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1、10申请公布号CN104119341A43申请公布日20141029CN104119341A21申请号201310032204922申请日20130122C07D487/04200601A61K31/519200601A61P43/0020060171申请人韩冰地址130021吉林省长春市朝阳区富锦路1266号72发明人韩冰杨逢源王斓54发明名称一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途57摘要一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途。本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在。
2、预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。51INTCL权利要求书5页说明书9页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书9页附图1页10申请公布号CN104119341ACN104119341A1/5页21一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。2权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其。
3、选自下述化合物化合物A；权利要求书CN104119341A2/5页3化合物B；化合物C。3权利要求12中任一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成权利要求书CN104119341A3/5页4权利要求书CN104119341A4/5页5其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，权利要求书CN104119341A5/5页6甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。4权利要求13任一项所述化合物或其溶剂化物、水合物，或其药用盐及其类似物。
4、在制备双亮氨酸拉链激酶抑制剂的药物中的用途。5权利要求4所述的用途，其特征在于所述化合物为DLK抑制剂。6包含权利要求15中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。7权利要求6的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。权利要求书CN104119341A1/9页7一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途技术领域0001本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物。
5、或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。背景技术0002DLKDUALLEUCINEZIPPERKINASE是双亮氨酸拉链激酶，又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是HOLZMAN等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的，含有1个催化结构域，2个亮氨酸拉链基序及N端与C端GLY/PRORICH的结构域，可以在SER、THR处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DLK抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。0003本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类。
6、似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。发明内容0004本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。0005本发明的技术方案如下0006一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下00070008其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。0009本发明具体制备了下述5个化合物说明书CN104119341A2/9页800100011化合物A；001200。
7、13化合物B；00140015化合物C；说明书CN104119341A3/9页90016本发明所述化合物的合成路线如下00170018说明书CN104119341A4/9页100019其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R2选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异说明书CN104119341A105/9页11丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。0020本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治。
8、疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。0021本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。0022本发明人研究发现此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。附图说。
9、明0023图1化合物A的核磁图谱。0024图2化合物B的核磁图谱。0025图3化合物C的核磁图谱。具体实施方式0026制备实施例0027制备实施例1化合物A即化合物A9的制备0028化合物A1在二碳酸二叔丁酯催化下生成A2，在草酰氯和二异丙基乙胺催化下，超低温条件下，二甲基亚砜和二氯甲烷的混合液中反应生成A3，而后在A1和A2的催化下在盐酸的乙醇溶液中回流生成A4，A4在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温生成A5，在硼氢化钠的乙醇溶液中常温回流生成A6，在二氯甲烷中，A3、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成A7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成A8，在A4催化下，二氯甲烷中生成A9。0。
10、029说明书CN104119341A116/9页120030制备实施例2化合物B即化合物B9的制备0031化合物B1在二碳酸二叔丁酯催化下生成B2，在草酰氯和二异丙基乙胺催化下，超低温条件下，二甲基亚砜和二氯甲烷的混合液中反应生成B3，而后在B1和B2的催化下在盐酸的乙醇溶液中回流生成B4，B4在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温生成B5，在硼氢化钠的乙醇溶液中常温回流生成B6，在二氯甲烷中，B3、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成B7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成B8，在B4催化下，二氯甲烷中生成B9。0032说明书CN104119341A127/9页130033制备实施例3化合。
11、物C即化合物C9的制备0034化合物C1在二碳酸二叔丁酯催化下生成C2，在草酰氯和二异丙基乙胺催化下，超低温条件下，二甲基亚砜和二氯甲烷的混合液中反应生成C3，而后在C1和C2的催化下在盐酸的乙醇溶液中回流生成C4，C4在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温生成C5，在硼氢化钠的乙醇溶液中常温回流生成C6，在二氯甲烷中，C3、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成C7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成C8，在C4催化下，二氯甲烷中生成C9。0035说明书CN104119341A138/9页140036含化合物A针剂的制备0037取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50M。
12、G和100MG式A化合物在注射用水中混合并使之溶解；0038混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0039分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0040进行程序性冻干；0041进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0042含化合物B针剂的制备0043取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和200MG式B化合物在注射用水中混合并使之溶解；0044混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0045分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0046进行程序性冻干；0047进行热。
13、原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0048含化合物C针剂的制备0049取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和400MG式C化合物在注射用水中混合并使之溶解；0050混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；说明书CN104119341A149/9页150051分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0052进行程序性冻干；0053进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0054效果实施例0055将药物A、B、C的针剂配置成001MG/ML的浓度，按照论文ASMALLMOLECULE。
14、KINASEINTERACTIONMAPFORCLINICALNATUREBIOTECHNOLOGY卷23，页数329336，2005，以及论文ACTIVATIONSTATEDEPENDENTBINDINGOFSMALLMOLECULEKINASEINHIBITORSSTRUCTURALINSIGHTSFROMBIOCHEMISTRYKINASEINHIBITORSCHEMISTRYBIOLOGY卷17，页数12411249，2010的所述方法测定DLK的IC50，其中每个药物测定5遍，取平均值，按照平均数值归入到DLK抑制剂IC50的范围小于001UM，001UM01UM，01UM02UM，02UM05UM，05UM1UM。其中各个药物的IC50区间见下表0056表一各个药物抑制DLK的IC50区间。IC50测定5次后取平均值0057说明书CN104119341A151/1页16图1图2图3说明书附图CN104119341A16。