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1、10申请公布号CN104130261A43申请公布日20141105CN104130261A21申请号201410378459522申请日20140804C07D473/3420060171申请人山东康美乐医药科技有限公司地址250101山东省济南市高新区颖秀路2766号生产楼110150172发明人李光勇刘晓君范明伟耿凤娈74专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人刘丽54发明名称艾德利布的合成方法57摘要本发明涉及抗肿瘤药艾德利布合成技术领域，特别涉及一种艾德利布的合成方法以2氟6硝基苯甲酸为原料在缩合剂催化下与苯胺反应生成化合物；以NBOCL2氨基丁酸为原料在缩合剂催化下与化合。
2、物反应生成化合物；取化合物经金属或金属化合物和酸性溶液还原，成环得到化合物；将化合物脱保护基除去BOC基团，得到化合物；将步化合物与6溴嘌呤发生亲核取代反应得到艾德利布。本发明方法无需中间生成酰氯的环节，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，反应条件温和，收率高，绿色环保，符合工业化生产要求。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页10申请公布号CN104130261ACN104130261A1/1页21一种艾德利布的合成方法，其特征在于包括以下步骤（1）2氟6硝基苯甲酸与苯胺反应。
3、生成2氟6硝基N苯基苯甲酰胺；（2）NBOCL2氨基丁酸与2氟6硝基N苯基苯甲酰胺反应生成S12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯；（3）S12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯经还原得到S15氟4氧代3苯基3,4二氢喹唑啉2基丙基氨基甲酸叔丁酯；（4）S15氟4氧代3苯基3,4二氢喹唑啉2基丙基氨基甲酸叔丁酯脱保护基得到S2（1氨基丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮；（5）S2（1氨基丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮与6溴嘌呤发生亲核取代反应得到艾德利布。2根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1）和（2）中反应是在缩合剂催化下发生的，所述缩合剂为碳二亚胺型缩合剂或脲正。
4、离子缩合剂。3根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述碳二亚胺型缩合剂为N,N二环己基碳二亚胺、N,N二异丙基碳二亚胺、羰基二咪唑、1乙基3二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐、1羟基苯并三唑、1羟基7偶氮苯并三氮唑或N羟基琥珀酰亚胺；所述脲正离子缩合剂为27偶氮苯并三氮唑N,N,N,N四甲基脲六氟磷酸酯或27偶氮苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸酯。4根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中2氟6硝基苯甲酸与苯胺的摩尔比为112，2氟6硝基苯甲酸与缩合剂的摩尔比为112；步骤（2）中NBOCL2氨基丁酸与与缩合剂的摩尔比为112。5根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（3）的反。
5、应在活性金属或金属化合物和酸性溶液中进行。6根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于金属为铁粉、锌粉或锡，金属化合物为氯化亚锡；金属或金属化合物与S12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为71。7根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（4）中的脱保护基的方法为酸性水解法、钯炭催化法或微波辐射法。8根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（5）中亲核取代反应中使用的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵。9根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于相转移催化剂与S2（1氨基。
6、丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮的摩尔比为21。10根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（5）中S2（1氨基丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮与6溴嘌呤的摩尔比为111125。权利要求书CN104130261A1/7页3艾德利布的合成方法0001技术领域本发明涉及抗肿瘤药艾德利布合成技术领域，特别涉及一种艾德利布的合成方法。0002背景技术艾德利布（IDELALISIB）是由GILEAD公司研制的新型高选择性PI3K抑制剂，为喹唑啉酮类化合物，化学名称为5氟3苯基21S19H嘌呤6基氨基丙基43H喹唑啉酮，CAS号870281826，该药目前处于注册前阶段，大量临床试验数据证实，与传统药物相。
7、比，IDELALISIB抗肿瘤活性高，细胞毒性低，且肿瘤不易恶化，能极大延长患者存活时间，有望成为一种新的癌症治疗方法，本品临床试验数据充分，拟上市的适应症包括惰性非霍奇金淋巴瘤INHL及慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。结构式如所示（）艾德利布（IDELALISIB）,是全球第一个PI3K抑制剂，IDELALISIB作用于PI3K通路，可选择性阻断PI3K亚基P110D，IDELALISIB本身并不能杀死癌细胞，其疗效来自其改变肿瘤的免疫环境。IDELALISIB的靶点为PI3K通路的P110D，P110D在肿瘤细胞中表达正常，且对正常B细胞的生存至关重要。本品通过阻断B细胞受体信号来切断肿瘤。
8、信号通路，抑制肿瘤细胞，由于作用于B细胞，因此IDELALISIB在抗肿瘤的同时也具有免疫抑制作用。0003目前，对于艾德利布（IDELALISIB）的制备方法国内外已有文献报道，美国专利（US7932260）公开了采用2氟6硝基苯甲酸为起始原料，与草酰氯或氯化亚砜等酰氯化试剂反应生成酰氯，后者与苯胺亲核取代、得到的产物再次与酰氯化试剂反应得到酰氯，得到的酰氯与NBOCL2氨基丁酸亲核取代，硝基还原，环合，水解，与6溴嘌呤反应得到目标物。0004美国专利（US8207153）公开了以2氨基6氟苯甲酸为起始原料，与氯化亚砜反应生成酰氯，后者与L2苄氧基羰基氨基丁酸2,5二氧代吡咯烷1基酯反应，环。
9、合，脱保护，最后与6溴嘌呤反应得到目标物。0005以上现有技术公开的制备艾德利布（IDELALISIB）的合成方法均用到酰氯化试剂，对环境不友好，制得的酰氯不稳定易水解，使收率降低，反应步骤较复杂，后处理繁琐，路线总收率不高。0006发明内容说明书CN104130261A2/7页4为了解决以上现有技术中制备艾德利布（IDELALISIB）存在反应步骤较长、工艺繁琐、后处理复杂、对环境不友好等缺陷，本发明提供了一种反应步骤更短、反应条件温和、收率高、绿色环保的艾德利布的合成方法。0007本发明是通过以下措施实现的（1）以2氟6硝基苯甲酸（）为原料在缩合剂催化下与苯胺反应生成化合物（）；（2）以N。
10、BOCL2氨基丁酸（）为原料在缩合剂催化下与步骤（1）得到的化合物（）反应生成化合物（）；（3）取步骤（2）得到的化合物（）经金属或金属化合物和酸性溶液还原，成环得到化合物（）；（4）将步骤（3）得到的化合物（）脱保护基除去BOC基团，得到化合物（）；（5）将步骤（4）得到的化合物（）与6溴嘌呤发生亲核取代反应得到化合物（）即艾德利布（IDELALISIB）。0008整个反应过程如下式本发明提供的制备艾德利布（IDELALISIB）的方法，其中步骤（1）中所使用到的缩合剂可以为下列试剂之一碳二亚胺型缩合剂DCCN,N二环己基碳二亚胺，DICN,N二异丙基碳二亚胺，CDI（羰基二咪唑），EDCI。
11、1乙基3二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐，1羟基苯并三唑HOBT，1羟基7偶氮苯并三氮唑HOAT，N羟基琥珀酰亚胺HOSU等。脲正离子缩合剂HATU（27偶氮苯并三氮唑N,N,N,N四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU27偶氮苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸酯等。优选CDI羰基二咪唑。其中羧酸、缩合剂的用量摩尔比为1112,羧酸、胺的用量摩尔比为1112。0009其中步骤（1）的反应溶剂为DMF、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在060，作为优选反应温度为1545，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。0010本。
12、发明提供的制备艾德利布（IDELALISIB）的方法，其中步骤（2）所用到的缩合剂说明书CN104130261A3/7页5为下列试剂之一碳二亚胺型缩合剂DCCN,N二环己基碳二亚胺，DICN,N二异丙基碳二亚胺，CDI（羰基二咪唑），EDCI1乙基3二甲基氨基丙基碳酰二亚胺盐酸盐，HOBT1羟基苯并三唑，HOAT1羟基7偶氮苯并三氮唑，HOSUN羟基琥珀酰亚胺等。脲正离子缩合剂HATU（27偶氮苯并三氮唑N,N,N,N四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU27偶氮苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸酯等。优选CDI羰基二咪唑。其中羧酸、缩合剂的用量摩尔比为1112,羧酸、胺的用量摩尔比为1112。0011其中步骤。
13、（2）的使用的碱性试剂为下列试剂之一有机碱，如吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺。二异丙基乙胺等或无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，优选碱性试剂为二异丙基乙胺，化合物（）和二异丙基乙胺的用量摩尔比为10512。0012其中步骤（2）的反应溶剂为DMF、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在060，作为优选反应温度为1545，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。0013本发明提供的制备艾德利布（IDELALISIB）的方法，其中步骤（3）所用到的金属为下列之一铁粉，锌粉，锡。
14、等活性金属及氯化亚锡等金属化合物；优选金属为铁粉，锌粉。其中步骤（3）所使用到的酸性溶液为下列试剂之一浓盐酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，甲酸等，优选乙酸。反应温度可以在060，作为优选反应温度为1545，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时，作为优选反应时间为30分钟至6小时。0014本发明提供的制备艾德利布（IDELALISIB）的方法，其中步骤（4）所用到的脱保护方法为下列之一A酸性水解法，B钯炭催化法，C微波辐射法。以酸性溶液水解法为最佳，酸性水解法中的酸性试剂为下列试剂之一三氟乙酸，盐酸，乙酸等，常用的溶剂为下列溶剂之一乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，二氧六环等溶剂，。
15、以二氯甲烷为佳。0015本发明提供的制备艾德利布（IDELALISIB）的方法，其中步骤（5）所用到的相转移催化剂为下列之一苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，以四丁基溴化铵为最佳。常用的溶剂为下列溶剂之一乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃，DMF,二氧六环等溶剂。反应温度可以在0150，作为优选反应温度为25120，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。0016本发明的有益效果（1）本发明在制备2氟6硝基N苯基苯甲酰胺采用缩合剂催化技术，无需中间生。
16、成酰氯的环节，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，同时避免氯化亚砜等试剂的使用，减少了对设备的腐蚀，对环境友好；（2）本发明在制备化合物（）（S）12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯时，同样采用缩合剂催化技术，跳过了生成酰氯的步骤，简化了操作工艺，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，同时减少了对设备的腐蚀，对环境友好，以二异丙基乙胺代替三乙胺，反应完毕后易于除去，不易产生溶剂残留，更适合工业化大生产；（3）硝基还原成氨基时，以铁粉/乙酸为还原剂，价格低廉，反应完全，提高收率，降低说明书CN104130261A4/7页6了生产成。
17、本，更符合工业化生产要求；（4）以相转移催化剂催化嘌呤6位亲核取代反应，反应条件温和，收率高，绿色环保，生产成本低，符合工业化生产要求。0017具体实施方式以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。0018实施例1（1）2氟6硝基N苯基苯甲酰胺（）的制备在100ML反应瓶中，将2氟6硝基苯甲酸（925G,005MOL）,羰基二咪唑（CDI）89G,055MO。
18、L溶于60MLDMF中，室温（25）下反应1小时，向反应体系中加入苯胺（56G,006MOL）保温继续搅拌5小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，加入100ML水及100ML二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2氟6硝基N苯基苯甲酰胺（129G），收率985，纯度98。ESIMS261MH1HNMR300MHZ,DMSOD6108S,1H,81D,J78HZ,1H,79M,2H,76D,J78HZ,2H,74T,J78,2H,72T,J75HZ,1H；（2）S12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯的制备在200ML反应瓶。
19、中，加入NBOCL2氨基丁酸（102G,005MOL）及CDI（羰基二咪唑）89G,0055MOL）溶于75MLDMF中，室温（25）下反应1小时，点板显示原料消失，向反应体系中加入2氟6硝基N苯基苯甲酰胺（156G,006MOL）保温继续搅拌8小时，点板显示反应完全，将反应液浓缩至干，加入150ML水及150ML二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到S12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯（189G），收率85，纯度95。ESIMS446MH1HNMR300MHZ,DMSOD680D,J80,1H,784T,J86H。
20、Z,1H,77M,1H,758M,3H,735M,2H,72D,J75HZ,1H,39M,1H,15M,2H,13S,9H,10M,3H；（3）S15氟4氧代3苯基3,4二氢喹唑啉2基丙基氨基甲酸叔丁酯的制备在200ML反应瓶中，将化合物（）89G,002MOL溶于100ML乙酸中，搅拌使溶解完全，分批次加入铁粉（80G,014MOL），控温25，搅拌2小时，通过真空过滤和用乙酸（50ML）洗涤，抽滤除掉滤饼，滤液浓缩，得到的滤饼于乙酸乙酯100ML，用水（50ML）洗涤。水层用乙酸乙酯（50ML）洗涤，合并乙酸乙酯层用水50ML，饱和碳酸氢钠（50ML），饱和食盐水（50ML）洗涤，有机层用。
21、无水硫酸镁干燥，浓缩得到类白色固体化合物（）即S15氟4氧代3苯基3,4二氢喹唑啉2基丙基氨基甲酸叔丁酯61G，收率78，纯度93。ESIMS398MH1HNMR300MHZ,DMSOD677TD,J82,57HZ,1H,758745M,5H,74M,1H,73DD,J83HZ,1H,72D,J76HZ,1H,说明书CN104130261A5/7页739M,1H,17M,1H,155M,1H,13S,9H,063T,J73HZ,3H；（4）S2（1氨基丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮的制备在200ML反应瓶中，将化合物（）10G,25MMOL溶于二氯甲烷100ML，搅拌使之溶解，加入三氟乙酸（6。
22、0ML）反应1小时，真空浓缩，以二氯甲烷150ML和10碳酸钾溶液（150ML）萃取，水层用二氯甲烷100ML洗涤，合并有机层用水100ML，饱和食盐水（100ML）洗涤，并用无水硫酸镁干燥，经减压浓缩，得到类白色化合物S2（1氨基丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮（68G）收率92，纯度95。ESIMS298MH1HNMR300MHZ,CDCL377M,1H,7675M,4H,73M,2H,71M,1H,34DD,J75,52HZ,1H,18M,1H,15M,1H,079T,J73HZ,3H；（5）S5氟3苯基219H嘌呤6基氨基丙基3H喹唑啉酮4酮的制备在50ML反应瓶中，将S2（1氨基丙基）。
23、5氟3苯基3H喹唑啉4酮50G,16MMOL溶于无水四氢呋喃30ML，搅拌使之溶解，加入6溴嘌呤（28G,18MMOL）及四丁基溴化铵（10G,32MMOL），碘化钾（05G），碳酸钾（25G,18MMOL）50反应5小时，减压浓缩，以二氯甲烷50ML和水（50ML）萃取，水层用二氯甲烷50ML洗涤，合并有机层用水50ML，饱和食盐水（50ML）洗涤，并用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩，得到的粗品，所得粗品在异丙醇中重结晶得到化合物S5氟3苯基219H嘌呤6基氨基丙基3H喹唑啉酮4酮（50G），总收率762，纯度97。0019ESIMS416MH1HNMR300MHZ,DMSOD6125M,1H,。
24、81S,1H,79M,1H,78M,1H,7674M,6H,715M,2H,49M,1H,18M,2H,079T,J73HZ,3H。0020实施例2（1）2氟6硝基N苯基苯甲酰胺的制备在100ML反应瓶中，将2氟6硝基苯甲酸（925G,005MOL）,EDCI105G,0055MOL，1羟基苯并三唑HOBT74G,0055MOL溶于60MLDMF中，室温（25）下反应45MIN，向反应体系中加入苯胺（56G,006MOL）保温继续搅拌4小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，加入100ML水及100ML二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
25、，得到2氟6硝基N苯基苯甲酰胺（125G），收率960，纯度99；ESIMS261MH1HNMR300MHZ,DMSOD6108S,1H,81D,J78HZ,1H,79M,2H,76D,J78HZ,2H,74T,J78,2H,72T,J75HZ,1H；（2）S12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯的制备在200ML反应瓶中，加入NBOCL2氨基丁酸（102G,005MOL）及EDCI105G,0055MOL，1羟基苯并三唑HOBT74G,0055MOL溶于75MLDMF中，室温（25）下反应1小时，点板显示原料消失，向反应体系中加入2氟6硝基N苯基苯甲酰胺（156G,006MOL）保。
26、温继续搅拌12小时，点板显示反应完全，将反应液浓说明书CN104130261A6/7页8缩至干，加入150ML水及150ML二氯甲烷，萃取分层，水层用二氯甲烷洗涤2次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到S12氟6硝基苯甲酰苯基氨基羰基丙基氨基甲酸叔丁酯（189G），收率85，纯度95；ESIMS446MH1HNMR300MHZ,DMSOD680D,J80,1H,784T,J86HZ,1H,77M,1H,758M,3H,735M,2H,72D,J75HZ,1H,39M,1H,15M,2H,13S,9H,10M,3H；（3）S15氟4氧代3苯基3,4二氢喹唑啉2基丙基氨基。
27、甲酸叔丁酯的制备在200ML反应瓶中，将化合物（）89G,002MOL溶于100ML乙酸中，搅拌使溶解完全，分批次加入锌粉（91G,014MOL），控温25，搅拌3小时，通过真空过滤和用乙酸（50ML）洗涤，抽滤除掉滤饼，滤液浓缩，得到的滤饼于二氯甲烷100ML，用水（50ML）洗涤。水层用二氯甲烷（50ML）洗涤，合并二氯甲烷层用水50ML，饱和碳酸钠（50ML），饱和食盐水（50ML）洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到类白色固体化合物（）即S15氟4氧代3苯基3,4二氢喹唑啉2基丙基氨基甲酸叔丁酯62G，收率78，纯度95；ESIMS398MH1HNMR300MHZ,DMSOD677T。
28、D,J82,57HZ,1H,758745M,5H,74M,1H,73DD,J83HZ,1H,72D,J76HZ,1H,39M,1H,17M,1H,155M,1H,13S,9H,063T,J73HZ,3H；（4）S2（1氨基丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮的制备在200ML反应瓶中，将化合物（）10G,25MMOL溶于二氯甲烷100ML，搅拌使之溶解，加入乙酸（75ML）反应1小时，真空浓缩，以二氯甲烷100ML和10碳酸钾溶液（150ML）萃取，水层用二氯甲烷100ML洗涤，合并有机层用水100ML，饱和食盐水（100ML）洗涤，并用无水硫酸镁干燥，经减压浓缩，得到类白色化合物S2（1氨基丙基）。
29、5氟3苯基3H喹唑啉4酮（68G）收率92，纯度95；ESIMS298MH1HNMR300MHZ,CDCL377M,1H,7675M,4H,73M,2H,71M,1H,34DD,J75,52HZ,1H,18M,1H,15M,1H,079T,J73HZ,3H；（5）S5氟3苯基219H嘌呤6基氨基丙基3H喹唑啉酮4酮的制备在50ML反应瓶中，将S2（1氨基丙基）5氟3苯基3H喹唑啉4酮50G,16MMOL溶于无水四氢呋喃30ML，搅拌使之溶解，加入6氯嘌呤（28G,18MMOL）及四丁基氯化铵（088G,32MMOL），碘化钾（05G），碳酸钾（25G,18MMOL）60反应10小时，减压浓缩，以二氯甲烷50ML和水（50ML）萃取，水层用二氯甲烷50ML洗涤，合并有机层用水50ML，饱和食盐水（50ML）洗涤，并用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩，得到的粗品，所得粗品在异丙醇中重结晶得到化合物S5氟3苯基219H嘌呤6基氨基丙基3H喹唑啉酮4酮（48G），总收率744，纯度97。0021ESIMS416MH1HNMR300MHZ,DMSOD6125BROADS,1H,81S,1H,79M,1H,78M,1H,7674M,6H,715M,2H,49M,1H,18M,2H,说明书CN104130261A7/7页9079T,J73HZ,3H。说明书CN104130261A。