技术领域
本发明涉及一种改善骨及关节疼痛的药物组合物及制法和用途， 尤其是涉及一种改善骨关节炎的药物组合物及制法和用途。
背景技术
骨关节炎是关节炎最常见的形式，也是老年人最严重的医学问 题。临床上使用不同种类的药物治疗骨关节炎，例如葡萄糖胺、N-乙 酰-D-葡萄糖胺、乙胺苯酚、非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、关节内醇 类、纤维素黏液、维生素和辣椒碱等，多数具有缓解疼痛的作用。
CN102218089A公开了一种用于治疗骨质疏松的制剂，包括如下 组分：D-氨基葡萄糖盐酸盐180g、丹参提取物60g、淫羊藿提取物 60g、生物碳酸钙230g、硫酸软骨素160g、水解胶原蛋白80g、微晶 纤维素145g、聚维酮K3052g、羧甲基淀粉钠30g和硬脂酸镁3g。上 述制剂具有良好的增强骨密度、治疗骨质疏松的作用，但对于骨关节 炎的治疗效果仍然有待于进一步提高。
随着中国步入老龄化社会，骨关节炎疾病的患者越来越多。因 此，迫切需要一种骨关节炎的治疗效果进一步改善的药物。
发明内容
本申请的发明人对CN102218089A的制剂进行了深入研究，意外 地发现提取物的制备方法对于上述制剂的改善骨关节炎的效果具有重 要影响，此外，活性组分的配比对于上述制剂的改善骨关节炎的改善 效果也具有一定的影响。
本发明的目的在于提供一种药物组合物或制剂，以有效改善骨关 节炎。
本发明的另一目的在于提供上述药物组合物的制备方法，该方法 简单易行，所得药物组合物的改善骨关节炎的效果显著提高。
本发明的再一目的在于提供所述药物组合物的用途。
本发明的用于改善骨关节炎的药物组合物包括如下活性组分：
其中，所述的钙化合物选择以下物质的一种或多种：醋酸钙、碳 酸钙、酪蛋白钙、氯化钙、柠檬酸钙、苹果酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸 钙、苹果酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、硫酸钙、抗坏血酸 钙、甘油磷酸钙；
其中，所述淫羊藿提取物通过如下步骤制备包括如下步骤：
1)将淫羊藿用乙醇水溶液提取1～3次，每次提取时间为1～3 小时；所述乙醇水溶液的浓度为60～80vt％，所述乙醇水溶液的用量 为淫羊藿重量的6～10倍；
2)将步骤1)所得产物滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎，得到所 述淫羊藿提取物。
根据本发明的一个具体实施方式，本发明的药物组合物由上述配 比的丹参提取物、淫羊藿提取物、D－氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨 素、钙化合物和水解胶原蛋白组成。
根据本发明的药物组合物，优选地，所述药物组合物包括如下活 性组分：
根据本发明的药物组合物，更优选地，所述药物组合物包括如下 活性组分：
根据本发明的药物组合物，优选地，包括上述活性组分和如下辅 料组分：
根据本发明的药物组合物，更优选地，所述辅料组分的配比为：
根据本发明的药物组合物，再优选地，所述辅料组分的配比为：
根据本发明的药物组合物，所述D-氨基葡萄糖盐酸盐简称D- GAH，化学名为2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖盐酸盐，其结构为D-葡萄 糖分子中C2-羟基被氨基所取代，因氨基显碱性，与盐酸成盐。
根据本发明的药物组合物，所述钙化合物可采用常规的补钙用钙 化合物类型，例如醋酸钙、碳酸钙、酪蛋白钙、氯化钙、柠檬酸钙、 苹果酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、苹果酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢 钙、磷酸钙、硫酸钙、抗坏血酸钙、甘油磷酸钙，更优选为碳酸钙， 进一步优选所述钙化合物为牡蛎钙。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括(1)淫羊藿提 取物的制备步骤；(2)丹参提取物的制备步骤；(3)混合步骤。
根据本发明的一个具体实施方式，上述药物组合物的制备方法包 括如下步骤：
(1)淫羊藿提取物的制备：
1)将淫羊藿用乙醇水溶液提取1～3次，每次提取时间为 1～3小时；所述乙醇水溶液的浓度为60～80vt％，所述乙醇水溶液的 用量为淫羊藿重量的6～10倍；
2)将步骤1)所得产物滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎，得 到所述淫羊藿提取物；
(2)丹参提取物的制备：
1’)将丹参用水加热提取1～4次，每次1～3小时；所述水 的用量为丹参重量的6～10倍；
2’)将步骤1’)所得产物滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎，得 到丹参提取物；
(3)将步骤(2)得到的丹参提取物、步骤(1)得到的淫羊藿 提取物、D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、钙化合物和水解胶原蛋 白混合均匀。
根据本发明的另一个具体实施方式，本发明的药物组合物的制备 方法，包括如下步骤：
(1)淫羊藿提取物的制备：
1)将淫羊藿用乙醇水溶液提取1～3次，每次提取时间为 1～3小时；所述乙醇水溶液的浓度为60～80vt％，所述乙醇水溶液的 用量为淫羊藿重量的6～10倍；
2)将步骤1)所得产物滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎，得 到所述淫羊藿提取物；
(2)丹参提取物的制备：
1’)将丹参用水加热提取1～4次，每次1～3小时；所述水 的用量为丹参重量的6～10倍；
2’)将步骤1’)所得产物滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎，得 到丹参提取物；
(3)将步骤(2)得到的丹参提取物、步骤(1)得到的淫羊藿 提取物、D-氨基葡萄糖盐酸盐、硫酸软骨素、钙化合物、和水解胶原 蛋白、微晶纤维素、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均 匀。
根据本发明的制备方法，D-氨基葡萄糖盐酸盐和钙化合物如前所 述，这里不再赘述。
根据本发明的制备方法，在步骤1)中，所采用的淫羊藿原料可 以是淫羊藿饮片、或粉碎后的淫羊藿饮片。
根据本发明的制备方法，在步骤1)中，提取淫羊藿采用的乙醇 水溶液的浓度优选为70～80vt％，更优选为75vt％。本申请的发明人 惊喜地发现，采用上述浓度的乙醇水溶液非常有利于淫羊藿药材中改 善骨关节炎的有效成分的溶出，进而得到更佳的改善骨关节炎的效 果。
根据本发明的制备方法，在淫羊藿提取物的制备的步骤1)中， 提取淫羊藿用的乙醇水溶液的用量优选为淫羊藿重量的的7～9倍， 更优选为淫羊藿重量的8倍；提取次数优选为1～2次，每次提取时 间优选为1～2小时，更优选为1.5小时。提取方式可以采用加热回 流提取、超声提取等。采用上述提取方法，能够保证淫羊藿中改善骨 关节炎的有效成分的充分溶出，同时更经济。
根据本发明的制备方法，在淫羊藿提取物的制备的步骤2)中， 滤过、所述滤液浓缩、干燥的方法可采用本领域常规操作方法，例如 将滤液减压浓缩，同时回收乙醇，减压干燥；所述粉碎操作后增加过 筛步骤，优选过80～120目筛，更优选过100目筛，以使所得淫羊藿 提取物的粒度均匀，适合与其他组分混合和进一步的制剂操作。
根据本发明的制备方法，在丹参提取物的制备的步骤1’)中，所 采用的丹参原料可以为丹参饮片或粉碎后的丹参饮片。
根据本发明的制备方法，在丹参提取物的制备的步骤1’)中，优 选地，水的用量为丹参重量的7～9倍，更优选为8倍；提取次数为 2～3次，更优选为3次；每次提取时间为1～2小时，更优选为1小 时。采提取方法可采用加热回流提取、超声提取等。采用上述提取方 法，可保证丹参中有效成分的充分溶出，同时更经济。
根据本发明的制备方法，在丹参提取物的制备的步骤2’)中，滤 过、所述滤液浓缩、干燥的方法可采用本领域常规操作方法，例如将 滤液减压浓缩，同时回收水，减压干燥；所述粉碎操作后增加过筛步 骤，优选过80～120目筛，更优选过100目筛，以使所得丹参提取物 的粒度均匀，适合与其他组分混合和进一步的制剂操作。
本发明还提供一种用于改善骨关节炎的药物制剂，所述药物制剂 包括本发明的上述药物组合物，和药学上可接受的辅料。所述制剂可 以为本领域内常规的药学剂型，例如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸 剂、颗粒剂、口服液、滴剂等；优选为片剂。
本发明也提供上述药物组合物在制备改善骨关节炎的药品或保健 品中的用途。
本发明的药物组合物由三重组方组成，包括：①淫羊藿提取物+ 丹参提取物；②D-氨基葡萄糖盐酸盐+硫酸软骨素；③水解胶原蛋白 +钙化合物，立足传统中医药理论并结合现代医药研究，通过强肾壮 骨活血通络、修复软骨及钙与胶原蛋白同步双补，特别是通过改变淫 羊藿提取物的提取方式，增强强身壮骨作用，同时大幅提高钙化合物 的用量，强化补钙作用，使机体肾气充足、骨有所养，改善骨痛、关 节疼痛，从而起到改善骨关节炎，缓解关节疼痛的作用，提高患者的 生活质量。
本发明中，淫羊藿的主要功能是补肾壮骨，当采用本发明的醇提 取法提取制备时，淫羊藿提取物中的组份组成明显区别于水提取法。 试验证明，淫羊藿提取方法这一要素的改变，使本发明药物组合物的 改善骨关节炎的作用效果显著提高。根据发明人的试验研究结果，在 本发明的组方中，丹参提取物的制备方法仍以水提取法制备，对于骨 关节炎的改善效果更佳，优于其他提取方法；适当增大钙化合物的用 量，对于改善骨关节炎也具有显著影响。
在CN102218089A的药物组合物中，需要加入大量微晶纤维素以 制成合格片剂。本申请的发明人发现，当采用本发明的药物组合物的 活性成分制备片剂时，用少量的微晶纤维素即可制成高质量的片剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护 范围并不限于此。
本发明中，“vt％”是指体积百分数，“wt％”是指重量百分数。
制备例1
淫羊藿提取物的制备方法：
取淫羊藿饮片，加入8倍淫羊藿药材重量的75vt％乙醇加热回流 提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压回收乙醇浓 缩，减压干燥，粉碎，过100目筛，即得淫羊藿提取物。
制备例2
淫羊藿提取物的制备方法：
取淫羊藿饮片，加入6倍淫羊藿药材重量的80vt％乙醇加热回流 提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压回收乙醇浓缩， 减压干燥，粉碎，过100目筛，即得淫羊藿提取物。
制备例3
淫羊藿提取物的制备方法：
取淫羊藿饮片，加入10倍淫羊藿药材重量的60vt％乙醇加热回 流提取1次，时间3小时，滤过，滤液减压回收乙醇，减压干燥，粉 碎，过100目筛，即得淫羊藿提取物。
制备例4
丹参提取物的制备方法：
取丹参饮片，加入8倍丹参药材重量的水加热回流提取3次，每 次提取时间为1.0小时，滤过，滤液减压浓缩，减压干燥，粉碎，过 100目筛，得到丹参提取物。
制备例5
丹参提取物的制备方法：
取丹参饮片，加入6倍丹参药材重量的水加热回流提取4次，每 次提取时间为1.0小时，滤过，滤液减压浓缩，减压干燥，粉碎，过 100目筛，得到丹参提取物。
制备例6
丹参提取物的制备方法：
取丹参饮片，加入10倍丹参药材重量的水加热回流提取1次， 提取时间为3小时，滤过，滤液减压浓缩，减压干燥，粉碎，过100 目筛，得到丹参提取物。
实施例1
药物组合物中活性组分的组成：
药物组合物中辅料组分的组成：
以上各组分混合均匀，压片，制成1000片(1.0g/片)。其中丹参 提取物采用制备例4的方法制备得到，淫羊藿提取物采用制备例1的 方法制备得到。
实施例2
药物组合物中活性组分的组成：
药物组合物中辅料组分的组成：
以上各组分混合均匀，压片，制成1000片(1.0g/片)。其中丹参 提取物采用制备例5的方法制备得到，淫羊藿提取物采用制备例2的 方法制备得到。
实施例3
药物组合物中活性组分的组成：
药物组合物中辅料组分的组成：
以上各组分混合均匀，压片，制成1000片(1.0g/片)。其中丹参 提取物采用制备例6的方法制备得到，淫羊藿提取物采用制备例3的 方法制备得到。
对比例1
按照中国专利文献CN102218089A实施例1的方法制备淫羊藿提 取物和丹参提取物，按照实施例2记载的组成和方法制备药物组合物 和片剂。
药物组合物中活性组分的组成：
片剂的制备：
取上述活性组分，另加入如下辅料：
以上各组分混合均匀，压片，制成1000片(1.0g/片)。
试验例1
骨性关节炎动物试验：
样品1：实施例1的药物组合物的活性组分。
样品2：对比例1的药物组合物的活性组分。
通过膝关节腔内注入木瓜蛋白酶，造成骨性关节炎动物模型。选 用大鼠，随机分为样品1治疗组(A组)、样品2治疗(B组)、模型 组(C组)、正常组(D组)。木瓜蛋白酶注射结束后2周，开始对 A、B组分别予以样品1(每次灌胃64mg，每天1次)和样品2灌胃 (每次灌胃73mg，每天1次)，8周后处死，取D组双侧膝关节及 A、B、C组造模侧膝关节制作病理标本，分别进行免疫组化(TGF～ β1、IL～1β)染色，观察血清II型胶原、关节软骨及白介素l(1L～ lβ)、转移生长因子(TGF～β1)的改变，实验结果见表1、2。
表1骨关节炎大鼠血清II型胶原变化
组别 例数 x±s
样品1治疗组 10 195.34士5.39 样品2治疗组 10 175.22士5.20 模型组 10 157.61士6.02 正常组 10 201.33士6.62
样品1治疗组与模型组、样品2治疗组相比较，均有显著性差异 (P<0.05)。样品2治疗组与模型组比较，有显著性差异(P<0.05)。说明 样品1治疗组和样品2治疗组均能明显提高骨关节炎大鼠血清II型胶 原水平，而样品1治疗组显著优于样品2治疗组。
表2骨关节炎大鼠TGF～β1、IL～1β的Pu值评分比较(x±s)
组别 TGF～β1 IL～1β 样品1治疗组 7.216士0.255 8.839士0.429 样品2治疗组 8.996士0.317 7.890士0.296 模型组 12.161士0.323 7.326士0.310 正常组 6.851士0.304 5.235士0.211
与正常组比较，各组Pu值均较高(P<0.05)，各治疗组的Pu值均 较模型组进一步上升(P<0.05)，差异均有显著性。其中样品1治疗 组、样品2治疗组、模型组之间两两比较均存在显著性差异(P<0. 5)，以样品1治疗组Pu值最高。说明各治疗组均能升高关节软骨的 TGF表达，以样品1治疗组效果最明显，样品2治疗组次之。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情 况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发 明的范围。