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1、(10)授权公告号 CN 103083261 B (45)授权公告日 2014.03.19 CN 103083261 B (21)申请号 201310052570.0 (22)申请日 2013.02.18 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/737(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A。
2、61P 1/16(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (73)专利权人 青岛正大海尔制药有限公司 地址 266103 山东省青岛市海尔路 1 号 (72)发明人 王明刚 任莉 陈阳生 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识产权代理 有限公司 11340 代理人 陈新胜 CN 1481809 A,2004.03.17, 实施例 1. CN 101125126 A,2008.02.20, 权利要求 9. (54) 发明名称 藻酸双酯钠冻干粉针 (57) 摘要 本申请涉及一种藻酸双酯钠冻干粉针剂。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 。
3、审查员 马彦冬 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 103083261 B CN 103083261 B 1/1 页 2 1. 一种藻酸双酯钠冻干粉针， 其中活性成分为藻酸双酯钠， 其中甘露醇、 葡萄糖和右旋糖酐三者的重量比例为 3:5:2， 精氨酸和盐酸半胱氨酸二者 重量比例为 2:3， 盐酸溶液浓度为 0.1mol/l， 分别称取藻酸双酯钠、 甘露醇、 葡萄糖和右旋 糖酐的组合物、 精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物、 乙二胺四乙酸二钠， 加入注射用水中， 充 分搅拌使溶解， 加入活性炭。
4、， 吸附， 脱碳过滤， 调节pH值至6.5， 用0.22m滤膜过滤后， 灌装 至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中， 每只装3mL， 半压盖， 开启冻干机,降温至-40， 冻干， 轧 盖， 检查， 包装。 权 利 要 求 书 CN 103083261 B 2 1/4 页 3 藻酸双酯钠冻干粉针 技术领域 0001 本申请涉及一种藻酸双酯钠冻干粉针。 背景技术 0002 藻酸双酯钠 (propyleneglycolalginatesodiumsulfate,PSS) 是由中国海洋大学 研制开发的我国第一个海洋糖类药物， 为类肝素药物， 临床主要用于缺血性心、 脑血管疾病 和高脂血症的防治。 PSS在临床。
5、的应用已有20余年， 主要用于缺血性脑血管疾病如脑血栓、 脑栓塞、 短暂性脑缺血发作及心血管疾病， 如高血压、 高脂蛋白血症、 冠心病、 心绞痛等疾病 的防治。PSS 在治疗心脑血管类疾病临床疗效方面的总有效率达到 80%95%， 并且随着临床 用药和研究， 还发现 PSS 对另外一些疾病也有很好的疗效， 如癌症、 糖尿病、 慢性肾小球肾 炎、 肝炎、 银屑病、 不安腿综合征 (restlesslegssyndrome,RLS) 等。 0003 PSS 是一种硫酸化多糖类化合物， 以褐藻 ( 如海带 ) 提取物褐藻酸为基本 原料， 首先经过降解得到低聚褐藻酸， 再通过化学修饰的方法引入丙二醇酯。
6、基和硫酸 酯 基， 以 -D-(1,4)- 甘 露 糖 醛 酸 (mannuronicacid,M) 和 -L-(1,4)- 古 罗 糖 醛 酸 (guluronicacid,G) 为基本糖链骨架组成的聚阴离子化合物， 具有肝素样的结构特征和生 理作用。作为一种多糖类药物， PSS 原料药的相对分子质量一般为 1000020000， 其分布宽 度 1.80， 其中甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的比例 (M/G) 约为 7:3。PSS 作为海洋多糖类药物 的代表， 在抗凝血、 抗血栓、 降血脂和改善微循环等方面具有极其重要的应用。 发明内容 0004 本申请的目的在于提供一种新型藻酸双酯钠冻干粉针， 能。
7、够克服上述藻酸双酯钠 的缺陷， 提高藻酸双酯钠生物利用度， 使用方便， 吸收快， 发挥作用迅速。 0005 本发明通过对藻酸双酯钠冻干粉针处方的筛选， 发现使用特定的赋形剂， 并且同 时使用抗氧化剂和螯合剂， 得到的注射用藻酸双酯钠冻干粉针制剂成品的稳定性高， 杂质 少， 副作用小， 安全性更高， 具有方便储存和使用， 生产成本低等优点。 0006 本发明所述藻酸双酯钠冻干粉针， 包括药物活性成分藻酸双酯钠， 赋形剂， 抗氧化 剂， 螯合剂， pH 调节剂。 0007 其中所述赋形剂是甘露醇、 山梨醇、 右旋糖酐、 葡萄糖、 乳糖的一种或多种 ； 抗氧化 剂是精氨酸、 盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的。
8、一种或多种 ； 螯合剂是乙二胺四乙酸二钠 ； PH 调 节剂是盐酸、 枸橼酸、 氢氧化钠或碳酸氢钠。 0008 申请人意外地发现， 使用甘露醇、 葡萄糖和右旋糖酐的组合物作为赋形剂， 且三者 的重量比例为 3 5 2 ； 并且抗氧化剂选用精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物， 且二者重量 比例为 2 3 ； 并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠。制备得到的藻酸双酯钠冻干粉针 剂稳定性高， 有关物质含量低。 0009 本发明技术方案为 （重量） ： 0010 藻酸双酯钠 1-100 份 说 明 书 CN 103083261 B 3 2/4 页 4 0011 赋形剂 1-500 份 0012 抗氧化剂 1-。
9、50 份 0013 螯合剂 1-50 份 0014 pH 调节剂调节 pH 至 5.5-6.5 0015 制备方法 ： 0016 分别称取处方量的藻酸双酯钠、 赋形剂、 抗氧化剂和螯合剂， 加入注射用水中， 充 分搅拌使溶解， 加入活性炭， 吸附， 脱碳过滤。调节 pH 值至 5.5-6.5。用 0.22m 滤膜过滤 后， 灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中， 每只装 3mL， 半压盖， 开启冻干机， 降温至 -40， 冻干， 轧盖， 检查， 包装。 0017 优选地， 本发明技术方案为 ： 0018 藻酸双酯钠 80g 0019 甘露醇、 葡萄糖和右旋糖酐的组合物 （三者的重量比例为 3 5 。
10、2） 250g 0020 精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物 （二者重量比例为 2 3） 15g 0021 乙二胺四乙酸二钠 10g 0022 盐酸溶液 （0.1mol/l） 适量调节 pH 至 6.5 0023 注射用水加至 1000ml 0024 实施例 1 ： 0025 藻酸双酯钠 80g 0026 甘露醇、 葡萄糖和右旋糖酐的组合物 （三者的重量比例为 3 5 2） 250g 0027 精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物 （二者重量比例为 2 3） 15g 0028 乙二胺四乙酸二钠 10g 0029 盐酸溶液 （0.1mol/l） 适量调节 pH 至 6.5 0030 注射用水加至 1000ml。
11、 0031 制备方法 ： 0032 分别称取处方量的藻酸双酯钠、 甘露醇、 葡萄糖、 右旋糖酐、 精氨酸、 盐酸半胱氨酸 和乙二胺四乙酸二钠， 加入注射用水中， 充分搅拌使溶解， 加入活性炭， 吸附， 脱碳过滤。盐 酸溶液调节pH值至6.5。 用0.22m滤膜过滤后， 灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中， 每 支装 3mL， 半压盖， 开启冻干机， 降温至 -40， 冻干， 轧盖， 检查， 包装。 0033 实施例 2 0034 藻酸双酯钠 90g 0035 甘露醇、 葡萄糖和右旋糖酐的组合物 （三者的重量比例为 3 5 2） 300g 0036 精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物 （二者重量比例为 。
12、2 3） 10g 0037 乙二胺四乙酸二钠 5g 0038 枸橼酸 （0.1mol/l） 适量调节 pH 至 5.5 0039 注射用水加至 1000ml 0040 制备方法同实施例 1 0041 实施例 3 0042 藻酸双酯钠 90g 0043 山梨醇 250g 说 明 书 CN 103083261 B 4 3/4 页 5 0044 精氨酸 15g 0045 乙二胺四乙酸二钠 5g 0046 枸橼酸 （0.1mol/l） 适量调节 pH 至 6.0 0047 注射用水加至 1000ml 0048 制备方法同实施例 1 0049 实施例 4 0050 藻酸双酯钠 80g 0051 右旋糖酐。
13、 300g 0052 谷胱甘肽 15g 0053 乙二胺四乙酸二钠 12g 0054 碳酸氢钠 （0.1mol/l） 适量调节 pH 至 6.5 0055 注射用水加至 1000ml 0056 制备方法同实施例 1 0057 实施例 5 0058 藻酸双酯钠 95g 0059 甘露醇 270g 0060 盐酸半胱氨酸 20g 0061 乙二胺四乙酸二钠 12g 0062 枸橼酸 （0.1mol/l） 适量调节 pH 至 5.5 0063 注射用水加至 1000ml 0064 制备方法同实施例 1 0065 实施例 6 0066 藻酸双酯钠 80g 0067 乳糖 300g 0068 谷胱甘肽 。
14、15g 0069 乙二胺四乙酸二钠 10g 0070 氢氧化钠 （0.1mol/l） 适量调节 pH 至 6.0 0071 注射用水加至 1000ml 0072 制备方法同实施例 1 0073 稳定性对照试验 0074 实施例1-6和对照品 （注射用藻酸双酯钠冻干粉针， 青岛正大海尔制药有限公司） ， 瓶装， 于 （402） 、 相对湿度 （755）条件下放置 6 个月， 监测湿度， 于 1、 2、 3、 6 个月末 取样， 对冻干粉针中藻酸双酯钠进行稳定性检测， 以考察制剂加速稳定性。同样， 样品瓶装 于 （252） 、 相对湿度 （6010）条件下放置 24 个月， 监测湿度， 于 0、 。
15、3、 6、 9、 12、 24 个 月末取样， 对冻干粉针中藻酸双酯钠进行稳定性检测， 以考察制剂长期稳定性。结果见表 1. 和表 2. 0075 对照品处方 ： 0076 藻酸双酯钠 50mg 0077 甘露醇 180mg 说 明 书 CN 103083261 B 5 4/4 页 6 0078 碳酸氢钠 适量 0079 表 1 加速试验结果 0080 0081 表 2 长期稳定实验 0082 0083 表 1 和表 2 试验结果表明本发明藻酸双酯钠冻干粉针相对于现有技术在制剂稳 定性方面具有突出的优点 ； 并且选用特定辅料为赋形剂和抗氧化剂的藻酸双酯钠冻干粉针 （实施例 1、 2） 相对于其他辅料制备的藻酸双酯钠冻干粉针 （实施例 3-6） 具有预料不到的稳 定性效果。 0084 复溶试验 0085 复溶后不溶性微粒测定方法 ： 将实施例 1-6 和对照品各 4 支溶于 250ml 的 0.9 氯化钠溶液中， 复溶后测定溶液的不溶性微粒。结果见表 3. 0086 表 3 0087 0088 表 3 数据表明本发明实施例相对于对照品复溶后不溶性微粒明显少。特别是选用 了特定辅料为赋形剂和抗氧化剂的藻酸双酯钠冻干粉针 （实施例 1、 2） 相对于其他辅料制备 的藻酸双酯钠冻干粉针 （实施例 3-6） 复溶后不溶性微粒更少。 说 明 书 CN 103083261 B 6 。