08(2006.01) (73)专利权人 刘红 地址 400054 重庆市荣昌县花园街41号1幢 1 单元 5-。
2、1 专利权人 姚定全 (72)发明人 刘红 潘红春 姚定全 (74)专利代理机构 重庆博凯知识产权代理有限 公司 50212 代理人 张先芸 CN 101776658 A,2010.07.14, CN 1562044 A,2005.01.12, (54) 发明名称 一种水溶性维 D2 果糖酸钙注射药物组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种维 D2 果糖酸钙注射剂的 新型药物组合物， 主要包括如下组分 ：（1）以维 生素 D2 和果糖酸钙为活性成分，（2） 以聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （SolutolHS15） 和聚山梨酯 80 的一种或两种为增溶剂，（3） 以醇类为助溶剂，（4） 以注。
3、射用水为溶剂。该药物组合物可以制备成澄 清透明维 D2 果糖酸钙注射液， 也可以制备成临床 用常规稀释剂溶解成澄清透明溶液使用的冻干粉 针剂。 其处方和制备工艺简单， 药物稳定性获得提 高， 不含司盘 -85 和硝酸苯汞， 临床用药时呈澄清 透明溶液 ； 为广大患者提供一种毒副作用小、 生 产工艺简单、 成本较低、 稳定性高、 溶解性好、 临床 用药依从性高的维 D2 果糖酸钙注射剂。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 肖西祥 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1.一种。
4、水溶性维D2果糖酸钙注射药物组合物， 其特征在于， 包括 ：（a） 作为活性组分的 维生素 D2 和果糖酸钙，（b） 作为增溶剂的聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯和聚山梨酯 80 的一 种或两种， 和 （c） 作为溶剂的注射用水 ； 其中， 所述活性组分维生素 D2 与增溶剂的重量比为 1 1 500 ； 所述活性组分维生 素 D2 与果糖酸钙的重量比为 1 5 50 ； 所述活性组分维生素 D2 与溶剂注射用水的重量 体积比为 1 毫克 5 5000 毫升 ； 所述药物组合物的溶液 pH 值 6 7 ； 所述活性组分维生素 D2 与助溶剂乙醇的重量比为 1 10 50。 2. 根据权利要求 1。
5、 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂型为注射液 和冻干粉针剂。 3. 根据权利要求 2 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述注射液进一步包括其它常规 辅料， 包括稳定剂、 渗透压调节剂、 酸度调节剂。 4. 根据权利要求 2 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述冻干粉针剂进一步包括其它 常规辅料， 包括稳定剂、 渗透压调节剂、 酸度调节剂、 赋形剂。 5. 根据权利要求 2 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述维 D2 果糖酸钙注射液和冻干 粉针剂的制备方法， 包括如下顺序的步骤， 将维生素 D2 与助溶剂、 增溶剂混合搅拌溶解 ； 将 果糖酸钙和其它水溶性辅料溶解于水。
6、 ； 再将上述含维生素 D2 溶液和含果糖酸钙溶液混合 成澄清透明的溶液 ； 最后， 在上步得到的澄清透明的溶液中加入活性炭除热原、 过滤除菌、 冲氮、 灌装即得注射液 ； 对于冻干粉针剂， 进一步还包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针剂的步骤。 权 利 要 求 书 CN 101890026 B 2 1/4 页 3 一种水溶性维 D2 果糖酸钙注射药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 确切地说它是一种以维生素 D2 和果糖酸钙为活性成 分的注射给药的水溶性药物组合物。 背景技术 0002 维生素 D2， 又名骨化醇或麦角骨化醇， 常用于佝偻病、 骨软化症及甲状旁腺功能低 下。
7、， 以及因维生素 D2 缺乏而引起的手足搐搦症、 龋齿等的治疗。维生素 D2 为促进钙、 磷吸 收和利用以及骨的正常钙化所必需， 与甲状旁腺激素及降钙素一起调节血清钙、 磷的浓度。 维生素 D2 也能促进钙、 磷在小肠的吸收， 并可以促进骨骼去钙。维生素 D2、 D3 由肝转化为 骨化二醇， 入肾转化为 1,25- 骨化三醇及 24,25- 骨化三醇。在肾性骨营养不良症时， 血钙 浓度升高， 碱性磷酸酶和甲状旁腺激素浓度降低， 骨膜下骨质再吸收下降， 在甲状旁腺功能 亢进的骨病和无机物摄取缺陷时亦可有同样的下降。1,25- 骨化三醇与肠黏膜细胞浆内特 殊受体结合后进至核内， 可能形成钙结合蛋白。
8、， 从而促进钙的吸收增加， 并可在甲状旁腺激 素协助下调整钙离子在骨质和细胞外液间的平衡。 0003 通常， 下列情况需要补充维生素 D ： 摄入量减少， 加以没有阳光的照射， 尤其是乳 母和婴儿 ； 吸收不良综合症伴胰功能不全 ； 肝胆系统疾病和肝功能损伤、 肝硬化、 阻塞性黄 疸 ； 小肠疾病如局限性肠炎、 持续性腹泻、 胃切除术后 ； 肠道脂肪吸收障碍影响维生素 D 的 吸收。 0004 果糖酸钙， 又名戊酮酸钙或左旋糖酸钙， 主要用于急性低钙血症、 慢性低钙血症、 过敏性疾病、 铅中毒及高磷血症的治疗 ； 也用于心脏骤停的复苏、 高镁血症及高钾血症的辅 助治疗。果糖酸钙为补钙药， 钙离。
9、子是保持神经、 肌肉和骨骼正常功能所必须的物质 ； 对维 持正常的心、 肾、 肺和凝血功能， 以及细胞膜和毛细血管通透性也起重要作用。 此外， 钙还参 与调节神经递质和激素的分泌与储存， 氨基酸的摄取和结合、 维生素 B12 的吸收等。 0005 以维生素 D2 和果糖酸钙为有效活性成分的注射液， 通用名为维 D2 果糖酸钙注射 液， 主要用于因缺乏维生素 D2 所引起的钙质代谢障碍的治疗。临床上， 常用于软骨病与佝 偻病的治疗， 也广泛用于婴幼儿或儿童腹泻、 喘息性支气管炎、 咳嗽、 多汗等的辅助治疗。 该 药物将维生素 D2 与有机钙剂混合使用， 具有维生素 D2 的所有作用并且无需加服钙。
10、剂。 0006 根据 “全国医药产品大全” 和已上市维 D2 果糖酸钙注射液说明书可以知道， 维 D2 果糖酸钙注射液处方中含有聚山梨酯 80 和司盘 -85， 其中聚山梨酯 80 的化学名为聚氧乙 烯失水山梨醇单油酸酯， 该物质在水中容易发生氧化， 氧化产物会造成人过敏、 溶血 ； 而司 盘 -85 也有一定的毒性， 现代注射剂中已经很少采用， 有的还含有抑菌剂硝酸苯汞。这就是 临床上时有过敏性休克甚至死亡等不良反应发生的根本原因。另外， 维生素 D2 难溶于水， 通常溶解于注射用油中使用， 故已上市为白色半透明乳浊液， 在贮藏过程中常出现乳液分 层聚集， 导致外观不合格等质量问题， 并且药。
11、物在液体中的稳定性差、 有效期短。因此， 针 对这些问题， 需要开发维 D2 果糖酸钙注射剂的新剂型。CN1562044A 公开了维 D2 果糖酸钙 冻干乳剂及其制备方法， 处方中不使用司盘 -85 和硝酸苯汞， 改善了用药安全性。但是， 由 说 明 书 CN 101890026 B 3 2/4 页 4 于乳剂生产工艺的特殊性， 原辅料需要预先处理， 制备过程需要乳化步骤， 生产环境要求更 加严格， 致使生产过程复杂 ； 由于临床使用需要复溶成乳液使用， 致使产品质量控制更加困 难， 增加不安全因素。 发明内容 0007 本发明的目的是解决现有维 D2 果糖酸钙注射剂处方存在的在水中容易发生氧。
12、 化、 稳定性差、 有效期短的问题， 改变成溶液型注射剂， 增加临床用药的依从性和安全性， 同 时使生产过程更加简单， 降低了生产成本。 0008 实现上述目的， 本发明采用的技术方案是 ： 0009 一种水溶性维 D2 果糖酸钙注射药物组合物， 包括 ：（a） 作为活性成份的维生素 D2 和果糖酸钙，（b） 作为增溶剂的聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （Solutol HS 15） 和聚山梨酯 80 的一种或两种， 和 （c） 作为溶剂的注射用水。在本发明的药物组合物中， 所述活性组分维 生素 D2 与果糖酸钙的重量比为 1 5 50 ； 所述活性组分维生素 D2 与溶剂注射用水的重 量体积。
13、比为 1 毫克 5 5000 毫升。 0010 在本发明的药物组合物中， 还包括作为助溶剂的醇类， 活性组分维生素 D2 与助溶 剂的重量比 1 2 500。 0011 在本发明的药物组合物中， 所述助溶剂为甲醇、 乙醇、 丙二醇、 丙三醇中的一种或 多种。 0012 本发明的药物组合物的剂型为注射液和注射用冻干粉针剂。 0013 在本发明的药物组合物中， 所述注射液进一步包括其它常规辅料， 包括但不限于 稳定剂、 渗透压调节剂、 酸度调节剂。 0014 在本发明的药物组合物中， 所述冻干粉针剂进一步包括其它常规辅料， 包括但不 限于稳定剂、 渗透压调节剂、 酸度调节剂、 赋形剂。 0015 。
14、在本发明的药物组合物中， 所述维 D2 果糖酸钙注射液和冻干粉针剂的制备方法 ： 包括如下顺序的步骤， 将维生素 D2 与助溶剂、 增溶剂混合搅拌溶解 ； 将果糖酸钙和其它水 溶性辅料溶解于水 ； 再将上述含维生素 D2 溶液和含果糖酸钙溶液混合成澄清透明的溶液 ； 最后， 在上步得到的澄清透明的溶液中加入活性炭除热原、 过滤除菌、 冲氮、 灌装即得注射 液 ； 0016 对于冻干粉针剂， 进一步还包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针剂的步骤。 0017 相比现有技术， 本发明提供的新型维 D2 果糖酸钙注射剂， 具有如下优点 ： 0018 1、 其处方和制备工艺简单， 药物稳定性获得提高， 。
15、不含司盘 -85 和硝酸苯汞， 临床 用药时呈澄清透明溶液 ； 为广大患者提供一种毒副作用小、 生产工艺简单、 成本较低、 稳定 性高、 溶解性好、 临床用药依从性高的维 D2 果糖酸钙注射剂。 0019 2、 本发明最独特的特点是将维 D2 果糖酸钙乳液型注射剂改变成溶液型注射剂， 增加了临床用药的依从性和安全性， 使生产过程更加简单。 0020 本发明另一个独特的特点是简化了维 D2 果糖酸钙注射剂的处方和生产工艺， 增 加了临床用药的安全性， 降低了生产成本。 0021 3、 本发明再一个独特的特点是将新型表面活性剂聚乙二醇 15- 羟基硬脂酸酯 （Solutol HS 15， BASF。
16、 公司生产） 用于维 D2 果糖酸钙注射剂维生素 D2 的增溶， 有利于降低 说 明 书 CN 101890026 B 4 3/4 页 5 现有维 D2 果糖酸钙注射液存在的过敏反应， 更有利于婴幼儿患者的临床使用。 具体实施方案 0022 下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述， 但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 0023 本发明最终需要制备成维 D2 果糖酸钙注射液和冻干粉针剂进行应用， 下面将根 据不同的剂型， 按照每 1000 瓶药品计算列举实施例进行进一步说明。 0024 一、 维 D2 果糖酸钙注射液 0025 1、 工艺过程 ： 0026 （1） 按处方将维。
17、生素 D2 与助溶剂、 增溶剂混合搅拌溶解成澄清透明溶液 ；（2） 将 果糖酸钙和其它水溶性辅料溶解于水获得澄清透明水溶液 ；（3） 将含果糖酸钙水溶液缓缓 边搅拌边加入含维生素 D2 溶液， 混合成澄清透明溶液 ；（4） 然后， 按照常规注射液的制备方 法， 经过配制、 活性炭处理、 过滤除菌、 冲氮、 灌封等工序制备成澄清透明的维 D2 果糖酸钙 注射液。列举实施例 1 到实施例 11 进行说明， 但本发明不仅限于此。 0027 2、 处方 ： 0028 实施例 1 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 0.125g， 乙醇 1.25g， 。
18、调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0029 实施例 2 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 6.25g， Solutol HS 15 0.125g， 乙醇 1.25g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0030 实施例 3 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 37.5g， 乙醇 25g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0031 实施例 4 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 62.5g， 乙醇 0.25g， 调节 pH。
19、 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0032 实施例 5 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 62.5g， 乙醇 0.25g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 12.5L。 0033 实施例 6 ： 维生素 D2 0.25g， 果糖酸钙 7.948g， Solutol HS 15 50g， 乙醇 25g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 2L。 0034 实施例 7 ： 维生素 D2 0.25g， 果糖酸钙 7.948g， Solutol HS 15 50g， 乙醇 25g， 调节 pH 值 6 7， 注射。
20、用水溶液定容至 1250L。 0035 实施例8 ： 维生素D2 0.125g， 果糖酸钙3.974g， 聚山梨酯80 50g， 乙醇6.25g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0036 实施例 9 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 0.25g， 聚山梨酯 80 20g， 乙醇 10g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0037 实施例 10 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 0.625g， Solutol HS 15 0.25g， 聚山梨酯 80 20g， 乙醇 10g， 调节 pH。
21、 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0038 实施例 11 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 0.25g， 聚山梨酯 80 20g， 乙醇 10g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 526L。 0039 二、 维 D2 果糖酸钙冻干粉针剂 0040 1、 工艺过程 ： 说 明 书 CN 101890026 B 5 4/4 页 6 0041 （1） 将维生素 D2 与助溶剂、 增溶剂混合搅拌溶解成澄清透明溶液 ；（2） 将果糖酸钙 和其它水溶性辅料 （含赋形剂） 溶解于水获得澄清透明水溶液 ；（3） 将含果糖酸钙水溶液缓。
22、 缓边搅拌边加入含维生素 D2 溶液， 混合成澄清透明溶液 ；（4） 然后， 按照常规冻干注射剂的 制备方法， 经过配制、 活性炭处理、 过滤除菌、 灌装、 冻干、 压盖等工序制备成维 D2 果糖酸钙 冻干粉针剂， 用注射用水、 氯化钠注射液、 葡萄糖注射液溶解呈澄清透明溶液。列举实施例 12 到实施例 17 进行说明， 但本发明不仅限于此。 0042 2、 处方 ： 0043 实施例 12 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 0.125g， 乙醇 1.25g， 甘露醇 60g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0044。
23、 实施例 13 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 37.5g， 乙醇 25g， 甘露醇 30g， 葡萄糖 20g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0045 实施例 14 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 62.5g， 乙醇 0.25g， 甘露醇 60g， 山梨醇 20g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0046 实施例 15 ： 维生素 D2 0.25g， 果糖酸钙 7.948g， Solutol HS 15 50g， 乙醇 25g， 甘 。
24、露醇 150g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 2L。 0047 实施例 16 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， 聚山梨酯 80 50g， 乙醇 6.25g， 甘 露醇 80g， 乳糖 20g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0048 实施例 17 ： 维生素 D2 0.125g， 果糖酸钙 3.974g， Solutol HS 15 0.25g， 聚山梨酯 80 20g， 乙醇 10g， 甘露醇 80g， 调节 pH 值 6 7， 注射用水溶液定容至 1L。 0049 3、 稳定性试验研究 ： 0050 利用上述本发明上述实施。
25、例 2 处方和实施例 8 处方进行稳定性试验。 0051 试验条件和时间 ： 避光， 30， 6 个月。 0052 检测指标 ： 外观、 不溶性微粒、 维生素 D2含量、 有关物质、 pH 值等。 0053 试验结果 ： 6个月内， 实施例2处方和实施例8处方的外观、 不溶性微粒、 pH值无显 著变化， 而市售乳剂有显著的分层现象 ； 实施例 2 处方的维生素 D2含量下降和有关物质增 加显著高于实施例 8 处方， 但明显由于市售乳剂。 0054 4、 刺激性试验研究 ： 0055 利用本发明最优选实施例 2 和实施例 8 处方制备出的维 D2 果糖酸钙注射液和维 D2 果糖酸钙冻干粉针样品， 按照 “化学药物刺激性、 过敏性和溶血性研究技术指导原则” ， 对 全身用药的过敏性、 溶血性、 血管刺激性等进行了试验研究， 以市售维 D2 果糖酸钙注射液 为对照。结果表明 ： 本发明制备出的维 D2 果糖酸钙注射液和维 D2 果糖酸钙冻干粉针对全 身用药无溶血性、 无血管刺激性和无过敏反应。 说 明 书 CN 101890026 B 6 。