一种硫酸头孢喹肟油混悬剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种硫酸头孢喹肟油混悬剂，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：硫酸头孢喹肟2g～15g、表面活性剂0.9g～1.0g、胶体保护剂5.0g～5.1g、助悬剂2.0g～8.0g、抗氧化剂0g～0.1g，余量为油相。本发明通过配方的筛选，得到了主药含量通常介于2％‑15％之间的高品质硫酸头孢喹肟油混悬剂，所用辅料降低了药物沉降体积和沉降速度，产品的流动性、沉降速度慢、沉降体积大、通针性和离心后的分散性均好，并且，通过不同温度条件的稳定性考察，进一步证明了本发明的混悬液品质优良。

1.一种硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：硫酸头孢喹肟2g～15g、表面活性剂0.9g～1.0g、胶体保护剂5.0g～5.1g、助悬剂2.0g～8.0g、抗氧化剂0g～0.1g，余量为油相。 2.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述表面活性剂为司班-80、吐温-80、大豆磷脂中一种或两种以上的混合物。 3.根据权利要求2所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述的表面活性剂由下述组分组成：吐温-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g。 4.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述的胶体保护剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硅酸铝镁中一种或两种以上的混合物。 5.根据权利要求4所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述胶体保护剂由下述组分组成：硅酸铝镁1.7g、硬脂酸铝1.7g、硬脂酸镁1.7g。 6.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述助悬剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮K30中一种或两种以上的混合物；优选的，所述的助悬剂由下述组分组成：聚乙烯吡咯烷酮K302.0g、泊洛沙姆1882.0g；或，聚乙烯吡咯烷酮K302.0g、聚乙二醇60002.0g；或，聚乙烯吡咯烷酮K302.0g、羧甲基纤维素钠1882.0g。 7.根据权利要求1～6任一项所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述的油相为大豆油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯的混合物；其中，大豆油在所述混合物中的体积百分比为20％～40％，油酸乙酯在所述混合物中的体积百分比为10％～30％，苯甲酸苄酯在所述混合物中的体积百分比为10％～40％，肉豆蔻酸异丙酯在所述混合物中的体积百分比为10％～40％。 8.根据权利要求1～7任一项所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述硫酸头孢喹肟为2g～10g。 9.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂，其特征在于：所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：硫酸头孢喹肟2.5g、吐温-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g、硅酸铝镁1.7g、硬脂酸铝1.7g、硬脂酸镁1.7g、聚乙二醇60002.0g和聚乙烯吡咯烷酮K302.0g，余量是体积百分比为30％：30％：20％：20％的大豆油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯的混合物。 10.一种制备权利要求1～9任一项所述的硫酸头孢喹肟油混悬剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：将油相加热至60℃～70℃，加入胶体保护剂、助悬剂和表面活性剂，冷却后加入硫酸头孢喹肟，搅拌均匀，均质，即得。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种硫酸头孢喹肟油混悬剂及其制备方法。

背景技术

硫酸头孢喹肟，为动物专用的第三代头孢菌素，主要用于牛、猪、家禽和其他动物的细菌性感染，如溶血性马氏杆菌、多杀性马氏杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、棒状杆菌、睡眠嗜血菌属、粘质沙雷氏菌属、化脓放线菌、克雷伯氏菌、变形菌属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、大叶性肺炎放线菌属、猪丹毒杆菌等。在农业部部颁标准中收载了硫酸头孢喹肟的注射液，其规格为2.5％。

油混悬剂系将难溶性药物分散于油相中形成的非均相液体制剂，其最大特点为使药物作用时间延长，减少用药次数，可降低劳动强度和减少对机体的应激。然而，油混悬剂尤其是注射用油混悬剂的制备较为困难，要得到物理稳定性、通针性和重分散性较好的产品，确定适宜的辅料种类及用量非常关键，而且，油混悬剂对贮存环境要求较高，提高其贮存稳定性也是制备过程中需要考虑的因素。

现有的硫酸头孢喹肟油混悬剂中，其主药含量通常介于1％-5％之间，尚没有更高主要含量产品的报道。同时，其产品的稳定性、流动性、沉降速度、沉降体积、通针性和离心后的分散性也还有进一步提升的空间。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种硫酸头孢喹肟油混悬剂，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：硫酸头孢喹肟2g～15g、表面活性剂0.9g～1.0g、胶体保护剂5.0g～5.1g、助悬剂2.0g～8.0g、抗氧化剂0g～0.1g，余量为油相。

进一步地，所述表面活性剂为司班-80、吐温-80、大豆磷脂中一种或两种以上的混合物。

进一步地，所述的表面活性剂由下述组分组成：吐温-80 0.3g、司班-80 0.3g、大豆磷脂0.3g。

进一步地，所述的胶体保护剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硅酸铝镁中一种或两种以上的混合物。

进一步地，所述胶体保护剂由下述组分组成：硅酸铝镁1.7g、硬脂酸铝1.7g、硬脂酸镁1.7g。

进一步地，所述助悬剂为泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮K30中一种或两种以上的混合物；优选的，所述的助悬剂由下述组分组成：聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g、泊洛沙姆188 2.0g；或，聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g、聚乙二醇6000 2.0g；或，聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g、羧甲基纤维素钠188 2.0g。

进一步地，所述的油相为大豆油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯的混合物；其中，大豆油在所述混合物中的体积百分比为20％～40％，油酸乙酯在所述混合物中的体积百分比为10％～30％，苯甲酸苄酯在所述混合物中的体积百分比为10％～40％，肉豆蔻酸异丙酯在所述混合物中的体积百分比为10％～40％。

进一步地，所述硫酸头孢喹肟为2g～10g。

进一步地，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：硫酸头孢喹肟2.5g、吐温-80 0.3g、司班-80 0.3g、大豆磷脂0.3g、硅酸铝镁1.7g、硬脂酸铝1.7g、硬脂酸镁1.7g、聚乙二醇6000 2.0g和聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g，余量是体积百分比为30％：30％：20％：20％的大豆油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯的混合物。

本发明还提供了一种制备前述的硫酸头孢喹肟油混悬剂的方法，包括以下步骤：将油相加热至60℃～70℃，加入胶体保护剂、助悬剂和表面活性剂，冷却后加入硫酸头孢喹肟，搅拌均匀，均质，即得。

本发明通过配方的筛选，得到了主药含量通常介于2％-15％之间的高品质硫酸头孢喹肟油混悬剂，所用辅料降低了药物沉降体积和沉降速度，产品的流动性、沉降速度慢、沉降体积大、通针性和离心后的分散性均好，并且，通过不同温度条件的稳定性考察，进一步证明了本发明的混悬液品质优良。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

下述实施例中，除了涉及油相/溶剂时％指的是体积比，其余均为重量体积百分比。

涉及的材料和方法如下：

1、材料：

硫酸头孢喹肟，齐鲁制药；苯甲酸苄酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁试剂有限公司；泊洛沙姆-188，北京凤礼国际贸易有限公司；硬脂酸铝，硬脂酸镁，吐温-80，司班-80、甲醇、磷酸二氢钠等化学试剂，西陇化工有限公司；甲醇，赛默飞世尔(中国)有限公司，均质机，上海恒川机械设备有限公司。

2、混悬剂的考察方法

参考《中国兽药典》对混悬液的要求，拟用以下方法检查制备的硫酸头孢喹肟混悬液。(1)沉降体积比

用具塞量筒量取供试品50mL，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：

沉降体积比＝H/H0

沉降体积比不小于0.90。

(2)通针性

取供试品，振摇后用用12号针头吸取，1分钟内吸取体积不少于2mL。

(3)参考乳剂的离心标准，将供试品以4000r/min的转速离心15min后振摇，应易分散。

实施例1本发明硫酸头孢喹肟油混悬剂的制备

取大豆油适量，加入油酸乙酯30mL、苯甲酸苄酯20m、肉豆蔻酸异丙酯20mL，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂(硅酸铝镁1.7g+硬脂酸铝1.7g+硬脂酸镁1.7g)溶解，再加入助悬剂(聚乙二醇6000 2.0g+聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂(大豆磷脂0.3g、吐温-80 0.3g和司班-80 0.3g)，冷却25℃左右后加入硫酸头孢喹肟2.5g，搅拌均匀后用大豆油定容至100mL，均质即得2.5％硫酸头孢喹肟油混悬液(重量/体积比)。

实施例2油相种类的筛选

分别以各油相或各油相不同体积配比组成的混合物，配合表面活性剂司盘-80(5％)、抗氧化剂对羟基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％)，增稠剂硬脂酸铝(1％)及主药硫酸头孢喹肟(2.5％)制备不同的混悬剂，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表1。

表1油相种类的筛选

从表1结果可以看出，大豆油30％、油酸乙酯10％-30％、苯甲酸苄酯10％-40％和肉豆蔻酸异丙酯10％-40％作为制备硫酸头孢喹肟混悬液的溶剂时，可以满足混悬剂的质量标准。其中大豆油30％+油酸乙酯30％+苯甲酸苄酯20％+肉豆蔻酸异丙酯20％最佳。

而单独使用油类或者脂类或者采用大豆油与其他脂类组合使用，则无法同时兼顾沉降体积比、通针性和分散性。

实施例3表面活性剂的筛选

选用油性表面活性剂吐温-80、司班-80和卵磷脂作为表面活性剂，以溶剂(油酸乙酯30％+苯甲酸苄酯20％+肉豆蔻酸异丙酯20％+大豆油30％)制备2.5％的硫酸头孢喹肟混悬液，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表2。

表2表面活性剂的筛选

从表2结果可以看出，各组表面活性剂制备的混悬剂质量均符合要求，表明司班-80、吐温-80、大豆磷脂均适宜作为表面活性剂在本发明混悬剂中使用。综合来看，0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂作为表面活性剂效果较佳，因此优选0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂作为表面活性剂。

实施例4胶体保护剂的筛选

选用不同的胶体保护剂，以溶剂(油酸乙酯30％+苯甲酸苄酯20％+肉豆蔻酸异丙酯20％+大豆油30％)和表面活性剂(0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制备2.5％的硫酸头孢喹肟混悬液。并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表3。

表3胶体保护剂的筛选

由表3的结果可以得出，各组胶体保护剂制备的混悬剂质量均符合要求，表明硬脂酸铝、硬脂酸镁、硅酸铝镁均适宜作为胶体保护剂在本发明混悬剂中使用。综合来看，硅酸铝镁1.7％+硬脂酸铝1.7％+硬脂酸镁1.7％作为胶体保护剂效果较佳，因此优选酸铝镁1.7％+硬脂酸铝1.7％+硬脂酸镁1.7％作为胶体保护剂。

实施例5助悬剂的筛选

分别单独将泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30在大豆油中分散，结果表明泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30四种物质在大豆油中分散性较好，说明上述四种物质适宜作为助悬剂使用。

分别采用表4所示的助悬剂，并用油相(油酸乙酯30％+苯甲酸苄酯20％+肉豆蔻酸异丙酯20％+大豆油30％)、表面活性剂(0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)和胶体保护剂(硅酸铝镁1.7％+硬脂酸铝1.7％+硬脂酸镁1.7％)制备2.5％的硫酸头孢喹肟混悬液，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表4。

表4单一助悬剂及用量的筛选

添加量w/v 沉降体积比 通针性(mL) 离心后再分散 泊洛沙姆188 2.0％ 1.00 4.8 不易分散 泊洛沙姆188 5.0％ 1.00 4.1 不易分散 泊洛沙姆188 8.0％ 1.00 3.6 不易分散 聚乙二醇6000 2.0％ 1.00 4.8 不易分散 聚乙二醇6000 5.0％ 1.00 4.5 不易分散 聚乙二醇6000 8.0％ 1.00 3.2 不易分散 羧甲基纤维素钠2.0％ 1.00 4.4 不易分散 羧甲基纤维素钠5.0％ 1.00 3.8 不易分散 羧甲基纤维素钠8.0％ 1.00 3.0 不易分散 聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0％ 1.00 4.7 不易分散 聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0％ 1.00 3.7 不易分散 聚乙烯吡咯烷酮K30 8.0％ 1.00 3.4 不易分散 泊洛沙姆188 2.0％+聚乙二醇6000 2.0％ 1.00 4.7 不易分散 泊洛沙姆188 2.0％+羧甲基纤维素钠2.0％ 1.00 4.5 不易分散 泊洛沙姆188 2.0％+聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0％ 1.00 4.7 易分散 聚乙二醇6000 2.0％+羧甲基纤维素钠2.0％ 1.00 4.6 不易分散 聚乙二醇6000 2.0％+聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0％ 1.00 4.9 易分散 羧甲基纤维素钠2.0％+聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0％ 1.00 4.6 易分散

根据表4实验结果可得，以泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮K30作为助悬剂均能制备得到沉降体积比、通针性符合要求的混悬剂。但混悬剂离心后不易分散，表明仅使用单一种类的助悬剂难以得到质量较好的混悬剂。另外，在助悬剂用量的增加的情况下，通针性降低，而离心后分散效果差异不大。

当聚乙烯吡咯烷酮K30与泊洛沙姆或聚乙二醇或羧甲基纤维素钠混合时，离心后易分散。综合来看，以聚乙二醇6000 2.0％+聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0％最佳

实施例6是否加入抗氧化剂筛选

以维生素C棕榈酯(0.01％-0.02％)、叔丁基对羟基茴香醚(0.005％-0.02％)、没食子酸丙酯(0.05％-0.1％)、维生素E(0.05％-0.075％)，油相(油酸乙酯30％+苯甲酸苄酯20％+肉豆蔻酸异丙酯20％+大豆油30％)、表面活性剂(0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、胶体保护剂(硅酸铝镁1.7％+硬脂酸铝1.7％+硬脂酸镁1.7％)和助悬剂(聚乙二醇6000 2.0％+聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0％)制备2.5％的硫酸头孢喹肟混悬液，并用空白对照，于60℃水浴中放置12小时，结果加入抗氧化剂的混悬液均符合质量标准规定，空白对照颜色变化不大，因此可不加抗氧化剂。

以下通过试验例证明本发明的有益效果。

试验例1耐用性试验

按照实施例1的方法制备2％、5％、10％、15％、20％、30％的硫酸头孢喹肟油混悬液，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表5。

表5耐用性试验

添加量及配比 沉降体积比 通针性(mL) 离心后再分散 2％ 1.00 4.7 易分散 5％ 1.00 4.8 易分散 10％ 1.00 4.7 易分散 15％ 1.00 4.0 易分散 20％ 1.00 3.9 不易分散 30％ 1.00 3.7 不易分散

由上表可以得出，该工艺可以用于2％-15％硫酸头孢喹肟油混悬液的制备，但含量低于10％混悬效果更优。

试验例2稳定性试验

取实施例1制备得到的2.5％的硫酸头孢喹肟油混悬液，分别置于4℃、25℃、40℃和60℃环境中放置3个月，参照硫酸头孢喹肟注射液的质量标准(农业部新兽药评审中心.兽药质量标准汇编[S].中国农业出版色，2013)检测含量，结果见表6。

表6稳定性试验

添加量及配比 沉降体积比 通针性(mL) 离心后再分散 含量(％) 4℃ 1.00 4.7 易分散 99.3 25℃ 1.00 4.7 易分散 99.2 40℃ 1.00 4.6 易分散 99.1 60℃ 1.00 4.8 易分散 99.1

表6的结果可以得出本品的稳定性良好，在不同环境下放置3个月，其含量、通针性、沉降体积比及离心后分散性差异不显著，说明本品稳定性良好。

试验例3与原有工艺的对比试验

原有工艺为：(1)取硫酸头孢喹肟2.5g、表面活性剂(司班-80 5g)、抗氧化剂(维生素E)0.5g、防腐剂(三氯叔丁醇0.02％)、溶剂(油酸乙酯)。工艺为取油酸乙酯适量，加入三氯叔丁醇溶解后冷却至常温(25℃)，加入司班-80和维生素E溶解，然后加入硫酸头孢喹肟搅拌均匀后定容、均质后即得。

(2)取硫酸头孢喹肟2.5g、表面活性剂(司班-80 5g)、胶体保护剂(硬酯酸铝0.5％)、抗氧化剂(维生素E)0.5g、助悬剂(聚乙烯吡咯烷酮0.5％、柠檬酸钠1.0％和二氧化硅0.5％)、防腐剂(三氯叔丁醇0.02％)、溶剂(油酸乙酯)。工艺为取油酸乙酯适量，加入三氯叔丁醇和硬脂酸铝溶解后冷却至常温(25℃)，加入司班-80和维生素E溶解后加入聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸钠和二氧化硅，高速搅拌均匀后加入硫酸头孢喹肟搅拌均匀后定容、均质后即得。

用以上工艺制备样品与本工艺制备的2.5％硫酸头孢喹肟混悬液比较，主要考察沉降体积比、通针性、离心后再分散和含量并进行比较。结果见表7。

表7对比试验

制备工艺 沉降体积比 通针性(mL) 离心后再分散 含量(％) 工艺1 0.50 4.9 不分散 99.4 工艺2 0.74 4.5 不分散 99.3 本工艺 1.00 4.7 易分散 99.3

由表7的结果可以得出，本工艺制备的样品离心后的分散性明显优于其他制备工艺，沉降体积比也明显优于其他制备工艺，通针性差异不大。

综上所述，本发明通过配方的筛选，得到了主药含量通常介于2％-15％之间的高品质硫酸头孢喹肟油混悬剂，所用辅料降低了药物沉降体积和沉降速度，产品的流动性、沉降速度慢、沉降体积大、通针性和离心后的分散性均好，并且，通过不同温度条件的稳定性考察，进一步证明了本发明的混悬液品质优良。