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1、(10)申请公布号 CN 102342910 A (43)申请公布日 2012.02.08 CN 102342910 A *CN102342910A* (21)申请号 201110292309.9 (22)申请日 2011.10.03 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/5383(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 白求恩医科大学制药厂 地址 130012 吉林省长春市高新区创新路 358 号 (72)发明人 王巍 (74)专利代理机构 吉林长春新纪元专利代理。
2、有 限责任公司 22100 代理人 陈宏伟 (54) 发明名称 一种盐酸左氧氟沙星注射液药物组合物及制 备方法 (57) 摘要 本发明公开一种盐酸左氧氟沙星注射液药物 组合物及制备方法， 用适量的注射用水溶解盐酸 左氧氟沙星， 加入处方量的维生素 B6、 硫辛酸、 活 性炭 2.3g， 再加注射用水至 1000ml， 脱炭过滤， 检 测中间体， 灌装， 121， 20 分钟湿热灭菌， 检漏， 灯检， 成品包装即得。本发明利用维生素 B6 遇光 易破坏特性， 以掩盖生产过程中的光照对左氧氟 沙星的破坏 ； 硫辛酸作为抗氧剂和金属螯合剂， 不仅减少了盐酸左氧氟沙星的氧化损失而且减少 了盐酸左氧氟沙。
3、星与生产过程中引入的多价金属 络合产生的不溶性络合物。由于减少了 “金属元 素” 、“光照” 和 “高温灭菌” 对产品的破坏， 新的组 合配方药物成品不溶性微粒总量减少， 颜色变浅， 有关物质比率降低。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102342926 A1/1 页 2 1. 一种盐酸左氧氟沙星注射液药物组合物， 其特征在于是由以下原料制成的 ： 盐酸左氧氟沙星 1530g、 维生素 B6 35g、 硫辛酸 24g、 注射用水加至 1000ml。 2. 权利要求 1 所述盐酸左氧氟沙星注射液组合物的。
4、制备方法， 包括以下步骤 ： 用适量的注射用水溶解盐酸左氧氟沙星， 加入处方量的维生素 B6 、 硫辛酸、 活性炭 2.3g， 再加注射用水至 1000ml， 脱炭过滤， 检测中间体， 灌装， 121， 20 分钟湿热灭菌， 检 漏， 灯检， 成品包装。 权 利 要 求 书 CN 102342910 A CN 102342926 A1/5 页 3 一种盐酸左氧氟沙星注射液药物组合物及制备方法 技术领域 0001 本发明公开一种盐酸左氧氟沙星注射液药物组合物， 同时还提供了该药物组合物 的制备方法， 属于药物制备技术领域。 背景技术 0002 在医药技术领域， 左氧氟沙星注射液属喹诺酮类抗菌药，。
5、 为氧氟沙星的左旋体， 其 抗菌活性约为氧氟沙星的 2 倍， 它的主要作用机制为抑制细菌 DNA 旋转酶活性， 抑制细菌 DNA的复制。 左氧氟沙星抗菌谱广、 抗菌作用强， 副作用小， 价格低廉， 被列为国家基本药物， 是国内销量最大的几个抗生素品种之一， 但同时， 左氧氟沙星注射液也是国内抗感染药物 不良反应病例较多的品种之一， 质量标准中 “不溶性微粒” 项目指标生产中 5ml 产品 10m 及 10m 以上的微粒数要达到 30004500 个，“颜色” OD 值达到 0.006 左右，“有关物质” 占 主峰面积达到 0.4 左右， 提高产品质量， 是减少不良反应的重要手段之一。 发明内容。
6、 0003 本发明公开一种盐酸左氧氟沙星注射液药物组合物， 产品 “不溶性微粒” 、“颜色” 、 “有关物质” 等指标均较原工艺有较大提高。 0004 本发明还提供了该药物的制备方法， 具有工艺简单， 适用于工业化生产等特点。 0005 本发明提供的盐酸左氧氟沙星注射液组合物， 是由以下原料制成的 ： 盐酸左氧氟沙星 1530g、 维生素 B6 35g、 硫辛酸 24g、 注射用水加至 1000ml 制成。 0006 本发明提供的盐酸左氧氟沙星注射液组合物， 其制备方法如下 ： 用适量的注射用水溶解盐酸左氧氟沙星， 加入处方量的维生素 B6 、 硫辛酸、 活性炭 2.3g， 再加注射用水至 1。
7、000ml， 脱炭过滤， 检测中间体， 灌装， 121， 20 分钟湿热灭菌， 检 漏， 灯检， 成品包装。 0007 以下实验表明本发明药物体 “不溶性微粒” 、“颜色” 、“有关物质” 等指标均较原工 艺有较大提高 ： 实验一 ： 不溶性微粒 ( 光阻法 ) 1. 试验环境及检测 试验操作环境应不得引入外来微粒， 测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器 和其他所需的用品均应洁净、 无微粒。试验所用微粒检查用水 ( 或其他适宜溶剂 )， 使用前 须经不大于1.0m的微孔滤膜滤过。 取微粒检查用水(或其他适宜溶剂)50ml， 按本方法测 定， 要求每 10ml 中含 10m 及 10m 以。
8、上的不溶性微粒应在 10 粒以下， 含 25m 及 25m 以上的不溶性微粒应在 2 粒以下。 0008 试验原理 当液体中的微粒通过一窄小的检测区时， 与液体流向垂直的入射光， 由于被微粒阻挡 而减弱， 因此由传感器输出的信号降低， 这种信号变化与微粒的截面积大小相关， 光阻法检 查注射剂中不溶性微粒即依据此原理。 说 明 书 CN 102342910 A CN 102342926 A2/5 页 4 0009 对仪器的一般要求 仪器通常包括取样器、 传感器和数、 据处理器三部分。测量粒径范围为 2 100m， 检 测微粒浓度为 0 10000 个 /ml。 0010 仪器的校正与检定 所用仪。
9、器应至少每 6 个月校正一次。 0011 (1) 取样体积 待仪器稳定后， 取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中， 称 定重量， 通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后， 再次称定重量。以两次 称定的重量之差计算取样体积。连续测定 3 次， 每次测得体积与量取体积的示值之差应在 5以内。 测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在3以内。 也可采用其他适宜 的方法校正， 结果应符合上述规定。 0012 (2) 微粒计数 取相对标准偏差不大于 5， 平均粒径为 10m 的标准粒子， 制成 每 1ml 中含 1000 1500 微粒数的悬浮液， 静置 2 分钟脱气， 开启搅拌器， 缓慢。
10、搅拌使其均 匀(避免气泡产生)， 依法测定3次， 记录5m通道的累计计数， 第一次数据不计， 后两次测 定结果的平均值与已知粒子数之差应在 20以内。 0013 (3) 传感器分辨率 取相对标准偏差不大于 5， 平均粒径为 10m 的标准粒子 ( 均值粒径的标准差应不大于 1m)， 制成每 1ml 中含 1000 1500 微粒数的悬浮液， 静 置 2 分钟脱气， 开启搅拌器， 缓慢搅拌使其均匀 ( 避免气泡产生 )， 依法测定 8m、 10m 和 12m 三个通道的粒子数， 计算 8m 与 10m 两个通道的差值计数和 10m 与 12m 两个 通道的差值计数， 上述两个差值计数与 10m 。
11、通道的累计计数之比都不得小于 68。若校 正结果不符合规定， 应重新调试仪器后再次进行校正， 符合规定后方可使用。 如所使用仪器 附有自检软件， 可进行自检。 0014 检查法 取供试品， 用水将容器外壁洗净， 小心翻转 20 次， 使溶液混合均匀， 静置 2 分钟或适当 时间脱气， 小心开启容器， 直接将供试品容器置于取样器上， 开启搅拌或以手缓缓转动， 使 溶液混匀 ( 避免产生气泡 )， 由仪器直接抽取适量溶液 ( 以不吸入气泡为限 )， 测定并记录 数据 ； 另取至少 3 个供试品， 同法测定。第一个供试品的数据不计， 取后续测定结果的平均 值计算。 0015 盐酸左氧氟沙星注射液不溶。
12、性微粒检验结果 说 明 书 CN 102342910 A CN 102342926 A3/5 页 5 品名盐酸左氧氟沙星浓度分装成 5ml 制剂后 10m 及 10m 以上的微粒数分装成 5ml 制剂后 25m 及 25m 以上的微粒数 原配方1ml:0.02g3650456 实施例 11ml:0.02g1976234 实施例 21ml:0.015g1951251 实施例 31ml:0.03g1966245 实施例平均 1964243 结论 ： 新的组合配方药品盐酸左氧氟沙星注射液不溶性微粒总量大为减少。 0016 实验二 ： 颜色 ( 分光光度法 ) 说 明 书 CN 102342910 A。
13、 CN 102342926 A4/5 页 6 取供试品， 加水制成每 1ml 中含盐酸左氧氟沙星 1mg 的溶液， 用分光光度法， 在 450nm 的波长处测定吸收度。 0017 盐酸左氧氟沙星注射液颜色检验结果 品名盐酸左氧氟沙星浓度OD 值 原配方1ml:0.02g0.006 实施例 11ml:0.02g0.004 实施例 21ml:0.015g0.003 实施例 31ml:0.03g0.003 实施例平均 0.003 结论 ： 新的组合配方药品盐酸左氧氟沙星注射液颜色变浅。 0018 实验三 ： 有关物质 ( 高效液相色谱法 ) 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 。
14、； 以硫酸铜 D- 苯丙 氨酸溶液(取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1g， 加水1000ml溶解后， 用氢氧化钠试液调节pH 值至 3.5)- 甲醇 (82:18) 为流动相 ； 柱温 40 ； 流速 1ml/min ； 检测波长为 293nm。取氧氟 沙星对照品适量， 加流动相溶解并稀释成每 1ml 中约含 0.2mg 的溶液， 取 20l 注入液相色 谱仪， 右氧氟沙星、 左氧氟沙星依次流出， 理论板数按左氧氟沙星峰计算应不低于 2500， 右、 左旋异构体峰之间的分离度应符合规定。 0019 精密量取供试品适量， 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含 0.5mg 的溶液， 作 为供试。
15、品溶液。精密量取供试品溶液适量， 用流动相稀释成每 1ml 中含 5g 的溶液， 作为 对照溶液。 取对照溶液10l 注入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高为 满量程的20%25%， 再精密量取供试品溶液与对照溶液各10l， 分别注入液相色谱仪， 记 录色谱图至主成分色谱峰保留时间的 2 倍， 供试品溶液色谱图中如有杂质峰， 计算各杂质 峰面积的和与对照溶液主峰面积之比。 0020 盐酸左氧氟沙星注射液有关物质检验结果 品名盐酸左氧氟沙星浓度供试品杂质峰面积 / 对照溶液主峰面积 原配方1ml:0.02g0.39 实施例 11ml:0.02g0.24 实施例 21ml:0.0。
16、15g0.23 实施例 31ml:0.03g0.26 实施例平均 0.24 结论 ： 新的组合配方药品盐酸左氧氟沙星注射液相关物质减少。 0021 本发明与现有的盐酸左氧氟沙星注射液相比具有以下的积极效果 ： 盐酸左氧氟沙星注射液制剂生产过程中， 各种容器中的多价金属元素、 光照、 高温灭菌 都对左氧氟沙星产生了破坏。利用维生素 B6 遇光易破坏的特性， 以掩盖和减少了生产过程 中的光照对左氧氟沙星的破坏 ； 硫辛酸作为抗氧剂和金属螯合剂， 不仅减少了盐酸左氧氟 沙星的氧化损失而且减少了盐酸左氧氟沙星与生产过程中引入的多价金属络合产生的不 溶性络合物。由于减少了 “金属元素” 、“光照” 和 。
17、“高温灭菌” 对产品的破坏， 新的组合配方 药物成品不溶性微粒总量减少， 颜色变浅， 有关物质比率降低。 0022 实施例 1 用适量的注射用水溶解 20g 盐酸左氧氟沙星， 加入 3g 维生素 B6 、 3g 硫辛酸、 活性炭 2.3g， 再加注射用水至 1000ml， 脱炭过滤， 检测中间体， 灌装， 121， 20 分钟湿热灭菌， 检 漏， 灯检， 成品包装。 说 明 书 CN 102342910 A CN 102342926 A5/5 页 7 0023 实施例 2 用适量的注射用水溶解 15g 盐酸左氧氟沙星， 加入 4g 维生素 B6 、 2g 硫辛酸、 活性炭 2.3g， 再加注射用水至 1000ml， 脱炭过滤， 检测中间体， 灌装， 121， 20 分钟湿热灭菌， 检 漏， 灯检， 成品包装。 0024 实施例 3 将盐酸左氧氟沙星 30g、 维生素 B6 5g、 硫辛酸 4g、 注射用水加至 1000ml 制成。 其制备方法如下 ： 用适量的注射用水溶解盐酸左氧氟沙星， 加入处方量的维生素 B6 、 硫辛酸、 活性炭 2.3g， 再加注射用水至 1000ml， 脱炭过滤， 检测中间体， 灌装， 121， 20 分钟 湿热灭菌， 检漏， 灯检， 成品包装。 说 明 书 CN 102342910 A 。