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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410731438.7 (22)申请日 2014.12.05 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104523925 A (43)申请公布日 2015.04.22 (73)专利权人 湖南中医药高等专科学校 地址 412000 湖南省株洲市高家坳 (72)发明人 李辉 (74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 任重 冯振宁 (51)Int.Cl. A61K 36/752(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A6。
2、1P 1/10(2006.01) (56)对比文件 CN 1857492 A,2006.11.08,权利要求1. 金伟军等.含朱砂中药成方制剂安全性问题 的探讨. 今日药学 .2008,第18卷(第3期),56- 58. 审查员 金武 (54)发明名称 一种中药组合物及其在解热并促排便方面 的应用 (57)摘要 本发明公开了一种中药组合物及其在解热 并促排便方面的应用。 所述中药组合物由以下质 量份数的各组分按比例组成： 大黄826g、 黄芩 165g、 枳实83g和甘草17g。 该中药组合物在制备 解热并促排便药物方面具有更稳定的应用效果。 本发明针对长期以来作为药典应用的书籍方剂 清泻丸进。
3、行了创造性地改进， 减去其中被本技术 领域技术人员公认作为佐用的一味重要成分朱 砂， 获得一种新的组合物， 所述组合物具有清热、 通便、 消滞之功效， 可很好地应用于大肠实热所 致的便秘或食积化热、 治饮食积滞， 消除了朱砂 所致毒性影响， 药效更为稳定。 权利要求书1页 说明书6页 CN 104523925 B 2017.05.24 CN 104523925 B 1.一种中药组合物， 其特征在于， 由以下质量的各组分组成： 大黄826g、 黄芩165g、 枳实 83g和甘草17g。 2.权利要求1所述中药组合物在制备解热药物方面的应用。 3.权利要求1所述中药组合物在制备促排便药物方面的应用。
4、。 4.权利要求1所述中药组合物在制备解热并促排便药物方面的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104523925 B 2 一种中药组合物及其在解热并促排便方面的应用 技术领域 0001 本发明涉及中药组合物技术领域， 更具体地， 涉及一种中药组合物及其在解热并 促排便方面的应用。 背景技术 0002 清泻丸为临床常用方药， 2010版 中国药典 (一部)有收载， 处方由大黄、 黄芩、 枳 实、 甘草、 朱砂5味中药组成， 具体处方是大黄826g、 黄芩165g、 枳实83g、 甘草17g和朱砂粉 14g， 具有清热、 通便、 消滞之功效， 是用于大肠实热所致的便秘或食积化热、 。
5、治饮食积滞的 有效成药。 方中认为， 重用大黄苦寒沉降、 善荡涤胃肠实热、 攻积导滞、 泻热通便， 为君药， 辅 以黄芩清胃肠湿热， 枳实破气消积导滞， 佐以朱砂清热解毒， 甘草为使， 调和诸药。 长期以 来， 作为成方， 5味药合用， 缺一不可共奏清热下气破积、 消滞通便之功， 符合祖国中医药学 君臣佐使之理。 0003 朱砂一向被认为是清泻丸方中之佐， 在方中主要发挥的是解热方面的调节作用。 由于中药材之间的相互协同作用机理相当复杂， 朱砂与大黄、 黄芩、 枳实同用， 其中在解热 以及促排便方面朱砂具体发挥何种作用目前未能有清晰的机理说明； 同时， 朱砂即为红汞， 主含硫化汞(HgS)， 。
6、用药三天以上就会在体内蓄积， 虽然大部分朱砂主要经肠道排泄， 而组 织内蓄积汞的排泄可能经肾脏排泄， 长期服用， 对人的毒性是巨大和多方面的， 有关朱砂或 含朱砂的中成药的不良反应日益引起人们的重视， 相关研究已有很多报道， 国际上也一直 对我国中药中的重金属有限量要求， 大大限制了清泻丸的广泛应用和出口。 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是针对现有清泻丸的技术不足， 提供一种中药组合物， 与传统的清泻丸组方相比较， 不含朱砂， 具有良好的解热、 促排便作用， 减少了应用朱砂所 带来的毒性影响。 0005 本发明要解决的另一技术问题是提供所述中药组合物在制备解热并促排便药物 方面的应。
7、用， 经实验总结发现， 本发明中药组合物具有更为稳定的实际应用效果。 0006 本发明的目的通过以下技术方案予以实现： 0007 提供一种中药组合物， 由按照以下质量份数比例的各组分组成： 大黄826g、 黄芩 165g、 枳实83g和甘草17g。 0008 本发明同时提供所述中药组合物在制备解热和/或促排便药物方面的应用。 0009 与现有技术相比， 本发明的有益效果在于： 0010 本发明克服了技术偏见， 针对长期以来作为药典应用的书籍方剂进行了创造性地 改进， 减去其中被本技术领域技术人员公认作为佐用的一味重要成分朱砂， 提供一种新的 中药组合物， 在制备解热并促排便药物方面获得了意想不。
8、到的技术效果， 所述组合物具有 清热、 通便、 消滞之功效， 应用效果更为稳定， 可很好地应用于大肠实热所致的便秘或食积 化热、 治饮食积滞， 且消除了朱砂所致毒性给中药组合物的应用所带来的障碍。 说 明 书 1/6 页 3 CN 104523925 B 3 具体实施方式 0011 下面结合具体实施例进一步说明本发明方法。 下述实施例仅用于示例性说明， 不 能理解为对本发明的限制。 除非特别说明， 下述实施例中使用的药材、 药剂等为常规市购或 商业途径所获得， 除非特别说明， 下述实施例中使用的方法和设备为本领域常规使用的方 法和设备。 0012 实施例1： 0013 1.实验材料 0014 。
9、1.1实验动物： ICR小鼠170只， 雌雄各半， SPF级， 1822g， 由湖南斯莱克景达实验 动物有限公司提供， 合格证号： No.43004700002381； SD大鼠70只， 雌雄各半， SPF级， 180 220g， 合格证号： No.43004700004026， 饲养环境： 室温2026， 相对湿度5070， 清 洁安静。 0015 1.2实验药物： (1)自制清泻丸(简称 “1号药” )： 处方由大黄826g， 黄芩165g， 枳实 83g， 甘草17g， 朱砂粉14g组成。 以上五味， 除朱砂粉外， 其余大黄等四味粉碎成细粉， 过筛， 混匀， 用水泛丸， 干燥， 用朱砂粉。
10、包衣， 干燥， 打光， 制得， 批号为20130811-1。 (2)自制中药组 合物(简称 “2号药” )： 处方除不加朱砂外， 其他的药物、 用量及制备方法同清泻丸， 批号为 20130811-2。 本实施例采用的大黄由大豪中药饮品有限公司提供， 甘肃产， 批号： 2013061709； 枳实由大豪中药饮品有限公司提供， 湖南产， 批号： 2013061609； 黄芩由汉方国 药中药饮品有限公司提供， 河北产， 批号： 2013050102； 甘草由汉方国药中药饮品有限公司 提供， 宁夏产， 批号： 2013020511； (3)阳性对照药： 麻仁丸， 华润三九黄石药业生产， 批号 1301。
11、0012； 0016 1.3实验器材： 电子天平， 瑞士普利塞斯XS系列电子天平， 北京赛多利斯仪器系统 有限公司生产； YP3000型电子天平， 上海精科天平仪器厂生产。 0017 2、 实验方法 0018 2.1对大鼠发热模型的影响： 取SD大鼠70只， 雌雄各半， 180220g， 按性别、 体重分 层随机分为7组， 即正常对照组、 模型对照组、 阿司匹林组、 1号药低剂量组、 1号药高剂量组、 2号药低剂量组、 2号药高剂量组。 各组大鼠按10mL/kg灌胃给予相应剂量的药液， 正常对照 组、 模型对照组灌胃给予等体积蒸馏水， 给药后立即皮下注射20干酵母溶液10mL/kg， 然 后于。
12、1、 2、 4、 6、 8、 10及12h各测大鼠体温一次。 0019 2.2对正常小鼠排便功能的影响： 取50只ICR小鼠， 雌雄各半， 1822g， 按性别、 体 重分层随机分为6组， 即空白组、 麻仁丸组、 1号药低剂量组、 1号药高剂量组、 2号药低剂量 组、 2号药高剂量组。 实验前各组小鼠禁食不禁水12h， 分别灌胃给予含10活性炭粉的相应 药液， 空白对照组灌胃给予等体积含10活性炭粉的蒸馏水， 给药后立即将小鼠放入铺有 白色滤纸的鼠笼， 每笼放一只， 连续观察并记录各组小鼠首次排炭粉粪便的潜伏时间及6h 内排碳粉便的总数。 0020 2.3对实热型便秘小鼠排便功能的影响： 取6。
13、0只ICR小鼠， 雌雄各半， 1822g， 采用 小鼠灌服自身粪便法， 造成实热型便秘模型， 具体步骤如下： 每日给造模组小鼠灌服自身粪 便制成的10混悬液1mL/只， 连续4d， 小鼠尿液呈深黄色且排便次数减少， 大便颗粒细小， 干硬， 另取10只小鼠， 雌雄各半， 不作处理， 作为正常对照组。 于第5d将模型小鼠按性别及体 说 明 书 2/6 页 4 CN 104523925 B 4 重分层随机分为6组， 即： 模型对照组、 麻仁丸组、 1号药低剂量组、 1号药高剂量组、 2号药低 剂量组、 2号药高剂量组。 各组小鼠按20mL/kg灌胃给予相应药液， 模型对照组、 正常对照组 小鼠灌胃给。
14、予等体积含10活性炭的蒸馏水。 给药后立即将小鼠放入铺有白色滤纸的鼠 笼， 每笼放一只， 连续观察并记录各组小鼠首次排炭粉粪便的潜伏时间及6h内排碳粉便的 总数。 0021 2.4小鼠急性毒性试验： 取60只小鼠， 雌雄各半， 体重1822g， 按性别、 体重随机分 为3组， 每组20只， 即1号药、 2号药组和阴性对照组， 给药前禁食不禁水16h， 各组小鼠按 40mL/kg灌胃给予最大浓度0.54g/mL(相当于21.6g生药/kg)的受试药品， 阴性对照组灌胃 给予等体积蒸馏水， 给药后04h密切观察各组小鼠毒性反应及死亡情况， 给药后继续观察 14d， 分别于给药当天给药前及给药后第4。
15、天、 第7天、 第10天和第14天对动物进行称重， 记录 动物体重变化； 观察期结束时， 对试验动物进行大体解剖， 肉眼观察各主要脏器的表面与切 面如肝脏、 肾脏、 脾脏、 心脏、 肺脏、 脑、 皮肤等， 出现异常时， 均应记录并进行组织病理学检 查。 00222.4统计方法： 计量资料采用均数标准差统计学意义的水平设定为P 0.05。 用Leven s test方法检验正态性和方差齐性。 如果符合正态性和方差齐性， 用单因素 方差分析(One-wayANOVA)和post Hoc LSD进行统计分析； 如果不符合正态性和方差不齐， 则用Kruskal-Wallis检验。 如果Kruskal-。
16、Wallis检验有统计学意义(P0.05)， 则用 Dunnett s Test(非参数方法)进行比较分析。 评价时考虑统计学差异和生物学意义。 0023 3、 实验结果 0024 3.1两种自制的清泻丸对大鼠解热模型的影响： 与正常对照组比较， 模型对照组大 鼠皮下注射20干酵母溶液后1、 2、 4h呈降低趋势， 造模后8、 10h体温均显著升高(P0.05或 P0.01)， 提示模型复制成功。 与模型对照组比较， 阿司匹林组大鼠810h体温均显著降低 (P0.01)， 1号药、 2号药的低、 高剂量组大鼠810h体温均显著降低(P0.05或P0.01)。 以 上结果表明1号药、 2号药对酵。
17、母所致大鼠体温升高均有明显抑制作用， 且同等剂量下比较， 两药的作用相当， 详见表1所示。 0025表1 “1号药” 与 “2号药” 对大鼠解热模型的影响(n10) 0026 0027 说 明 书 3/6 页 5 CN 104523925 B 5 0028 注： 与造模前比较+P0.05； 与模型对照组比较*P0.05。 0029 3.2两种药剂对正常小鼠排便功能的影响： 与空白组比较， 1号、 2号药低、 高剂量组 及麻仁丸组小鼠首次排碳粉潜伏时间无明显差异； 与正常对照组比较， 1号、 2号药低、 高剂 量组及麻仁丸组小鼠给药后6h内排碳粉便例数均显著增加(P0.01)。 以上结果表明1号。
18、药、 2号药对正常小鼠排便功能均有显著促进作用， 且同等剂量下比较， 两药的作用相当， 见表2 所示。 0030表2 “1号药” 与 “2号药” 对正常小鼠排便的影响(n10) 0031 0032 注： 与空白组比较+P0.01。 0033 3.3两种清泻丸对实热型小鼠模型排便功能的影响： 正常对照组小鼠首次碳粉排 便时间为120.711.2min， 6h内排碳粉便总数为8.73.4粒， 模型对照组小鼠首次排碳粉 便时间为210.010.5min， 6h排碳粉便总数为4.23.1粒， 与正常对照组比较首次显著延 长(P0.01)， 且排碳粉便总数显著增加(P0.01)， 提示模型复制成功； 与。
19、模型对照组比较， 1 号、 2号药低、 高剂量组及麻仁丸组小鼠首次排碳粉便潜伏期显著缩短(P0.01)， 给药后6h 内排碳粉便例数均显著增加(P0.01)。 以上结果表明1号药、 2号药对实热型便秘小鼠排便 功能均有显著促进作用， 且同等剂量下比较， 两药的作用相当， 见表3所示。 0034表3 “1号药” 与 “2号药” 对实热型便秘模型小鼠排便的影响(n10) 0035 说 明 书 4/6 页 6 CN 104523925 B 6 0036 0037 注： 与正常组比较+P0.01， 与模型组比较*P0.05)。 0043 2.用药方法与剂量 0044 治疗方法： 口服给药， 两组均7天。
20、为一个疗程， 连续观察治疗2个疗程。 0045 “1号药” 组:一次5.4g,每日二次， 连续2个疗程。 0046 “2号药” 组:一次5.4g,每日二次， 连续2个疗程。 0047 3.诊断标准及疗效判定标准 0048 (1)诊断标准 0049 参照国家中医药管理局1994年6月颂布的 中医病症诊断疗效标准 排便时间延 长， 二天以上一次， 粪便干燥坚硬。 重者大便困难,干燥如栗,可伴少腹胀急,神倦乏力,胃 纳减退,便时肚裂出血等症,长期依赖开塞露等药。 排除肠道器质性疾病。 0050 (2)疗效判定标准 0051 根据 中医病证诊断疗效标准 中便秘的疗效评定,结合临床实际制定如下:临床 观。
21、察两周后:显效:便秘消失,兼症消失或大部分改善。 有效:便秘减轻,兼症有所改善。 无效:便秘如旧,兼症无明显改善。 0052 (3)治疗结果 说 明 书 5/6 页 7 CN 104523925 B 7 0053 两组疗效比较观察治疗两周后，“2号药” 组:显效30例， 有效19例， 无效1例， 总有效 率98.0。“1号药” 组:显效24例， 有效20例， 无效6例， 总有效率88.0。 两组总有效率差异 有显著性(P0.01)。 结果见表4所示。 0054 表4患者疗效比较 0055 0056 “2号药” 组:未出现明显的不良反应。 说 明 书 6/6 页 8 CN 104523925 B 8 。