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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410490695.6 (22)申请日 2014.09.23 A61K 31/216(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (71)申请人 四川九章生物科技有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区科园南二 路 10 号 (72)发明人 张洁 朱丽娜 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 51222 代理人 李高峡 全学荣 (54) 发明名称 绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途 (57) 摘要 本发明提供了绿原酸在制备治疗银屑病的药 物中的用途。 绿原酸是小分子化合物， 为。
2、生物反应 调节剂， 着重于整体调节， 对于重建免疫功能自稳 状态有良好作用， 且对肝肾无损害作用， 可长期使 用， 对机体不产生毒副作用， 安全有效， 复发率低， 提高患者的生活质量， 对银屑病有显著的疗效， 对 寻常型银屑病、 脓疱型银屑病作用尤为明显， 故绿 原酸治疗银屑病有广阔的应用前景。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 105496996 A 2016.04.20 CN 105496996 A 1/1 页 2 1. 绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途。 2. 根据权利要求 1 所述的用途，。
3、 其特征在于 ： 所述的药物是治疗寻常型银屑病、 脓疱型 银屑病的药物。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的药物是以有效量的绿原酸为 活性成分， 加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。 4. 根据权利要求 3 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的药物制剂中每制剂单位含有绿原 酸 1 3000mg。 5. 根据权利要求 4 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的药物制剂中绿原酸的使用剂量为 10 40mg/kg。 6. 根据权利要求 3-5 任意一项所述的用途， 其特征在于 ： 所述的药剂是口服制剂、 外用 制剂或者注射剂。 权 利 要 求 书 CN。
4、 105496996 A 2 1/5 页 3 绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途 技术领域 0001 本发明涉及绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途。 背景技术 0002 银屑病俗称 “牛皮癣” ， 是一种常见的并易复发的慢性炎症性皮肤病， 以云母状鳞 屑、 红膜症、 点状出血为临床特征， 在我国的发病率约为0.123。 近年来,银屑病发病呈上 升趋势， 其初期有明显的季节性， 呈冬重夏轻， 无论男女老幼皆可发病， 目前病因未明， 尚缺 乏有效的治疗方法。 0003 银屑病目前分为 4 型， 寻常型银屑病、 关节病型银屑病、 红皮病型银屑病和脓疱型 银屑病， 其中寻常型银屑病占99以上。 寻。
5、常型银屑病为普通型银屑病， 而其他三型称为特 殊型银屑病。根据历代中医名家经验总结 , 寻常型银屑病一般分为 4 型 ： 即血热型 ( 血热 风燥型 )， 血虚型 ( 血虚风燥型 )， 血燥型， 血瘀型 ( 瘀滞肌肤型 ) ； 特殊型银屑病中， 脓疱型 一般辨证为脓毒型 ( 湿热蕴毒型 )， 红皮病型为毒热型 ( 血热毒盛型 )， 关节型为寒湿型或 风湿痹阻型。 0004 寻常型银屑病的主要临床表现为 ： 白色麟屑、 发亮薄膜和点状出血。 主要病理表现 为 ： 角化不全， 在角层内或角层下， 可见由中性粒细胞构成的小脓肿 (Munro 小脓肿 )， 颗粒 层变薄或消失。棘层增厚， 表皮突延长。。
6、真皮乳头部血管扭曲扩张， 管壁轻度增厚。真皮上 部轻度到中度炎症细胞浸润。寻常型银屑病较为常见， 大约占 90以上。 0005 脓疱型银屑病是银屑病中病情较为严重的一种类型 , 分泛发性银屑病及局限性 银屑病。临床上以周身泛发红斑基础上粟粒大小的无菌性脓疱为特征， 常伴有高热及白细 胞升高和低蛋白血症， 甚至可以危及生命。本型在临床上较少见， 约占银屑病人的 0.77。 0006 银屑病组织病理为表皮角质细胞不能完全成熟， 细胞束之间充满空气， 并折射光 线成为临床上所见的银白色云母状鳞屑 ； 真皮内的乳头水肿胀大突入表皮接近角质层， 临 床上搔刮鳞屑可损伤乳头血管而出现点状出血。 西医认为，。
7、 银屑病的发生主要与自身免疫、 代谢及内分泌功能紊乱有关， 而气候变化、 情绪波动、 感染、 外伤等为诱发因素。 0007 银屑病发病机制复杂， 目前尚未完全得以阐明， 其发病机制大致可以概括为 ： 在一 定遗传背景的基础上， 多种致病因子刺激机体免疫系统引起以 T 细胞为主的免疫系统功能 紊乱， 炎症细胞移行到表皮并在局部浸润， 造成局部炎症和角质形成细胞异常增生， 最终导 致银屑病病理改变的发生。 0008 银屑病是一种常见的以角质形成细胞过度增生、 炎症细胞浸润和新生血管形成为 主要病理改变的慢性炎症性皮肤病， 为皮肤科常见病、 多发病。 本病病因不明， 治疗困难， 尚 无法完全根除， 。
8、目前西药多使用维 A 酸及免疫抑制剂治疗该病， 其在控制银屑病活动方面 具有优势， 但存在不良反应多、 停药后复发率高等问题。 发明内容 0009 本发明的技术方案是提供了绿原酸的新用途。 说 明 书 CN 105496996 A 3 2/5 页 4 0010 本发明绿原酸在制备治疗银屑病的药物中的用途。 0011 其中， 所述的药物是以有效量的绿原酸为活性成分， 加上药学上可接受的辅料或 者辅助性成分制备而成的制剂。所述的药物是治疗寻常型银屑病、 脓疱型银屑病的药物。 0012 其中， 所述的药物制剂中每制剂单位含有绿原酸 1 3000mg。 0013 其中， 所述的药物制剂中绿原酸的使用剂。
9、量为 10 40mg/kg。 0014 其中， 所述的药剂是口服制剂、 外用制剂或者注射剂。 0015 银屑病是一种由多基因遗传决定的、 多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症 性增生性皮肤病， 在世界范围内自然人群患病率为 0.1 -3， 我国患病率为 0.123， 年 发病率为 0.1。尽管该病不危及人的生命， 但其病程长且顽固难治， 严重者可发生致残性 银屑病性关节炎、 红皮病型银肩病， 甚至累及眼、 肝脏、 肾脏、 心血管、 肺等器官， 从而严重影 响患者的生活质量。 有些患者可出现心理障碍如羞愧、 紧张、 焦虑、 忧郁等， 不愿参加社交活 动， 影响日常生活， 给患者身体和心理带来极。
10、大的痛苦。 由于该病反复发作， 常需反复治疗， 因而给患者及其家庭带来沉重的经济负担。目前银屑病无法治愈， 传统的治疗除中药外多 为免疫抑制剂及维 A 酸类药物， 长期应用这些药物易产生依赖性及肝肾损害等严重的副作 用。 0016 绿原酸是小分子化合物， 为生物反应调节剂， 着重于整体调节， 对于重建免疫功能 自稳状态有良好作用， 且对肝肾无损害作用， 可长期使用， 对机体不产生毒副作用， 安全有 效， 提高患者的生活质量， 对银屑病有显著的疗效， 尤其对寻常型银屑病和脓疱型银屑病作 用尤为明显， 故绿原酸治疗银屑病有广阔的应用前景。 附图说明 0017 图 1 空白组 0018 图 2 模型。
11、组 0019 图 3 阳性组 0020 图 4 绿原酸低剂量组 0021 图 5 绿原酸高剂量组 0022 图 6 各组豚鼠耳部银屑病样病理变化 Baker 评分 ( 注 ： 与空白组比较， *P0.01 ； 与模型组比较， #P0.01。) 具体实施方式 0023 试验例 1 本发明绿原酸治疗银屑病的药效试验 ( 寻常型银屑病模型 ) 0024 实验研究 ： 0025 1. 材料 0026 1) 动物 0027 雄性豚鼠， 体质量 350-400g， 四川大学试验动物中心提供。动物级别 ： 一级， 许可 证号 ： 第 10 号。 0028 2) 药品与试剂 0029 阿维 A 胶囊， 购自重。
12、庆华邦制药股份有限公司， 批号 ： 2013010 0030 绿原酸， 四川九章生物科技有限公司提供， 批号 ： 130601 说 明 书 CN 105496996 A 4 3/5 页 5 0031 5心得安原料 100g， 湖北康宝泰精细化工有限公司， 批号 20130525 0032 乳剂基质由四川大学华西药学院制剂室提供 0033 2. 实验方法 0034 1) 模型制备及分组 0035 豚鼠60只， 适应性饲养1周后开始实验， 将豚鼠双耳去毛， 随机分为空白组和实验 组。空白组 12 只， 实验组 48 只。实验组用 5心得安乳剂均匀涂于豚鼠双侧耳背， 空白组 涂抹空白基质， 每次涂抹。
13、厚度约 1.0mm， 4 次 /d， 共 14 天， 使其产生寻常型银屑病样病理改 变。14 天后， 空白组取 2 只、 实验组取 4 只用于病理检测， 结果显示豚鼠耳组织出现角化不 全及角化过度， 颗粒层变薄， 炎细胞浸润， 真皮浅层血管扩张， 乳突突出， 提示造模成功。将 所剩实验组 44 只豚鼠根据体质量和造模情况用随机数字表法分为 4 个组， 分别是模型组、 阳性组、 绿原酸低剂量组、 绿原酸高剂量组， 每组 11 只。 0036 2) 给药 0037 空白组和模型组给予 0.9氯化钠溶液 ； 阳性药对照组给予阿维 A 胶囊混悬剂 2.25mg/kg， 灌胃量均为每次 1mL/100g。
14、， 2 次 /d ； 绿原酸低剂量组肌肉注射给予 20mg/kg， 绿 原酸高剂量组肌肉注射给予 40mg/kg， 容量为 0.2ml/10g， 1 次 /d。 0038 3) 取材及处理 0039 给药 14d 后取材， 腹腔注射 12水合氯醛， 0.35mL/100g， 麻醉后， 腹主动脉取血处 死， 剪取豚鼠双耳组织， 固定于10甲醛溶液中。 取豚鼠耳组织， 石蜡包埋， 切片， 常规HE染 色， 中性树胶封片。光学显微镜下观察耳部病理变化， 在 1020 视野下观察并拍照。参照 Baker 法进行组织病理积分评估 ： 角质层有 Munro 小脓肿计 2.0 分 ； 过度角化 0.5 分 。
15、； 角化 不全 1.0 分 ； 颗粒层变薄或消失计 1.0 分 ； 棘层肥厚计 1.0 分 ； 皮突延长、 基底层迂曲起伏， 根据轻、 中、 重程度分别计 0.5、 1.0、 1.5 分 ； 真皮层单一核及多形核细胞浸润， 根据轻、 中、 重程度分别计 0.5、 1.0、 2.0 分 ； 乳突突出明显计 0.5 分 ； 真皮浅层毛细血管扩张计 0.5 分。 0040 4) 对肝功肾功能的影响 0041 处死豚鼠前， 经腹腔静脉抽血， 采用酶法检测尿素氮和肌酐， 采用速率法检测谷丙 转氨酶和谷草转氨酶。 0042 3. 统计学方法 0043 所有数据均用 SPSS 13.0 统计软件处理， 实验。
16、结果计量资料用 xs 表示， 以 P0.05 为差异具有统计学意义。多样本均数比较采用方差分析。 0044 4. 结果 0045 1) 光镜观察结果显示， 空白组角质层薄， 呈网状交织， 几乎无颗粒层清晰， 约 1-2 层 ； 棘层细胞3-5层 ； 基底层为单层柱状细胞， 表皮突平坦 ； 真皮层未见浅层毛细管扩张， 少 量分布淋巴细胞。模型组可见角化过度， 角化不全， 颗粒层变薄或消失， 棘层肥厚， 真皮毛 细血管扩张等现象， 还可见真皮层有轻中度炎细胞浸润。给药后， 阳性组和绿原酸组， 其皮 损组织病理有明显改善。豚鼠耳部的病理切片见图 1- 图 5， 各组豚鼠耳部银屑病病理变化 Baker。
17、 评分见图 6。 0046 统计结果显示， 空白组、 各个给药组与模型组相比， Baker 评分数具有显著性差异 (P0.01)， 提示造模成功， 各个给药组对改善豚鼠银屑病样病变有效。阳性组与绿原酸高、 低剂量组评分无显著性差异。绿原酸低剂量组评分优于高剂量组， 量效关系不呈剂量依赖 说 明 书 CN 105496996 A 5 4/5 页 6 型。各个给药组光镜下观察可见过度角化和角化不全现象减轻， 颗粒层增加， 棘层变薄， 炎 性细胞浸润程度降低， 提示绿原酸能够治疗银屑病。 0047 2) 对肝功肾功能的影响 0048 单因素方差分析显示， 阳性对照组尿素氮、 血肌酐、 谷丙转氨酶 (。
18、ALT)、 谷草转氨酶 (AST) 明显高于其他各组 (P0.05)， 见表 1。提示绿原酸对肝肾功能具有保护作用， 安全性 好。 0049 表 1 绿原酸对豚鼠肝肾功的影响 0050 0051 注 ： 与空白组比较， *P0.05。 0052 试验例 2 本发明绿原酸治疗银屑病的药效试验 ( 脓疱型银屑病 ) 0053 实验研究 ： 0054 1. 材料 0055 1) 动物 0056 昆明种小鼠， 体质量 18-22g， 四川大学试验动物中心提供。动物级别 ： 一级， 许可 证号 ： 第 10 号。 0057 2) 药物 0058 绿原酸， 四川九章生物科技有限公司提供， 批号 ： 130。
19、601 0059 2. 实验方法 0060 1) 动物分组 0061 昆明种小鼠随机均分为3组。 空白对照组 ： 根据体重每天用0.5ml左右的花生油灌 胃 ； 绿原酸高剂量组(20mg kg-1)， 各鼠腹腔注射0.4ml/20g ； 绿原酸低剂量组(10mg kg-1)、 各鼠腹腔注射 0.4ml/20g。观察时相点 ： 未给药时 (0 天 )， 给药后第 1、 2、 4、 6 天。 0062 2) 实验方法 0063 将一块 1cm2的无菌明胶海绵在 0.75酵母聚糖 A 中浸泡 30min 后， 手术置入小鼠 的腹膜腔中， 并给予正常喂饲。术后 24 小时， 断颈处死同一时相点的 5 。
20、只小鼠， 取出明胶海 绵， 分别置于 0.5ml 的细胞洗脱液中 37孵育 30min， 以 0.01mol/LPBS0.5ml 分别漂洗明胶 海绵3次， 收集洗脱液， 过40m尼龙筛网后离心定容至0.5ml， 以全自动血细胞仪对上述洗 脱液进行细胞分类计数， 读取多形核白细胞 (PMN) 的数量。 0064 3. 结果 0065 绿原酸不同剂量组在不同时相点的 PMN 迁移数量的比较见表 2。绿原酸不同剂量 组间 PMN 迁移数量有显著性差异 (P0.01)， 同组内各时间点 PMN 迁移数量也有显著性差异 (P0.01)。 0066 表 2 绿原酸不同剂量组在不同时相点的 PMN 迁移数量。
21、 (109/L) 说 明 书 CN 105496996 A 6 5/5 页 7 0067 0068 4. 结论 0069 PMN 在脓疱型银屑病的发病中具有十分重要的作用。脓疱型银屑病患者的脓疱消 退的同时伴有PMN趋化活性的显著减低， 如果药物能够抑制正常PMN的趋化活性， 说明药物 可通过抑制 PMN 趋化活性从而具有治疗脓疱型银屑病的作用。 0070 上述实验结果表明， 绿原酸可以显著抑制正常小鼠 PMN 的趋化活性， 绿原酸高剂 量组对小鼠 PMN 趋化活性的抑制作用较低剂量组更强。绿原酸可抑制脓疱型银屑病患者 PMN 表面黏附分子的表达， 从而绿原酸在治疗脓疱型银屑病方面具有良好功效。 说 明 书 CN 105496996 A 7 1/2 页 8 图 1图 2 图 3图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 105496996 A 8 2/2 页 9 图 6 说 明 书 附 图 CN 105496996 A 9 。