技术领域
本发明涉及一种消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备 方法，属医药技术领域。
背景技术
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐是消旋丁基苯酞的药物前体，在体 内能够快速的转化为消旋丁基苯酞而发挥药效。犬和大鼠静脉注射消 旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐后，其在体内能够快速、完全地转化为消 旋丁基苯酞，血浆中消旋丁基苯酞暴露值与直接静注消旋丁基苯酞的 暴露值比，分别为97.4(大鼠)和112.5％(犬)。说明消旋2-(α-羟基戊基) 苯甲酸盐进入体内后，能够快速和完全地转化为消旋丁基苯酞，其药 代动力学参数与直接静注消旋丁基苯酞的非常接近。此外，药效学研 究表明，消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐具有与消旋丁基苯酞相似或更 强的生物效应。
早在中国医学科学院药物研究所申请的专利CN01109795.7中就 公开了消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途，并提到了关于 消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，可以制成片剂、胶囊剂、针剂或冻干 剂等，并在实施例中就公开了一种冻干剂的配方和制备方法，但未公 开详细的制备方法。
由于消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在中性和酸性水溶液中的稳定 性较差，在常规的冻干剂制备工艺中，或应用专利CN01109795.7中公 开的配方和制备方法，容易发生降解，稳定性差。因此，对于消旋 2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的制备工艺进行了一系列的摸索。
发明内容
本发明为了解决活性成分消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐在常规 冻干剂的制备工艺中容易发生降解，稳定性差的问题，提供了一种 消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法。消旋2-(α-羟 基戊基)苯甲酸盐为含有通式I的化合物，其中通式I为：n＝1或2， M是钾、钠、锂、钙、镁、锌离子或苯胺基、苄氨基、吗啉基和二 乙胺基。
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针及其制备方法包括以下 工艺步骤：
a)针剂可药用辅料溶液的制备：称取针剂可药用辅料，加70％～ 80％注射用水，搅拌使溶解，用可药用碱调节pH值至11.0～13.0；
b)称取规定的消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，溶解于上述针用辅 料溶液中，混匀；
c)补充注射用水至规定体积，并用可药用碱调节pH值至11.0～ 13.0；
d)无菌过滤，灌装；
e)冻干。
注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针，包含以下组分： 消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐5％～95％，针用辅料5％～95％，以 上各组分以重量计。
针用辅料可选低分子右旋糖酐、环糊精、可溶性淀粉、氯化钠、 肌醇、山梨醇、苯甲酸或纤维素类物质中的一种或多种。
制备方法中，调节pH值至11.0～13.0的可药用碱为氢氧化钠、 碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸氢二钠等，或以上两 种或两种以上的混合物。
制备方法中，工艺步骤d)无菌过滤，灌装：按无菌操作法要求， 终端过0.22μM的微孔滤膜，虑过除菌，灌装于经灭菌的安瓿瓶或西 林瓶中。
制备方法中，工艺步骤e)冻干：将灌装后的药液，于-30℃～-50℃ 进行预冻，待药液温度达-30℃～-50℃范围内时，保温数小时；在升 温至-35℃～0℃范围内，进行升华干燥，经一次或多次升温、保温 过程，至0℃；再经一次或多次升温、保温过程到20℃～50℃，保 温数小时，即可出箱，如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包 装，即得。
本发明的优点：与专利CN01109795.7公开的配方和制备方法相 比较，在制备工艺中应用可药用碱调节灌装溶液的pH值至11.0～ 13.0，有效解决了消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针制剂在制备 和存放过程中的稳定性问题。
注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的质量检测方法：
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐含量测定方法：取本品1支，加流 动相适量使溶解并用流动相稀释至100ml容量瓶中，滤过，即得供 试品溶液；另精密称取主药对照品10mg于20ml容量瓶中，加流动 相适量使溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，即得对照品溶 液。取供试品溶液与对照品溶液各10μL分别注入液相色谱仪，记录 色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
应用专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法，将实施例 17设为对照例，具体处方见表1。
制备方法：将主药溶于注射用水，用氢氧化钠水溶液调节 pH8.5～9.5，过滤，冻干：将灌装后的药液，于-35℃进行预冻，待 药液温度达-35℃时，维持4小时；在4小时升温至-30℃，维持20 小时，真空度＜20Pa；再次在6小时升温到-10℃，维持3小时，2 小时升温到0℃，2小时升温到30℃，维持数小时干燥，压塞，锁铝 盖封口，包装，即得。
表1.对照例：500支(规格：100mg/支)
主药 50g 氢氧化钠 适量(调节pH9.5)
结果表明：采用专利CN01109795.7中公开的配方和制备方法，在 西林瓶中冻干，于恒温(45℃)放置30天测定有关物质变化情况。结果 经测定，消旋丁基苯酞的含量明显增加，在20％以上，而主药含量明 显降低，其它杂质增加不明显。因此，专利CN01109795.7中公开的配 方和制备方法不适合注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的 制备。
在处方筛选过程中发现：
主药在中性或酸性水溶液中的稳定性较差，主要表现为主药含量 明显下降、环合降解产物消旋丁基苯酞明显增加，澄明度变差。而在 pH值为11.0～13.0时，主药含量稳定，适用于冻干剂的制备。
取消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾约20mg，置50ml量瓶中，分别加 pH值为4.0、6.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0和13.0的0.1M磷酸盐缓 冲液，溶解，定容，密封，即得供试品溶液。于60℃恒温放置24h， 取供试品溶液10μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，考察不同时间 峰面积的变化情况。以0小时测定主峰面积为100％，计算放置后各时 间点的相对百分含量，结果见表2。
表2.在不同pH条件下消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾的相对含量考 察结果(60℃，24h)
在制备工艺中采用碱化处理工艺：将原辅料碱化(pH11.0～13.0) 后，再经灌装、冻干。能够使消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的主药稳 定性明显增加，从而解决了主药在冻干粉针制剂质量不稳定的问题。
它具有成型性好、速溶、澄明、稳定，储运和使用方便等特点。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但 不以任何方式限制本发明。
实施例1.
处方组成(1000支，25mg/支)
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠25g
氯化钠15g
无水磷酸氢二钠3g
制备方法：将辅料溶于注射用水，溶解后用氢氧化钠水溶液调 节pH值至12.0；将主药加入上述pH值为12.0的辅料溶液溶解，加 注射用水，并用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至12.0，终体积 1000mL；过0.22μm微孔滤膜除菌；灌装，1ml/支；半压丁基胶塞， 置冻干机中进行冻干：将灌装后的药液，于-35℃进行预冻，待药液 温度达-35℃时，维持4小时；在4小时升温至-30℃，维持20小时， 真空度＜20Pa；再次在6小时升温到-10℃，维持3小时，2小时升 温到0℃，2小时升温到30℃，维持数小时干燥，并控制水分含量＜ 2％，压塞，锁铝盖封口，包装，即得。
实施例2.
处方组成(1000支，25mg/支)
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠25g
氯化钠90g
无水磷酸氢二钠5g
制备方法：同实施例1。
实施例3.
处方组成(1000支，25mg/支)
消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾25g
氯化钠90g
无水磷酸氢二钠6g
制备方法：同实例1。
实施例4.
处方组成(1000支，25mg/支)
制备方法：同实施例1。
实施例5.考察上述实施例冻干品常温保存12个月后的外观和复 溶性
将上述实施例冻干品常温(25±2℃)保存12个月后，观察外观和 加水5mL的复溶性，结果见表3.
表3注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针的外观和复溶性
检查项目 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 外观 不饱满 饱满、结实 饱满、结实 饱满、结实 复溶性(5) 轻摇即溶 轻摇即溶 轻摇即溶 轻摇即溶
实施例6.考察上述实施例的主药质量稳定性
将上述实施例冻干品常温(25±2℃)进行长期稳定性考察，主要指 标及结果见表4。
表4注射用消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐冻干粉针实施例稳定性考察 结果