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用于超声治疗的组织温度指示元件
    技术领域 本发明涉及一种用在超声治疗和诊断方法中并且更具体地用在适用于治疗子宫 纤维瘤， 乳腺、 肝脏、 肾脏和大脑中的恶性肿块的高强度聚焦超声方法中的组织 ( 例如皮肤 或粘膜 ) 温度指示元件。本发明还涉及一种用于控制超声换能器的功率输出或发射功率的 横向分布的设备和方法。 本发明还涉及使用超声透明且温度响应性的水凝胶来监视暴露到 超声能量的哺乳动物的组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 温度。本发明可以被用作用于针对伤口愈 合和运动医学的超声治疗的剂量测量。
     背景技术 高强度聚焦超声 (HIFU) 当前在临床上被批准用于治疗子宫纤维瘤。该技术的初 步结果显示， 它是远程破坏身体内深处的不期望组织且对周围结构的副作用最小的良好候 选技术。 该方法在于， 快速加热身体内部的致病性组织以便允许这些组织的凝固性坏死。 这 在 HIFU 中是通过使用大孔径换能器完成的， 该大孔径换能器允许将被放置在近端结构 ( 皮
     肤、 脂肪、 肌肉等 ) 中更大表面区域上的声能的分布。典型的超声治疗试图在大约 15 秒内 将组织提升到 85℃。对于典型的超声波速尺寸 1.2mm( 宽度 ) 乘 11mm( 长度 )， 这需要大约 2 1250W/cm 。如果换能器是放置在离皮肤表面大约 4cm 处的 12cm(F# ＝ 1) 自然聚焦换能器 ( 如在当前的临床 HIFU 系统中的情况 )， 皮肤处的强度为 0.25W/cm2。当探针几何形状变得 更小并且感兴趣区域变得更浅层时， 在皮肤处吸收的能量的量明显改变。
     该技术剩余的挑战之一是， 需要快速高效的方法来防止过度加热病人的组织 ( 例 如皮肤或粘膜 )。将大量的能量放入病人的身体内以便在感兴趣位置处加热和保持高温度 的需要具有这样的副作用 ： 由于皮肤与耦合介质 ( 通常为脱气的、 主动冷却的水 ) 之间的声 阻抗失配， 对病人的皮肤加热。 由于该失配经常是相当大的， 所以病人可能经受皮肤表面的 显著加热， 这可能有时导致不适和 / 或烧伤。通常， 组织内， 例如在皮肤与耦合剂 ( 例如水 凝胶 ) 之间的界面处， 或者在皮肤上的小毛发上截留的气泡使得这种消极的副作用变得更 加恶化。
     当前存在若干种监视皮肤温度的途径， 包括热电偶监视和对皮肤发红的目视检 查。该热电偶途径在 HIFU 的情况下是有缺陷的， 因为热电偶导线是不声学透明的并且可能 干扰声学路径。这使得适当的空间采样变得困难和费力。监视皮肤颜色变化通常可能是困 难的， 因为基线色素沉着随着病人的不同而变化， 并且皮肤颜色可能直到该病人遭受了某 种伤害时才会变化。 而且， 观察皮肤组织的发红不允许快速反馈控制， 因为发红是皮肤组织 的一种相对较慢的反应并且指示应当被阻止的皮肤烧伤。
     美国专利 No.6,454,730 公开了超声能量对活的人体的一部分的应用， 其中所述 使用是通过使用沉积在身体部分的外表面上的并且可以用于检测该部分的局部化温度的 薄的热活性膜。该热活性膜在预定温度改变颜色或不透明度。它是薄的， 以便允许换能器 在指示器上扫过， 而不会与超声信号相互作用或干扰超声信号传输到该部分内。这种皮肤 指示器将使得颜色检测的任何自动化变得困难， 因为为了允许横向光学检测， 某厚度是必需的。自动化垂直检测几乎不是一个选项， 因为超声换能器在指示器之上并且因此阻挡了 最后的光探测器。该指示器被用于了解何时达到某种剂量以及因此完成治疗。它不是旨在 用于防止皮肤烧伤。从稍高于体温 ( ≤ 39℃ ) 的目标温度范围， 也清楚这一点。美国专利 No.6,454,730 具有这样的缺点 ： 不能实现对在皮肤表面处的温度的足够快的控制。此外， 热活性膜的目视检查是不实用的， 因为超声换能器阻挡了观察者的眼睛。
     因此， 在本领域中需要快速高效的方法来监视皮肤温度以便在皮肤过热的情况下 中止或终止治疗。 发明内容 本发明的目的是， 以快速、 安全且可靠的方式避免体验超声治疗的哺乳动物的组 织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 的过热。上述目的是通过根据本发明的温度指示元件、 方法和设备 实现的。本发明的实施例还涉及使用其的治疗或诊断方法。本发明的许多实施例的一个优 点在于， 组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 温度可以通过对超声波是透明的温度指示元件来高效地 且成本有效地监视和 / 或控制。本发明的许多实施例的另一个优点在于， 组织温度可被容 易地监视， 而不管操作者视野中超声换能器的存在或不管感兴趣组织可以是内部粘膜的事 实。本发明的许多实施例的又一个优点在于， 可以自动防止组织 ( 皮肤或粘膜 ) 的过热， 而 无需在超声暴露期间操作者的外部干涉。
     本发明的特定和优选方面是在所附的独立和从属权利要求中陈述的。 来自从属权 利要求的特征可以与独立权利要求的特征组合， 并且可以与其它从属权利要求的特征恰当 地而不是仅仅如权利要求所明确陈述的方式组合。
     在第一方面， 本发明涉及一种用于局部应用的温度指示元件， 其包括一层厚度范 围为从 100μm 到 5mm 的水凝胶， 该水凝胶是温度指示剂并且 / 或者包括一种或多种通过改 变光学属性来操作的温度指示剂， 所述水凝胶对于超声能量是基本透明的。
     作为本发明该第一方面的一个有利特征， 温度指示元件可以通过在范围为从大约 30℃到大约 70℃的温度处改变光学属性来操作。这是有利的， 因为这样的温度导致病人的 相关组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 至少不适或者甚至烧伤。
     作为本发明该第一方面的另一个有利特征， 水凝胶可以包括具有 N 取代丙烯酰胺 单体部分的聚合物或共聚物。这是有利的， 因为 N 取代丙烯酰胺聚合物和共聚物具有一 LCST， 在该 LCST 之上它们的光学属性发生变化。在该实施例中， 不需要附加的温度指示剂。
     作为本发明该第一方面的另一个有利特征， 水凝胶可以具有大于或等于 1.4Mrayl 且小于或等于 1.6Mrayl 的声阻抗。这是有利的， 因为在这些值之间的声阻抗允许在很大程 度上避免温度指示元件与组织和 / 或用在换能器与相关组织 ( 例如皮肤 ) 之间的耦合介质 之间的阻抗失配。1Mrayl 等于 1Pa.s/m。
     作为本发明该第一方面的一个有利特征， 水凝胶在用水饱和时可以具有等于或大 3 3 于 0.9g/cm 且 / 或等于或小于 1.1g/cm 的密度。
     作为本发明该第一方面的一个有利特征， 水凝胶内的声速可以等于或大于 1.3mm/ μs 且 / 或等于或小于 1.75mm/μs。
     作为本发明该第一方面的一有利特征， 温度指示元件可以具有大于或等于 0.15W/ (m ＊ K) 且 / 或小于或等于 0.6W/(m ＊ K) 的热导率 k。该实施例是有利的， 因为它在温度
     指示元件与组织之间提供了良好的热接触。 这确保了温度指示元件有效地且迅速地测量相 关组织的温度。
     作为本发明该第一方面的一个有利特征， 温度指示元件可以是包括两个或更多个 水凝胶层的层状结构。这是有利的， 因为它允许例如将若干种类型的温度指示水凝胶 ( 每 种水凝胶在不同的温度处改变光学属性 ) 集成到相同的温度指示元件内。该实施例还允许 包括例如具有不同声阻抗的至少两个层。这是有利的， 因为它允许创建贯穿温度指示元件 的厚度的声阻抗梯度， 由此例如一方面匹配相关组织 ( 例如皮肤 ) 的声阻抗且另一方面匹 配耦合介质的声阻抗。在本发明的另一个实施例中， 包括至少一个没有任何温度指示元件 的层也会是有利的。特别地， 这可以是与相关组织接触的层。这允许避免对某些病人的刺 激或过敏问题。优选地， 该外层被选择为是生物兼容性的且 / 或低变应原性的且无毒的。
     在另一方面， 本发明涉及一种设备， 包括 ：
     (a) 用于将超声能量发射到哺乳动物身体内的装置， 所述哺乳动物身体的组织上 放置有温度指示元件，
     (b) 用于检测所述温度指示元件的光学属性的变化的装置， 以及
     (c) 用于发出关于由装置 (b) 检测到的光学属性的变化指示高于预定值的温度值 的信号的警报器， 和 / 或用于在由装置 (b) 检测到的光学属性的变化指示高于预定值的温 度值时， 降低用于发射超声能量的所述装置 (a) 的功率输出的控制器。
     该类型的设备是有利的， 因为它允许在超声能量治疗期间快速响应和高效的烧伤预防。 作为本发明该第二方面的有利特征， 所述控制器 (c) 可以在所检测到的温度高于 30℃时至少部分切断装置 (a)。 该实施例是有利的， 因为该温度可以导致病人的某些组织至 少不适。
     作为一个有利特征， 所述装置 (a) 是用于发射高强度聚焦超声能量的装置。HIFU 的使用易于导致与热相关的皮肤伤害。
     在另一个方面， 本发明涉及一种获得关于暴露于超声能量的哺乳动物身体的组织 的温度相关信息的方法， 所述方法包括下述步骤 ： 将根据本发明第一方面的温度指示元件 放置在所述哺乳动物身体的所述组织上。
     作为一个附加特征， 该方法可以进一步包括步骤 ： 检测所述温度指示元件的光学 属性的变化。
     在又一方面， 本发明涉及一种用于控制超声换能器的功率输出的方法， 所述方法 包括下述步骤 ：
     将根据权利要求 1-3 中任一项的温度指示元件放置在哺乳动物身体的组织上，
     将所述哺乳动物身体暴露于超声换能器的超声场，
     检测所述温度指示元件的光学属性的变化， 以及
     将涉及所述光学属性的变化的信息传递到用于作为所述光学属性的变化的函数 来调制所述功率输出的控制器。
     在又一方面， 本发明涉及一种治疗或诊断方法， 该方法包括下述步骤 ： 将如先前所 定义的温度指示元件放置在哺乳动物身体的组织上。
     作为一个附加特征， 该治疗或诊断方法可以进一步包括步骤 ： 将所述哺乳动物身
     体暴露于超声能量。
     在又一方面， 本发明涉及水凝胶用于监视暴露于超声能量的哺乳动物身体的组织 的温度的用途， 所述水凝胶为温度指示剂或包括一种或多种通过改变光学属性来操作的温 度指示剂。 这是有利的， 因为这种水凝胶对于超声波是透明的， 因此防止对所述波的吸收和 / 或散射。因此该水凝胶本身不会充当热源并且它不会与超声信号相互作用或干涉超声信 号的传输。当直接在皮肤上使用时， 该水凝胶还是高度生物相容性的， 因此避免了皮肤刺 激。
     作为一可选特征， 水凝胶可以包括具有 N- 取代丙烯酰胺单体部分的聚合物或共 聚物。本发明的教导允许设计用于避免体验超声诊断或治疗的哺乳动物的组织 ( 皮肤或粘 膜 ) 过热的改进方法和设备。
     通过下面的详细描述并结合通过实例方式说明本发明的原理的附图， 本发明的上 述和其它特性、 特征和优点将变得显然。 该描述仅仅是为了实例的目的而给出的， 而没有限 制本发明的范围。下面引用的参考图是指附图。 附图说明 图 1 是在聚焦超声实验期间人体上存在的根据本发明的一个实施例的温度指示 剂的顶视图 ( 左 ) 和侧视图 ( 右 ) 的示意性表示。
     图 2 是示出根据本发明的一个实施例的治疗方法的流程图。
     图 3 是本发明的实施例中使用的 6 种不同的水凝胶中光透射率与温度的关系的曲 线图。
     图 4 是本发明的实施例中使用的水凝胶的荧光强度与温度的关系的曲线图。
     图 5 是本发明的实施例中使用的 8 种水凝胶的较低的临界溶解温度与单体组成的 关系的曲线图。
     在不同的图中， 相同的参考符号表示相同或相似的元件。
     图 6 是可用作为根据本发明的一个实施例的温度指示剂的环硅氧烷液晶的特定 实例的化学结构。
     图 7 是根据本发明的特定实施例的设备的示意性表示。
     具体实施方式
     将结合某些特定实施例并参照某些图描述本发明， 但是本发明不限于此， 而是仅 仅由权利要求限定。权利要求中的任何参考符号不应当被解释为限制其范围。所描述的图 仅仅是示意性的并且是非限制性的。 在附图中， 为了说明的目的， 一些元件的尺寸可能被放 大并且未按比例绘制。
     在本说明书和权利要求中使用的术语 “包括” 的场合， 不排除其它元件和步骤。在 表示单数名词时使用例如 “一” 或 “一个” 、 “该” 的不定冠词或定冠词的场合， 这种情况包括 多个该名词， 除非另外特别声明。
     而且， 说明书和权利要求中的术语第一、 第二、 第三等等被用于区分相似的元件， 并且不一定用于描述顺序， 无论是时间、 空间、 分级或任何其它方式的顺序。 应当理解， 如此 使用的术语在适当的情况下是可交换的， 并且本文所描述的本发明的实施例能够以本文所描述或说明的顺序以外的顺序操作。
     而且， 说明书和权利要求中的术语顶、 底、 在 ... 之上、 在 ... 之下等等用于描述目 的， 并且不一定用于描述相对位置。应当理解， 如此使用的术语在适当的情况下是可交换 的， 并且本文所描述的本发明的实施例能够以本文所描述或说明的取向以外的取向操作。
     贯穿该说明书引用的 “一个实施例” 或者 “一实施例” 表示结合实施例所描述的特 定特征、 结构或特性被包含在本发明的至少一个实施例中。因此短语 “在一个实施例中” 或 者 “在一实施例中” 贯穿该说明书在各个位置上的出现不一定全部表示相同的实施例， 但可 以表示不同的实施例。而且， 在一个或多个实施例中， 特定的特征、 结构或特性可以通过任 何适当的方式组合， 如对于本领域技术人员来说从该公开可以清楚的。
     相似地， 应当理解， 在本发明的示范性实施例的描述中， 本发明的各种特征有时在 单个实施例、 图或其描述中被分组在一起， 目的是用于流线化所述公开并辅助理解各个发 明方面中的一个或多个。 然而， 本公开的该方法不应当被解释为反映下面的意图 ： 要求保护 的发明需要比每个权利要求中明确叙述的特征更多的特征。相反地， 如所附的权利要求反 映的， 发明方面在于比单个前述公开的实施例的所有特征少。 因此， 详细描述后面的权利要 求于是被明确地并入该详细描述中， 每个权利要求自立地作为本发明的单独实施例。 而且， 尽管本发明所描述的一些实施例包含一些特征而不包含其它实施例中所包 含的其它特征， 但是不同实施例的特征的组合应落在本发明的范围内， 并且形成不同的实 施例， 如本领域技术任意应当理解的。例如， 在下面的权利要求中， 任何要求保护的实施例 可以以任何组合的方式使用。
     而且， 一些实施例在本文中被描述为能够由计算机系统的处理器实现的或由执行 该功能的其它装置实现的一种方法或方法的要素的组合。因此， 具有用于执行这种方法或 方法的要素的必需指令的处理器形成用于实现该方法或方法的要素的装置。而且， 为了实 现本发明的目的， 设备实施例的本文描述的元件是用于实现由该元件执行的功能的装置的 实例。
     在本文提供的描述中， 阐明了许多特定细节。 然而， 应当理解本发明的实施例可以 在没有这些特定细节的情况下被实践。 在其它情况中， 众所周知的方法、 结构和技术没有详 细示出， 从而不混淆对该描述的理解。
     下面的术语和定义被单独地提供以辅助理解本发明。
     除非另外声明， 本文所使用的术语 “水凝胶” 指定一种能够在水中或其它含水介质 中膨胀并且在膨胀状态中保持大量的水的聚合物网络。在该膨胀状态中， 水凝胶由聚合物 链的三维网络组成， 该聚合物链被水分子溶剂化， 同时该链化学地或物理地彼此链接， 因而 防止聚合物网络在含水环境中溶解。
     除非另外提供， 如本文所使用的术语 “组织” 涉及一种通常为特定种类的细胞连同 形成动物 ( 比如哺乳动物， 更特别地比如人类 ) 的结构材料之一的它们的细胞间质的集合。 组织 ( 例如从中可以测量温度 ) 的实例包括但不限于皮肤和粘膜 ( 例如， 直肠壁、 膀胱壁、 尿道壁和子宫壁 )。
     在第一方面， 本发明涉及一种例如在暴露于经由能量供给装置提供的能量的身体 表面上用于局部使用的温度指示元件。 用于这种暴露的能量类型优选地为超声能量并且最 优选地为高强度聚焦超声能量 ( 下文中缩写为 HIFU)。该能量供给装置优选地为超声源，
     最优选地为 HIFU 源。暴露于超声能量的身体可以是活的哺乳动物身体， 例如人体。本发明 的温度指示元件特别适合用于指示体验积极治疗的哺乳动物身体的皮肤的温度， 该积极治 疗为比如但不限于不期望的组织的烧灼或坏死、 大脑的特定配合物中凝固性坏死病变的产 生、 良性前列腺增生、 前列腺癌、 睾丸癌、 肝癌、 肾癌、 卵巢癌、 乳腺瘤、 眼腺瘤的治疗和通过 HIFU 治疗子宫纤维瘤。
     在一实施例中， 本发明的温度指示元件以作为温度的函数的方式改变一个或多个 它的光学属性。
     在本发明的意义内可以指示温度变化的光学属性变化的非限制实例包括但不限 于颜色、 吸收、 透射率、 偏振、 折射率、 散射、 测量的光强度、 激发、 荧光、 反射、 光学内耦合或 外耦合等等的变化。
     典型地， 当达到和 / 或经过给定温度范围时光学属性的变化被观察到， 因此对该 属性的测量允许确定组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 的温度是大于还是小于该温度范围。 优选地， 当其上具有温度指示元件的组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 的温度大于或等于 30℃， 例如大于或 等于 35℃， 例如大于或等于 40℃， 例如大于或等于 45℃， 例如大于或等于 48℃时， 光学属性 的该变化是可检测的。暴露于 49℃的温度五分钟已经可以导致第一程度烧伤。优选地， 当 其上具有温度指示元件的组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 的温度小于或等于 70℃， 例如小于或等 于 65℃， 例如小于或等于 60℃， 例如小于或等于 55℃时， 光学属性的该变化是可检测的。 还 优选地， 光学属性的该变化优选地在不超过大约 3℃的温度范围内， 更优选地在不超过 1℃ 的范围内发生或可被容易地检测。该特征是有利的， 因为它允许准确地估计例如哺乳动物 皮肤表面的组织表面的温度。
     该温度指示元件包括一种或多种温度指示剂， 它们是通过改变它们的光学属性操 作的。优选地， 温度指示元件对于超声能量基本上是透明的。这是有利的， 因为通过最小化 温度指示元件对超声波的吸收和 / 或散射， 在很大程度上防止温度指示元件本身充当附加 热源。最小化对超声波的吸收和 / 或散射也在很大程度上避免超声能量到达这样的位置或 具有这样的强度， 该位置或强度不是原先计划的位置或强度。 优选地， 根据本发明一实施例 的温度指示元件的厚度为 30μm 或更多、 100μm 或更多、 150μm 或更多、 200μm 或更多、 或 者 300μm 或更多。优选地， 根据本发明一实施例的温度指示元件的厚度为 5mm 或更小、 4mm 或更小、 2mm 或更小、 或者 1mm 或更小。在本发明的某些实施例中， 提供相对较厚的温度指 示剂可以是有利的， 因为它使得能够横向光学检测 ( 即， 平行于皮肤的光学检测 )， 例如它 允许光学检测而不管放置在温度指示剂之上的超声换能器的存在。 例如当温度指示元件被 应用到内部粘膜上时， 它还促进了在腔内的光学检测。 在本发明一优选实施例中， 温度指示 元件在超声治疗期间被应用和 / 或保持在超声场中， 即在超声的直接路径内。这是与美国 专利 No.6,454,730 形成对照的， 其中在该专利中， 在测量剂量时， 所公开的薄热活性膜位 于超声场之外。本发明的温度指示元件可以包括包裹性积液、 塑料聚合物、 凝胶体和 / 或固 体。在一实施例中， 本发明的温度指示元件包括水凝胶。在本发明的一些实施例中， 可以使 用涂覆或浸渍有热致变色水凝胶的超声透明材料。在本发明的一些其它实施例中， 可以将 温度敏感水凝胶嵌入到较厚的水凝胶层中。在某些实施例中， 本发明的温度指示元件可以 在小于 50ms 的时间段内改变其光学属性。水凝胶包括大量的水。这在很大程度上减小组 织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 与温度指示元件之间的阻抗失配。在组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 与温度指示元件之间的界面处被吸收的能量的量因此被最小化。而且， 在基于超声的治疗和诊 断方法中， 基于水的耦合介质可以用在身体表面与超声换能器之间。作为或包括根据本发 明的某些实施例的温度指示剂的水凝胶与这种耦合介质高度相容， 并且因此最小化了耦合 介质与温度指示元件之间的阻抗失配。根据本发明的另一个实施例， 该温度指示元件可以 完全或部分地替代所述耦合介质。 因此本发明在一个实施例中还涉及一种用在超声换能器 与哺乳动物身体之间的耦合介质， 所述耦合介质包括作为或包括温度指示剂的水凝胶。根 据本发明一实施例， 水凝胶被设计成它自己构成温度指示剂。 在本发明的另一个实施例中， 水凝胶包括一种或多种作为温度指示剂的物种， 例如温度指示剂被分散， 比如均匀地分散 在水凝胶质量内。水凝胶还可以成为温度指示剂， 并且此外包括一种或多种作为温度指示 剂的物种。在本发明的某些实施例中， 温度指示元件可以包括着色剂。这是有利的， 因为它 允许调适其上应用了温度指示元件的组织的颜色。优选地， 水凝胶可以被调适以匹配组织 的和 / 或耦合剂 ( 例如水或水凝胶 ) 的声学属性。这是有利的， 因为它允许调适温度指示 元件的声学属性 ( 例如声阻抗 ) 以适应各种类型的组织 ( 例如， 诸如它们的胶原蛋白或弹 性蛋白含量不同的各种类型的皮肤 )。 在本发明一有利实施例中， 温度指示元件包括两个或 更多水凝胶层， 其中每层具有不同于相邻水凝胶层的声阻抗。 这是有利的， 因为它允许获得 与位于温度指示元件的一侧处的耦合剂 ( 例如水或水凝胶 ) 的声阻抗接近的声阻抗并且允 许逐渐改变温度指示元件的声阻抗以达到位于温度指示元件的对立侧处的相关组织 ( 例 如皮肤 ) 的声阻抗。可选地， 每层可以包括不同的温度指示剂， 该温度指示剂在不同温度改 变其光学属性。在本发明的某些实施例中， 皮肤保护层可以作为温度指示元件的顶层或底 层被应用。这种皮肤保护层可以是例如没有潜在刺激温度指示剂的生物相容性材料 ( 例如 水凝胶 ) 的层。该实施例可以有助于防止例如某些病人的刺激或过敏问题。
     适合用在本发明中的温度指示剂的非限制性实例是温度响应性聚合物 ( 特别是 展现足够亲水属性用以形成水凝胶的温度响应性生物相容性聚合物 )、 热致变色染料、 光致 变色染料 ( 例如可分散到生物相容性聚合物基体内 ) 和液晶。由于本发明所关注的预期的 局部给药或应用， 显然期望被选择为水凝胶或者包含在根据本发明的水凝胶中的任何温度 指示剂是与其直接附着到的组织 ( 例如粘膜或皮肤 ) 类型生物相容的， 特别是不会产生任 何形式的皮肤刺激或过敏。
     在本发明的另一个实施例中， 经历相变 ( 包含熔化转变、 晶体 - 非晶转变、 LCST 或其它转变 ) 的温度响应性材料可以用作温度指示剂。例如， 展现出较低的临界溶解温度 (LCST) 的 ( 亲水的 ) 聚合物、 共聚物或水凝胶可以用作温度指示剂。 这些聚合物、 共聚物或 水凝胶在 LCST 之上从透明状态切换到散射状态。温度响应性聚合物的非限制性实例包括 基于一种或多种下述单体的聚合物、 共聚物或水凝胶 ： N- 取代丙烯酰胺 ( 比如 N- 烷基丙烯 酰胺、 N- 异丙基丙烯酰胺、 二甲基丙烯酰胺、 羧基异丙基丙烯酰胺、 羟基甲基丙基甲基丙烯 酰胺等等 )、 丙烯酰基烷基哌嗪和 N- 乙烯基己内酰胺、 以及其与亲水性单体的共聚物， 该亲 水性单体比如但不限于 ( 甲基 ) 丙烯酸羟乙酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸、 丙烯酰胺、 ( 甲基 ) 丙烯酸 聚乙二醇酯、 N- 乙烯基吡咯烷酮、 二甲氨基丙基甲基丙烯酰胺、 丙烯酸二甲氨基乙酯、 N- 羟 甲基丙烯酰胺或其混合物， 并且 / 或者与疏水性单体共聚化， 该疏水性单体比如但不限于 ( 甲基 ) 丙烯酸 ( 异 ) 丁酯、 甲基丙烯酸甲酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸异冰片酯、 甲基丙烯酸缩水甘 油酯及其混合物。 有用的聚合物的实例是 ： 聚 (N- 异丙基丙烯酰胺 )(LCST ＝ 32℃ )、 聚 (N，N’ - 二乙基丙烯酰胺 )(LCST ＝ 25℃到 35℃ ) 和聚 (-N- 丙烯酰 -N’ - 烷基哌嗪 )(LCST ＝ 37℃ )。该 N- 取代丙烯酰胺可以与例如氧亚乙基、 三羟甲基丙烷二硬脂酸酯、 ε- 己内酯及 其混合物等来共聚化。就单体选择和单体比例方面而言， 技术人员能够设计这样的单体混 合物， 该单体混合物能够在高于身体温度， 例如在从大约 30℃到大约 70℃的范围内随意调 整期望的 LCST。
     温度响应性和生物相容性聚合物水凝胶可以例如通过下述来制作 ： 将一种或多种 上面列出的单体在含水介质 ( 例如水或水 / 甲醇混合物 ) 存在下与有效量的一种或多种已 知交联剂混合， 并且将所得到的混合物设置到部分或完全聚合和交联发生的温度范围。如 技术人员所公知的， 单体、 交联剂类型和量以及 / 或者聚合条件 ( 温度和时间 ) 的适当选择 能够随意调整所得到的聚合物水凝胶的 LCST 和粘性。单体混合物的合适但非限制性实例 包括 N- 异丙基丙烯酰胺 - 聚乙二醇单丙烯酸酯混合物， 其中聚乙二醇单丙烯酸酯的量为 单体混合物的 2 摩尔百分比至 20 摩尔百分比。其它合适的共聚单体包括但不限于二甲氨 基丙基甲基丙烯酰胺、 N- 羟甲基丙烯酰胺、 甲基丙烯酸缩水甘油酯等等。图 4 示出了针对 这种共聚物在聚乙二醇单丙烯酸酯的含量为 2 摩尔百分比到 9 摩尔百分比的范围内观察 到的 LCST。用于 N- 取代丙烯酰胺的含水相 ( 共 ) 聚合的交联剂的合适实例包括但不限于 N- 甲基双丙烯酰胺、 二甘醇双丙烯酸酯。单体 ： 交联剂摩尔比率可以适当地处于 1 ∶ 25 与 1 ∶ 1000 之间的范围内。而且， 可以加入引发剂 ( 或者光引发剂或者热引发剂 ) 从而引发 聚合， 例如按相对于单体的 1 重量百分比到 5 重量百分比的比例来加入。一种或多种单体 优选地与含水溶剂介质 (H2O 或 H2O/ 甲醇混合物 ) 混合， 典型地其量为整个混合物的大约 50 重量百分比到大约 90 重量百分比之间， 并且该混合物随后 ( 共 ) 聚合直到形成水凝胶。
     作为本发明的某些实施例的另一个有利特征， 温度指示元件可以是水凝胶基质， 或更一般地为经历相变 ( 这包括熔化转变、 晶体 - 非晶转变、 LCST 或其它转变 ) 的材料， 其 相变 ( 例如 LCST( 较低的临界溶解温度 ) 是在从大约 30℃到 70℃的范围内， 优选地在 40℃ 与 60℃之间。
     作为本发明的某些实施例一可选特征， 一种或多种温度指示剂的至少其一可以包 括着色剂， 优选地是荧光剂， 比如荧光染料或荧光珠。该特征是有利的， 因为它将温度转变 呈现得更明显。
     作为本发明的实施例的另一个可选特征， 温度指示元件可以包括两种或更多种温 度指示剂， 每种温度指示剂在不同温度范围内改变光学属性。 这是有利的， 因为它允许估计 该温度元件在较宽温度范围上应用于其上的哺乳动物组织的温度。
     作为另一个可选特征， 一种或多种温度指示元件可以包括温度响应性聚合物、 共 聚物或水凝胶和着色剂。该着色剂 ( 例如荧光珠 ) 可以例如被嵌入在温度响应性聚合物、 共聚物或水凝胶内， 或者可以与温度响应性聚合物、 共聚物或水凝胶共聚合， 或者可以在温 度响应性聚合物、 共聚物或水凝胶沉积之前沉积到聚合物、 共聚物或水凝胶上。 该实施例是 有利的， 因为它允许检测由温度响应性聚合物、 共聚物或水凝胶的温度诱导散射引起的被 检测的光信号 ( 例如荧光珠的荧光 ) 的强度变化。
     优选地， 可以用在本发明的某些实施例中的水凝胶材料包括 ： 在膨胀态中， ≥ 50 重量百分比， 例如≥ 70 重量百分比， 或例如≥ 90 重量百分比的水和 / 或溶剂， 其中优选的 溶剂包括有机溶剂， 优选地包括有机极性溶剂， 且最优选地包括比如乙醇、 甲醇和 / 或 ( 异 )丙醇的烷醇。
     根据本发明一实施例， 水凝胶材料可以包括选自包括下面的群组的材料 ： 聚(甲 基 ) 丙烯酸材料、 硅胶材料、 取代乙烯基或其混合物。
     根据本发明的另一个实施例， 水凝胶材料可以包括从至少一种 ( 甲基 ) 丙烯酸单 体和至少一种多官能团 ( 甲基 ) 丙烯酸单体的聚合获得的聚 ( 甲基 ) 丙烯酸材料。
     根据本发明的另一个实施例， ( 甲基 ) 丙烯酸单体选自由下述组成的群组 ： (甲 基 ) 丙烯酰胺、 ( 甲基 ) 丙烯酸、 ( 甲基 ) 丙烯酸羟乙酯、 乙氧基乙氧基乙基 ( 甲基 ) 丙烯酸 酯或其混合物等。
     根据本发明的另一个实施例， 多官能团 ( 甲基 ) 丙烯酸单体是双 -( 甲基 ) 丙烯酸 和 / 或三 -( 甲基 ) 丙烯酸和 / 或四 -( 甲基 ) 丙烯酸和 / 或五 -( 甲基 ) 丙烯酸单体。
     根据本发明的另一个实施例， 多官能团 ( 甲基 ) 丙烯酸单元选自由下述组成的群 组： 双 ( 甲基 ) 丙烯酰胺、 三丙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 季戊四醇三 ( 甲基 ) 三丙烯酸酯、 聚乙烯乙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 乙氧基双酚 -A- 二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 己二醇二 ( 甲 基 ) 丙烯酸酯或其以任何合适比例的混合物， 等等
     根据本发明一实施例， 水凝胶材料可以包括 ： 阴离子聚 ( 甲基 ) 丙烯酸材料， 其优 选地选自由下述组成的群组 ： ( 甲基 ) 丙烯酸、 芳基磺酸、 特别是苯乙烯磺酸、 衣康酸、 巴豆 酸、 磺酰胺或其混合物 ； 和 / 或阳离子聚 ( 甲基 ) 丙烯酸材料， 其优选地选自由下述组成的 群组 ： 乙烯基吡啶、 乙烯基咪唑、 氨基乙基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯或其混合物， 其与至少一种选自 中性单体的群组的单体共聚合， 该单体优选地选自由下述组成的群组 ： 醋酸乙烯酯、 羟乙基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯 ( 甲基 ) 丙烯酰胺、 乙氧基乙氧基乙基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯或其以任何合适 的比例的混合物， 等等。 根据本发明的另一个实施例， 水凝胶材料可以包括硅胶材料。
     根据本发明的另一个实施例， 水凝胶材料可以包括取代的乙烯基材料， 优选地为 乙烯基己内酰胺和 / 或取代的乙烯基己内酰胺。
     根 据 本 发 明 的 另 一 个 实 施 例， 聚 ( 甲基 ) 丙烯酸材料中的交联密度可以为 ≥ 0.0001 且 / 或≤ 0.1， 例如≥ 0.001 且 / 或≤ 0.05， 或者例如≥ 0.005 且 / 或≤ 0.01。
     优选地， 本发明的实施例中使用的水凝胶材料的交联密度是这样的 ： 使得对组织 有粘性， 特别是当水凝胶包含水时或当用水饱和时。
     在本发明的意义下， 术语 “交联密度” 是指定义为的值 δX， 其中 X 是多官能团单体的摩尔分数， 以及 L 是形成单体的线性链 ( 即非多官能团的 ) 的摩尔分数。在 线性聚合物中 δX ＝ 0， 在全交联系统中 δX ＝ 1。
     根据本发明的另一个实施例， 本发明的温度指示剂包括一种或多种热响应性水凝 胶材料， 其基于选自由下述组成的群组的单体 ： N- 异丙基丙烯酰胺、 二乙基丙烯酰胺、 羧基 异丙基丙烯酰胺、 羟基甲基丙基甲基丙烯酰胺、 丙烯酰基烷基哌嗪、 以及其与选自亲水性单 体的群组的单体的共聚物， 该群组包括羟乙基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸、 丙烯酰 胺、 聚乙二醇 ( 甲基 ) 丙烯酸酯或其混合物， 并且 / 或者与选自疏水性单体的群组的单体共 聚合， 该群组包括 ( 甲基 ) 丙烯酸 ( 异 ) 丁酯、 甲基丙烯酸甲酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸异冰片酯 或其以任何合适的比例形成的混合物。 已知这些共聚物是热响应性的并且因此可以用作本发明内的温度指示元件。
     除了热响应性生物相容性聚合物之外， 合适的温度指示剂还包括热致变色染料。 热致变色染料是这样的化合物， 其表现出在化学或物理环境发生某种变化的情况下 ( 典型 地为 pH 和 / 或温度变化 ) 颜色的变化 ( 通常从无色到有色形式 )。一种或多种热致变色染 料通常连同可离解的盐、 弱酸和 / 或合适的溶剂被封在微胶囊内。使用碱代替酸的其它类 型的混合物在本领域中也是已知的。 当溶剂是固体时， 即低于其熔化温度， 染料以其未着色 形式存在 ； 而当溶剂熔化时， 盐离解， 微胶囊内 pH 降低， 染料变成质子化的， 其化学结构发 生变化并且其吸收光谱因此发生变化。许多适合的热致变色染料在本领域中是已知的， 并 且包括但不限于 ： 螺甾内酯、 荧烷类、 螺吡喃和俘精酸酐。热致变色螺甾内酯的代表性实例 是下面描绘的呈两种形式的结晶紫内酯。
     用于配制热致变色染料的合适的弱酸包括双酚 A、 对羟基苯甲酸脂类、 1， 2， 3- 三 唑衍生物和 4- 羟基香豆素， 其充当质子施主， 因而将染料分子从其不着色形式改变为其质 子化的有色形式。这些热致变色染料可以与其它色素或染料结合使用， 产生碱基色素或染 料的颜色与热致变色染料的质子化形式的颜色之间的颜色变化。 热致变色染料在大约 -5℃ 到 60℃之间的整个温度范围上并且在宽范围的颜色中是可用的。 热致变色染料的颜色变化 通常发生在 3℃间隔内。 根据本发明一实施例， 热致变色染料可以与一种或多种形成水凝胶 的单体混合或溶解在其中。该溶液或混合物随后聚合。这允许在水凝胶中高效地分散热致 变色染料并且在很大程度上避免了热致变色染料与皮肤之间的接触。温度指示剂的另一个类别是光致变色染料， 对于光致变色染料， 光致变色过程的 速率常数强烈地依赖于其中嵌入了该染料的聚合物水凝胶中自由体积的量并且因此强烈 地依赖于温度。对于大部分空间位阻光致变色化合物， 低于玻璃化转变温度 (Tg) 的聚合物 水凝胶基质中的自由体积可能不足以用于光致变色染料异构化反应。在高于聚合物的 Tg 时， 由于自由体积增加， 光致变色过程的速率常数明显增加， 并且随后可能发生光学变化。 根据本发明一实施例， 光致变色染料可以与一种或多种形成水凝胶的单体混合或溶解在其 中。该溶液或混合物随后聚合。这允许在所得到的水凝胶中高效地分散光致变色染料并且 在很大程度上避免了光致彩色与皮肤之间的接触。
     其它合适的温度指示剂是热致液晶材料。在宽范围的液体到液晶转变温度的内， 特别是从大约 40℃到大约 70℃， 液晶是可用的和可获得的。液晶材料的特别合适的实例是
     高分子 (polymeric) 液晶材料， 比如具有作为侧端的侧链液晶的硅氧烷聚合物主链。液晶 材料的其它特别合适的实例是液晶环硅氧烷。这种 ( 典型地高分子量 ) 液晶材料有利地具 有低的扩散到聚合物水凝胶之外的倾向、 低的吸水倾向和相对急剧的液体到液晶的转变。
     在液晶温度指示剂的情况下， 当液晶材料的纯度更高时， 该变化通常将在更急剧 的温度间隔内发生。这种纯度的增加通常伴随着成本的增加。因此， 必须在成本与温度指 示的期望精确度之间找到平衡。在大多数情况下， 在一个独特的转变温度之上， 液晶从液 晶光散射状态变化为各向同性透明状态。这种改变可以用于指示温度， 例如如美国专利 No.5,686,153 所示出。当被加热到高于特定温度时， 液晶可以提供或多或少的透明状态 ( 依赖于生物相容性水凝胶与所使用的液晶的各向同性相之间折射率的匹配 ) 与散射状态 之间的可观察到的转变。 使用低分子量液晶的优点在于， 发生相变的温度范围相对较小。 该 温度范围的调适例如通过混合不同的液晶来完成。 低分子量液晶的潜在缺点可能是这些液 晶扩散到水凝胶之外以及这些液晶特定程度的吸水。 适用于本发明的其它温度指示剂是具 有下述优点的高分子液晶 (PLC) ： 其具有较小的扩散到水凝胶之外和吸水的倾向。大多数 高分子液晶的潜在缺点可能在于， 发生相变的温度范围大于低分子量液晶。 然而， 从这些高 分子液晶得到的温度相关信息精确到足以高效地监视组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 温度。在高 分子液晶的类别中， 一个特别实例包括具有硅氧烷聚合物主链的侧链液晶。
     图 5 的高分子液晶是硅氧烷 - 聚苯乙烯嵌段共聚物， 其包含在硅氧烷链处的氰基 联苯侧基以用于提供液晶相。该聚合物低于大约 70℃时处于近晶相 ( 即， 其中存在长程取 向有序并且其中液晶部分 (moieties) 分组成多个层的相 ) 并且在 70℃上下 5℃内具有相 对急剧的转变， 其示出从散射到清澈的变化。该聚合物是稳定的且是抗吸水的。可以例如 通过选择本领域中已知的其它液晶基元 ( 即， 诱导结构有序的液晶材料的基本单元 ) 来将 转变温度调节到含在 30℃与 70℃之间的值。这可以例如通过改变硅氧烷 - 聚苯乙烯嵌段 共聚物系统中的端基或联结基团来实现， 该系统包含氰基联苯侧基。液晶环硅氧烷 ( 图 6) 通常展示出比对应的线性聚硅氧烷更加急剧的液体到液晶转变的温度范围， 这是由于它们 的更窄的分子量分布造成的。在图 6 的实例中， 转变发生在大约 1℃的温度间隔内。
     下面描绘了一系列液晶环硅氧烷的通式 ：
     其中 x 为 3 或 4， 并且其中 R1 为较低的烷基 ( 比如 -CH3、 -C2H5)、 C3-10 环烷基 ( 比 如但不限于环己烷基 ) 或苯基。液晶基元 R2 基团的非限制性实例包括但不限于下述 ：
     其中 x 优选地为 2 至 12， 并且其中 n 优选地为 1 至 6。
     根据本发明一实施例， 低分子量、 高分子、 寡聚或环状液晶可以与一种或多种形成 水凝胶的单体混合或溶解在其中。该溶液或混合物随后聚合。这允许将液晶高效地分散到 聚合物水凝胶中并且很大程度上避免了液晶材料与皮肤之间的接触。随后， 该系统形成所 谓的聚合物分散的液晶， 其以液滴或通道的形式分布在聚合物基质内。
     防止液晶材料与身体 ( 例如皮肤 ) 接触的备选方法是， 将液晶滴包封在聚合物壳 内。液晶填充的聚合物胶囊可以例如通过使聚合物、 液晶材料和易于全部或部分地与水混 合的有机溶剂 ( 比如但不限于二氯乙烷 ) 的混合物在水中乳化来获得。还可以添加诸如聚 乙烯醇的稳定剂。有机溶剂在水相中溶解且随后蒸发。结果， 乳液滴中的聚合物和液晶不 再可混溶， 并且聚合物壳在与水相的界面处形成。为了改进在聚合物混合物内 LC 填充的聚 合物胶囊的尺寸分布的均匀性， 可以通过利用例如喷墨喷嘴将 LC 和溶剂逐滴注入到水中。
     在使用喷墨喷嘴的情况下， 胶囊的直径可以在 2 微米至 20 微米的范围内。在移除水之后， 胶囊可以分散在形成水凝胶的单体系统中， 并且所得到的混合物例如可以通过光聚合被固 化。该方法的另一个优点在于， 可能使用低分子量液晶而没有吸水的危险或扩散问题。
     在一示范性实施例中， LC 填充的聚合物胶囊被制备为具有大约 7μm 的直径。当 在高于室温的特定温度处 ( 例如在 35℃处 )， 在两个交叉偏振器之间或在平行偏振器之间 观察胶囊时， 对比度消失并且胶囊变得不可见 / 透明。在本发明的另一个实施例中， 通过将 合适量的染料加入到液晶系统来实现从散射状态到各向同性状态转变可见性的增强。 染料 浓度由技术人员选择以使得染料在各向同性相中几乎不可见， 但在散射相中清楚可见。这 是可能的， 因为在后者中光路径更长。
     作为上述实施例的任意一个的可选特征， 优选为荧光染料或荧光珠的着色剂可以 被包含在温度指示元件内。 该特征是有利的， 因为它致使温度转变更加明显。 这可以例如通 过在水凝胶层之下形成包含染料或者含有染料的聚合物的层来实现， 或者通过将染料或含 有染料的聚合物封在水凝胶内来实现。 如果使用荧光染料， 则可以提供人造光源， 从而使得 转变检测可以通过用于检测光学属性变化的相同的检测装置 ( 例如， 显微镜、 光电探测器、 光电探测器阵列、 诸如 CCD 或 CMOS 照相机之类的照相机、 光纤等等 ) 来执行。
     在本发明一实施例中， 受抑全内反射 (FTIR) 可以用于检测光学属性的变化。在该 实施例中， 本发明的温度指示元件包括温度检测表面， 其上存在一种或多种通过在预定温 度处改变光学属性来操作的温度指示剂。 例如， 在本发明一实施例中， 温度检测表面可以具 有作为一个或多个层和或点沉积在其表面处的至少一种试剂， 该试剂通过光学属性的变化指示温度。有利地， 指示温度变化的光学属性变化可能例如通过抑制入射电磁束的全内反 射而导致光学响应。例如， 当温度指示剂通过变成散射来操作时， 情况是这样的。在本发明 的另一个实施例中， 当温度指示元件包括温度检测表面时， 指示温度变化的光学属性变化 有利地通过影响入射电磁束的临界反射角来操作。例如， 当温度指示剂通过改变其折射率 来操作时， 情况是这样的。用于发射入射电磁束的装置可以例如是电磁辐射源， 该电磁辐 射源为比如但不限于激光器或发光二极管 (LED)， 可选地设有一些用于成形和导向入射电 磁辐射束的光学元件。而且， 应当注意， 全内反射的发生要求温度检测表面的折射率 n1 大 于与该检测表面相邻的材料 ( 例如温度指示剂 ) 的折射率 n2。例如， 当载体由玻璃 (n1 ＝ 1.5) 制成并且相邻材料为主要包括水 (n2 ＝ 1.3) 的水凝胶时， 情况是这样的。 载体例如可 由玻璃或者某些光学透明塑料制成。当受抑全内反射 (FTIR) 被用于检测光学属性的变化 时， 用于确定从温度检测表面反射的电磁辐射的强度的装置可被提供作为换能器设备的一 部分或与之分离。在本发明的又一个实施例中， 换能器设备包括用于发射入射电磁辐射的 装置和用于确定从温度检测表面反射的电磁辐射的强度的装置二者。 在本发明的另一个实 施例中， 温度检测剂通过改变其折射率操作， 并且所述温度指示剂与所述温度检测表面之 间的界面被制成粗糙的或具有波纹的。在该实施例中， 温度转变可以通过测量反射图案的 变化来检测。
     在本发明的另一个实施例中， 温度指示剂 ( 例如液晶 / 水凝胶材料本身 ) 固有地 是有色的或发荧光的。
     在本发明的另一个实施例中， 具有不同液晶到液体转变温度的不同液晶材料沉积 在水凝胶的不同位置处。 在该实施例中， 可以估计确切温度的更精确的确定， 而不是仅仅基 于组织 ( 皮肤或粘膜 ) 高于或低于特定临界温度的事实做出结论。
     在本发明的另一个实施例中， 具有略微不同温度转变的两个温度指示元件 ( 例如 LC 材料或温度敏感水凝胶 ) 被彼此相邻地印到水凝胶层上或者以任何其它方式包含在温 度指示元件中 ( 例如， 每个温度指示元件可以是具有与其相邻层的 LCST 不同的水凝胶层， 这些层的的全体形成温度指示元件 )。 在本发明的另一个实施例中， 分别具有不同温度转变 的多个温度指示元件 ( 比如 LC 材料或温度敏感水凝胶 ) 被彼此相邻地印到水凝胶层上或 者以任何其它方式包含在温度指示元件中。在本发明的特定实施例中， 也可以包括比如光 刻装置的图案化装置 ( 以图案化形成不同的点或条或任何其它形状 )。 例如， 一种温度指示 剂 ( 例如 LC 材料 ) 可以具有略微低于期望温度的转变并且另一种温度指示剂可以具有略 微高于该温度的转变温度。通过用检测装置 ( 例如显微镜、 光电探测器、 CMOS 或 CCD 照相 机等等 ) 分析者两个元件， 温度可以被精确地控制在由这两种不同的 LC 材料的转变温度给 出的两个极值之间。 而且， 温度指示剂可以被分布在水凝胶层的表面上， 从而获得关于该表 面上温度分布的信息。
     在本发明的另一个实施例中， 胆甾型液晶可以用作温度指示剂。胆甾型液晶是具 有液晶相的棒状液晶， 在该液晶相中分子在不同系列的层内紧密地排列， 分子的轴平行于 层的平面且在相邻层中分子的取向略微地旋转。因为特定层的 LC 分子在与就在其下的层 中存在的 LC 分子相比总是在一个方向上 ( 例如顺时针 ) 轻微地旋转， 所以 LC 分子的每个 层间列描述在垂直于分子的方向上的螺旋线。由于分子各向异性， 所以单轴光学指标线也 描述沿相同方向的螺旋线并且当满足布拉格条件时将发生光反射。反射波长 λ 与螺旋节距 p 关系如下 ：
     其中 是平均折射率。节距 p 是温度相关的并且因此反射波长也是温度相关的。 当胆甾型 LC 分子被选择以在比希望被监视的温度更低的温度处展示近晶相时， 该节距变 得对温度特别敏感。当该转变接近完成并且颜色随温度非常陡峭地变化时， 近晶相将螺旋 线展开。 简单的温度指示元件可以通过将液晶装入微胶囊并且可以将胶囊分散到形成水凝 胶的单体系统中来制成。所得到的混合物随后可以例如通过光聚合来固化。
     温度信息可以从反射色读取。在这种情况下， 光谱分析将给出最佳结果。合适的 分析装置可以例如是设有滤色器阵列的 CCD 照相机。
     温度指示元件还可以充当不存在对病人的皮肤的表面伤害的物理证据或文件。
     在下面的非限制性实例中， 描述了一些适合用在本发明的特定实施例中的温度指 示剂。
     实例 1
     65 重 量 份 数 的 聚 合 物 ( 其 可 以 从 Merck 按 照 名 称 LCP93 购 得 ； 下 面 是 化 学 式，聚 合 度 m+n ＝ 40 ； 根 据 Merck 在 97 ℃ 处 从 近 晶 到 各 向 同 性 转
     变)
     与 35 重量份数的乙氧基双酚 -A 二丙烯酸酯 ( 商品名称为 Sartomer 349， 其可从 美国 Sartomer 公司购得 )。两种材料具有大约 1.55 的相似折射率， 避免了当液晶聚合物 LCP093 被加热到高于其液晶转变温度时的光散射。为了固化， 将样本与 2 重量份数的光引 发剂 ( 商品名称为 Irgacure 651， 其可从瑞士的 Ciba Specialty Chemicals 购得 )。混合 物形成可以借助 PDMS 模具印到衬底上的糊剂。 固化通过利用 UV 光源 PL10 灯 ( 飞利浦 - 强 2 度为 0.6mW.cm- 的 365nm 光 ) 照射来进行。该样本当被加热到超过 74℃时其外观从高度散射改变为清澈透明。转变在 73℃与 75℃之间进行
     实例 2
     图 6 的液晶分子与乙氧基双酚 A 的二丙烯酸酯混合。 UV 光被用于在存在光引发剂 (2 重量百分比的 Irgacure 651， 其可从瑞典的 CibaSpecialty Chemicals 购得 ) 的情况下 使该混合物光聚合。随后利用电荷耦合器件 (CCD) 照相机在 60℃与 61℃之间观察到从散 射到清澈的转变温度。
     实例 3
     生物相容性聚合物 ( 聚乳酸 - 乙醇酸共聚物， PLGA)、 液晶 (n- 戊基氰基联苯 ) 和 作为溶剂的二氯乙烷 (DCE) 的混合物通过喷墨喷嘴被注入到水中 (PLGA ∶ LC ∶ DCE 之比 为 0.05 ∶ 0.20 ∶ 99.75， 且 0.3 重量百分比的聚乙烯醇作为稳定剂被添加到 H2O 以防止乳 液滴聚结 )， 且得到 LC 填充的聚合物胶囊。 在水移除之后， 胶囊被分散在单体系统中 ( 乙氧 基双酚 -A+2 重量百分比的来自 Ciba Specialty Chemicals 的 Irgacure 651)， 并且所得到 的混合物通过单体系统的光聚合而固化。 从散射到清澈的转变温度随后在 35℃被观察到并 且发生在不超过 1℃的温度间隔内。
     实例 4
     在该实例中， 提供一种具有以 37℃为中心的转变温度的温度指示剂。
     首先， 制备包含下列成分的混合物 ：
     50.3 重量百分比的液晶混合物，
     48.0 重量百分比的反应性单体的混合物， 以及
     1.75 重量百分比的光引发剂。
     所使用的液晶混合物包含两种材料 ：
     25 重量份数的 ：
     75 重量份数的 ：
     反应性单体的混合物包含下面两种材料 ： 75 重量份数的 ：
     和 25 重量份数的 ：光引发剂是来自 Ciba Specialty Chemicals 的 Irgacure 651。
     通过 UV 光来使混合物光聚合。在聚合之后， 液晶相从聚合物基质分离并且是光散 射的。 当加热到超过 37℃时， 所印刷的点变得高度透明， 这是因为液晶混合物经过其相变到 各向同性。
     实例 5
     遵循与实例 5 相同的过程， 除了所述混合物进一步合并了一种染料并因此包含下 列成分 ：
     50.0 重量百分比的相同的液晶混合物
     48.0 重量百分比的相同的反应性单体的混合物
     1.75 重量百分比的相同的光引发剂， 以及
     0.25 重量百分比的染料
     染料是在 667nm 处发射的被称为花青 -5.18 的硫基吲哚荧光染料 ( 下面示出了结 构)：
     花青 -5.18
     当用 650nm 或更短的光激发时， 所述点发荧光。 当加热到超过 37℃时， 荧光强度突 然下降一个数量级， 这因为是所印刷的点变得高度透明且非散射。
     实例 6
     在该实例中， 温度指示剂被制成具有大约 61℃的转变温度。该转变在不超过 1℃ 的温度间隔内操作。
     在这种情况下， 选择与实例 4 中给出的相同的基本成分。然而， 用 E7 取代了液晶， E7 是一种商用混合物， 其包括下列材料 ：
     51 重量份数的 n- 戊基氰基联苯，
     25 重量份数的 n- 庚基氰基联苯，
     16 重量份数的 n- 辛氧基氰基联苯， 以及
     8 重量份数的 n- 戊基氰基三联苯。
     随后， 所述借助 UV 光使混合物光聚合。在聚合之后， 液晶相从聚合物基质分离并 且是光散射的。 当加热到超过 61℃时， 所印刷的点变得高度透明， 这是因为液晶混合物经过 其相变到各向同性。
     实例 7
     遵循与实例 7 中相同的过程， 除了该混合物进一步合并了一种染料且因此包含下 列成分 ：
     50.0 重量百分比的与实例 6 相同的液晶混合物，
     48.0 重量百分比的与实例 6 相同的反应性单体的混合物，
     1.75 重量百分比的与实例 6 相同的光引发剂， 以及
     0.25 重量百分比的染料。
     染料是红色荧光染料 (λex 为 630nm ； λem 为 670nm)( 在 J.R.Fries 等人 (2001) Chimica Oggi， 19， 18 中描述的 )， 其具有下述化学式 ：
     当用 630nm 的光激发时， 染料发荧光。 当加热到超过 61℃时， 荧光强度突然明显下 降， 这因为是所印刷的点变得高度透明且非散射。
     实例 8
     制作 49 重量百分比的与二甘醇双丙烯酸酯 ( 交联剂 ) 混合的 N- 异丙基丙烯酰 胺 (NIPA)( 单体 )、 1 重量百分比的 Irgacure 2959 和 50 重量百分比的甲醇的溶液。N- 异 丙基丙烯酰胺∶二甘醇双丙烯酸酯的摩尔比为 180 ∶ 1。将荧光珠 ( 具有 0.02μm 直径的 crimsontm 微球 ) 添加到该溶液。该溶液在 UV 辐射下被聚合。在水中冲洗水凝胶 ( 用以去
     除甲醇 ) 之后， 转变温度 (LCST) 在 32℃周围经由利用电荷耦合器件 (CCD) 照相机记录的荧 光强度的变化而被观察到。
     实例 9
     通过遵循与实例 8 中相同的过程来制备水凝胶， 除了单体、 附加的共聚单体和交 联剂的性质依照如下的表 1 ：
     单体共聚单体交联剂LCST (℃ )NIPA/A-HPC ( 羟丙基纤维素 ) MBA32.2VCLGMA ( 甲基丙烯酸缩水甘油酯 )32.8NIPA NIPA NIPA DMAA( 二甲基 丙烯酰胺 ) VCL VP(N- 乙烯基吡咯烷酮 ) GMAACR-CELL MBA ACR-CELL MBA34.1 36.7 40 47.121CN 101970050 A说VP明书MBA MBA 48.6 54.619/21 页NIPA NIPADMAPMA( 二甲氨基丙 基甲基丙烯酰胺 ) HMAA (N- 羟甲基丙烯酰胺 )NIPAACR-CELL55.2VCL
     DMAPMAMBA58.0LCST 温度是通过记录浑浊度的变化来测量。
     实例 10
     制备包含 250mg N- 异丙基丙烯酰胺 (NIPA)、 5mg 二甘醇双丙烯酸酯 (DEGDA)、 15mg Irgacure 2959( 光引发剂 )、 聚乙二醇丙烯酸酯 (PEGA)( 共聚体 ) 和 80％的水的溶液。 PEGA 相对于 NIPA 的摩尔比从 0 至 9％变化。溶液已经通过 UV 辐射光聚合。通过增加 PEGA 的比 率， LCST 可以在 36℃与 47℃之间变化。
     实例 11
     在该实例中， 使用在含水溶液中的聚 (N- 异丙基丙烯酰胺 )。从 Aldrich 获得聚 (N- 异丙基丙烯酰胺 )CAS 数字 25189-55-3， 分子式为 (C6H11NO)n。平均分子量 (Mn) 处于 20,000 与 25,000 之间。
     在 MilliQ 水中以范围为 1 ∶ 10(w/w) 到 1 ∶ 100(w/w) 的比执行对该聚合物的不 同稀释。在整个这个比范围内， 在大约 32℃处的相变处光学对比度是良好的。这些制剂显 示了相对较低的粘性并且因此用在容器 ( 例如塑料袋 ) 内部。这种填充有温度指示剂的容 器可以用作温度指示元件， 而不管所使用的聚 (N- 异丙基丙烯酰胺 ) 溶液的低粘性。
     该实例说明本发明的实施例， 其中温度指示剂是低粘性聚合物或水凝胶。
     作为一个有利特征， 这种低粘性聚合物或水凝胶的粘性可以通过加入例如明胶的 胶凝剂来调适， 从而形成聚 (N- 异丙基丙烯酰胺 ) 悬浮在胶凝剂基质内的水凝胶。
     在第二方面， 本发明涉及一种设备， 其包括 ： 用于发射超声能量到其上放置了温度 指示元件的哺乳动物身体上的装置 ； 可选地， 用于检测温度指示元件的光学属性的变化的 装置 ； 以及用于按照所检测的温度指示剂的光学属性的变化的函数来调适用于发射超声能 量的装置的功率输出的装置。在本发明的一些实施例中， 用于检测光学属性的变化的装置 是该设备的一部分， 在一些其它实施例中， 这些装置不是该设备的一部分。 根据本发明的这 个方面的设备允许良好地控制哺乳动物身体的表面上的温度。 用于发射超声能量的装置可 以是任何这样的装置， 但是优选地为用于发射高强度聚焦超声的装置。 在一实施例中， 用于 发射超声能量的装置包括换能器 ( 即， 用于将电能转换为超声能量的装置 )， 优选地为大孔 径换能器。大孔径换能器是有利的， 因为它们允许声能分布在近端结构 ( 皮肤、 脂肪、 肌肉 等 ) 的大表面区域上。换能器可以由多重换能器元件构成， 这些换能器元件可以被切断或 者可以单独地或以分组方式 ( 例如整行元件或整组元件 ) 调谐它们的发射强度。该实施例 是有利的， 因为它允许例如关掉特定的换能器元件以避免在特定的皮肤位置处的不适或烧
     伤， 但允许在其它身体位置处的治疗继续。例如， 当由于相关组织 ( 例如皮肤 ) 上存在气 泡或其它局部化声学吸收使得温度仅局部地增加时， 这是有用的。换能器意思是与电源一 起使用， 但是当然这种电源不必是该设备的一部分。用于发射超声能量的装置因此可选地 包括这种电源。 电源可以例如是生成例如通过附接线缆应用于换能器的控制电信号的发生 器。在一实施例中， 用于检测温度指示元件的光学属性变化的装置包括光探测器。光探测 器的实例是光电探测器、 CMOS 或 CCD 照相机、 光电二极管、 光敏电阻、 光电池或光电倍增管 等等。 为了对腔内的光进行检测， 例如如果温度指示元件应用在内部粘膜上， 则所述光探测 器有利地可以是光纤导管。 对于可被检测的光学属性的变化， 光源是需要的， 但是当然该光 源不必是根据本发明的设备的一部分。 在本发明的实施例中， 光源不是设备的一部分， 并且 在其它实施例中， 光源形成设备的一部分。光源可以是任何源， 例如它可以是比如太阳的 自然光源， 或者它可以是人造光源。合适的光源的实例包括但不限于激光器或发光二极管 (LED)， 可选地设有一些用于成形和 / 或引导入射电磁辐射束的光学元件。对于在腔内光的 发射， 例如如果温度指示元件应用在内部粘膜上， 则光源有利地可以是光纤导管。 如已经所 述， 光源和 / 或探测器可以形成换能器设备的一部分或者可以与该设备分离。通常， 应当防 止换能器与相关组织 ( 例如皮肤 ) 之间直接视线。 为此原因， 在本发明的一些实施例中有利 的是， 使用换能器稍微旁边的光探测器和照明系统或使用诸如反射镜或光学波导元件 ( 光 纤等 ) 的光学装置来以适当方式重定向所发射或接收的光。在本发明的特定实施例中， 可 以利用比如薄透明波导膜的波导， 从发射器朝向温度指示元件或者从温度指示元件朝向光 探测器将光引导通过光学波导结构。当使用波导时， 它可以被定位到组织表面上或靠近组 织表面。 在另一个实施例中， 波导可以是附接到水凝胶层的附加层或可以是水凝胶层本身。 例如， 波导可以由具有不同折射率的叠加层 ( 例如聚合或水凝胶层 ) 构造， 例如由具有高折 射率的内层和具有较低折射率的顶层和底层组成的三层结构。当然， 光纤是可以容易地用 于执行本发明的波导的另一个实例。
     在本发明一优选实施例中， 光探测器可以将包括温度相关信息的信号传输到控制 器， 该控制器进而可以按照该信号的函数来调制用于发射超声能量的装置的能量输出。该 调制的形式可以是 ： 启动用于发射超声能量的装置， 停止这些装置或将功率设置为中间水 平。因此， 可以实现反馈过程， 其中控制器接收对应于温度读数的信号， 并且调节输出到用 于发射超声的装置的功率从而避免在哺乳动物的皮肤的水平上的热相关损伤。 在一优选实 施例中， 当在温度指示剂的水平上所检测的温度处于或高于预定温度时， 控制器切断用于 发射超声能量的装置。 在本发明的其它实施例中， 取代切断用于发射超声能量的装置， 控制 器可以通过例如减少所使用的超声的能量、 改变超声波的脉冲频率、 即刻中断超声输出等 等来调节超声输出的强度。 由于本发明的温度元件允许评估表面的温度并且因此也评估其 均匀性， 超声输出的调谐可以通过改变精确打中发生过热的位置处的组织的超声输出来操 作。例如， 较少的能量可以应用在例如气体或毛发所处皮肤温度指示剂表面处的热点处。 而且， 更多的能量可以例如放到具有较低温度的区域中。所以可以获得受调谐的超声暴露 ( 图案化的功率 )。
     可用的这种预定温度为例如 30 ℃、 35 ℃、 40 ℃、 45 ℃或 48 ℃， 或大约 30 ℃与大约 48℃之间的任何温度。 作为可选的特征， 可以提供用于记录所获得的温度相关信息的装置。 这是有利的， 因为它可以充当在病人的皮肤的水平上没有超过临界温度的证据。图 7 是根据本发明一特定实施例的设备的示意性表示。它包括用于发射超声能量 的装置 3 和 11， 其中 3 是换能器， 以及 11 是将电信号传输到换能器 3 的发生器， 该换能器进 而将该电信号转变为超声信号。温度指示元件 1 放置在换能器 3 与暴露于超声波的区域之 间的超声路径中的哺乳动物身体的皮肤 2 上。外部光源 8 以这样的方式放置， 从而允许温 度指示元件 1 的侧向照射 9。光探测器 6 以这样的方式放置， 从而能够检测温度指示信号 7。一旦信号 7 被接收到， 控制器 10 使用该信号中包含的温度相关信息来调适用于发射超 声能量的装置 3 和 11 的功率输出。
     在另一方面， 本发明涉及一种治疗或诊断方法。 在一实施例中， 根据本发明的治疗 和诊断方法包括根据第一方面的任何一个实施例将温度指示元件放置在哺乳动物身体的 组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 上。在本发明的实施例中， 该方法进一步包括步骤 ： 使哺乳动物 身体暴露到超声能量。图 2 说明本发明的第三方面的特定实施例。首先， 将温度指示元件 ( 这里是水凝胶垫 ) 应用在病人的皮肤上。该病人随后被定位在高强度超声系统中。接下 来， 启动高强度超声治疗协议并且观察 / 监视水凝胶的颜色 / 不透明性。如果观察到光学 属性的变化， 则启动安全协议。这包括例如切断用于发射超声的装置。如果没有观察到光 学属性变化， 则维持该高强度超声治疗协议直到观察到光学属性变化。本发明可以例如用 于治疗女性乳腺内的病变。在这种情况下， 几何形状通常不允许超声换能器被放置在距乳 腺足够远的距离以避免超声场的近场。结果， 在皮肤表面处体验的强度可能足以导致加热 的负面影响。在这种情况下， 在第一方面中提出的温度指示元件将用于监视不想要的热沉 积。此外， 将温度指示元件定位在乳腺远端侧可能对检查通过乳腺被吸收的超声的量会是 有用的。
     在另一方面， 本发明涉及一种获得关于哺乳动物身体的组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 的温度相关信息的方法， 所述方法包括步骤 ： 将根据本发明第一方面的任意实施例的温度 指示元件放置在哺乳动物身体的组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 上。
     在本发明的后一方面的实施例中， 该方法可以在哺乳动物身体暴露于超声波时执 行， 并且该方法随后进一步包括检测所述温度指示剂的光学属性的变化。
     在另一方面， 本发明涉及一种用于控制超声换能器的功率输出的方法， 所述方法 包括步骤 ： 将根据本发明第一方面的任意实施例的温度指示元件放置在哺乳动物身体的组 织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 上， 检测所述温度指示元件的光学属性的变化， 以及将涉及所述变化 的信息馈送给适于按照所述信息的函数来调制所述功率输出的控制器。
     在另一方面， 本发明涉及根据本发明第一方面的任意实施例的温度指示元件用于 监视哺乳动物身体的组织 ( 例如皮肤或粘膜 ) 的温度的用途。
     对于本领域技术人员来说， 用于实现体现本发明各个方面的目的的其它设置将是 显而易见的。 例如， 温度指示元件可以从换能器本身的表面获得的温度相关信息， 因为它的 温度优选地也被监视。在现有技术中， 该换能器温度监视通过使用热电偶来完成。使用热 电偶仅仅得到温度的点读数， 而使用根据本发明的特定实施例的温度指示元件允许获得关 于温度在换能器表面上的分布的信息。
     应当理解， 尽管本文已经讨论用于根据本发明的设备的优选实施例、 特定构造和 配置以及材料， 但是在不脱离本发明的范围和精神的情况下可以在形式和细节上进行各种 变化和修改。