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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610869507.X (22)申请日 2016.10.02 (71)申请人 上海奥科达生物医药科技有限公司 地址 201318 上海市浦东新区康新公路 3377号2号楼301室 (72)发明人 卢恩先 李守峰 李朋朋 马红岩 (74)专利代理机构 上海正旦专利代理有限公司 31200 代理人 陆飞 陆尤 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 31/55(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 47/32(20。
2、06.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/36(2006.01) (54)发明名称 一种稳定的口服缓释混悬剂的制备方法 (57)摘要 本发明属于医药科技术领域， 具体为一种稳 定的口服缓释混悬剂的制备方法。 本发明以缓释 基质辅料为骨架， 或联合其他辅料， 利用热熔挤 出技术制备药物的缓释颗粒， 通过添加助悬剂获 得干混悬剂， 加水后摇匀， 得到混悬效果好且稳 定的口服缓释混悬剂。 对于难溶性药物， 该缓释 混悬剂适用于多剂量包装， 对于可溶性药物， 可 采用单剂量包装， 或者结合离子交换树脂技术 后， 采用多剂量包装。 本发。
3、明的优点在于： 颗粒剂 制备工艺简单， 且能够连续化生产， 适合工业放 大； 制备得到的缓释颗粒有较好的硬度， 能较好 的控制释放； 制备得到的缓释混悬剂具有良好的 稳定性。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 106619531 A 2017.05.10 CN 106619531 A 1.一种稳定的口服缓释混悬剂的制备方法， 其特征在于， 以缓释基质辅料为骨架， 或联 合其他辅料， 利用热熔挤出技术制备药物的缓释颗粒， 通过添加助悬剂获得干混悬剂， 加水 后摇匀， 得到混悬效果好且稳定的口服缓释混悬剂。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 具体操作步骤为： （1） 分别。
4、将原料药和药用辅料粉碎， 过40-60目筛， 混合均匀， 制成物理混合物； （2） 根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度， 设定热熔挤出机不同区段的挤出温度， 达 到预设温度后平衡10-30min， 启动螺杆， 以0.1-5.0kg/h的速度将物理混合物加入到挤出机 中， 混合物经过螺杆啮合作用呈颗粒状挤出； （3） 将热熔挤出颗粒自然冷却， 整粒后经2080目筛筛分， 即得一定粒径范围的颗粒， 收率可高达90%以上； （4） 将筛分后的热熔挤出颗粒和其他辅料包括助悬剂混合均匀， 即得干混悬剂； （5） 将一定的水加入干混悬剂中， 摇匀， 即得到稳定的口服缓释混悬剂。 3.根据权利要求2所述的制。
5、备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中所述的原料药物占总组成 物的重量百分比为2070， 药用辅料为8030； 所述的药物包括难溶性药物和可 溶性药物， 选自布洛芬、 奥卡西平、 卡马西平、 拉莫三嗪、 拉科酰胺、 托吡脂、 萘普生、 吲哚美 辛、 依帕司他、 穿心莲内酯、 非洛地平、 格列美脲。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中所述的药用辅料为单一或 多元辅料体系， 包括基质辅料、 致孔剂、 增塑剂、 润滑剂； 其中， 以辅料总重为基数， 基质辅料 的比例为10100， 致孔剂为0-30%， 增塑剂为020， 润滑剂为040， 总量满足 100。 5.根据。
6、权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 所述的缓释基质辅料选自丙烯酸树脂、 羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、 聚环氧乙烷、 羟丙 甲纤维素琥珀酸酯中的一种或任意几种； 所述的致孔剂选自聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 泊洛沙姆中的一种或任意几种； 所述的增塑剂选自山梨醇、 木糖醇、 甘露醇、 麦芽糖、 聚乙二醇中的一种或任意几种； 所述的润滑剂选自聚乙二醇、 山嵛酸甘油酯、 泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中所述的热熔挤出机为单螺 杆热熔挤出机、 同向双螺杆热熔挤出机或异向双螺杆热熔挤出机。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其。
7、特征在于， 步骤 （3） 中所述的整粒操作是筛分整 粒或机械整粒。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （4） 中所述的助悬剂选自黄原胶、 角叉菜胶、 西黄芪胶、 羧甲基纤维素钠。 9.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 对于难溶性药物， 其缓释混悬剂， 采用 多剂量包装； 对于可溶性药物， 其缓释混悬剂， 采用单剂量包装， 或者结合离子交换树脂技 术后， 采用多剂量包装。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106619531 A 2 一种稳定的口服缓释混悬剂的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种口服缓释混悬剂的制备方法。 。
8、背景技术 0002 缓释混悬剂和缓释颗粒 （胶囊） 有类似的优点： 释药系统体内行为很少受胃排空速 率影响， 个体差异小， 重现性好； 在胃肠道分布面积大， 吸收快， 生物利用度高； 释药系统以 多单位颗粒剂型给药， 可减少对胃肠道的刺激； 个别颗粒或部分粉末制备上的缺陷不致于 对整个制剂的释药行为产生严重影响， 因此其释药规律具有重现性。 但是缓释混悬剂和其 他缓释给药系统相比还有两个突出的优点： 1） 可根据个体对剂量的不同需求进行剂量分 割； 2） 流质状药物易于吞咽， 适合幼儿老人和吞咽困难患者服用。 0003 目前制备口服缓释混悬剂的技术包括： 离子交换树脂， 微型包囊与微型成球技术。
9、 和缓释颗粒等。 离子交换树脂为比较常用的技术， 离子交换树脂缓释混悬剂控释原理为将 药物树脂进行控释材料包衣处理， 混悬于去离子水介质中。 口服后， 在胃肠道中与体内H+, Na+, K+ 等内源性阳离子进行交换后,通过包衣膜缓慢释放药物。 专利CN201010042765.3， CN201410102319.5， CN201010113470.0， CN201310538946.9， CN201310539496.5均采用离子 交换树脂制备了口服缓释混悬剂， 该技术适用于多剂量包装的混悬剂， 但工艺复杂， 并且药 物会有突释现象。 0004 微型包囊与微型成球技术简称微囊化， 以缓释高分子。
10、材料为囊材， 将固体或液体 药物作为囊心物包裹而成缓释药库型微囊或使药物溶解或分散在肠溶高分子材料基质中 形成控释型微球。 专利CN201510350925.3， CN201310410851.9采用微囊化制备缓释混悬剂。 如果不结合离子交换树脂， 该技术只适用于单剂量包装的混悬剂， 遇水后开始释放。 该技术 需要采用有机溶剂， 生产不方便。 0005 目前常见的制备缓释颗粒剂的工艺有湿法制粒、 干法制粒、 挤出滚圆、 微丸包衣 等。 但是这些工艺均存在一定的限制性。 专利CN201110135047.5和CN201110091996.8采用 干法和湿法制粒获得缓释颗粒剂， 但效果不佳， 突释。
11、比较严重； 颗粒较大， 不易混悬； 并且只 适用于单剂量包装， 服用前加水。 挤出滚圆工艺耗时长、 不可持续操作、 需要额外的干燥设 备， 且制备的缓释颗粒混悬效果及稳定性差； 微丸包衣工序复杂、 制备得到的颗粒大、 不易 混悬且容易引起溶剂残留； 干法制粒对原辅料的可压性要求较高； 这些因素限制了它们在 缓释混悬颗粒剂制备中的使用。 0006 热熔挤出技术通过螺杆挤出设备， 使物料经历固体输送、 熔融、 熔体输送三阶段， 在螺杆啮合区的强力剪切作用下， 获得高度混合分散的成型产品。 0007 热熔挤出技术近年来在药学领域中较多的应用于难溶性药物的速释固体分散体 的制备， 本发明通过拆除热熔挤。
12、出机出口处的模孔， 在简单的处方及合适的操作参数下， 可 以通过一步操作制备得到一定粒径范围的缓释颗粒， 与普通制备技术比具有工序少、 可连 续生产、 不产生粉尘、 分散均匀、 环境友好、 不存在有机溶剂残留、 载药量大、 受热时间短、 生 产效率高等优势。 说 明 书 1/4 页 3 CN 106619531 A 3 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种工艺简单、 缓释效果好、 稳定的口服缓释混悬剂的制 备方法。 0009 本发明提供的口服缓释混悬剂的制备方法， 是以缓释基质辅料为骨架， 或联合其 他辅料， 利用热熔挤出技术制备药物的缓释颗粒， 通过添加助悬剂获得干混悬剂， 加水后摇。
13、 匀得到混悬效果好且稳定的缓释混悬剂。 0010 和上述离子交换树脂技术比较， 本发明采用热熔挤出技术， 制备得到的缓释颗粒 有较好的硬度， 能较好的控制释放； 不需要包衣， 简化了生产过程。 0011 具体操作步骤如下： （1） 分别将原料药和药用辅料粉碎， 过40-60目筛， 混合均匀， 制成物理混合物； （2） 根据药物及辅料的熔点或玻璃转化温度， 设定热熔挤出机不同区段的挤出温度， 达 到预设温度后平衡10-30min， 启动螺杆， 以0.1-5.0kg/h的速度将物理混合物加入到挤出机 中， 混合物经过螺杆啮合作用呈颗粒状挤出； （3） 将热熔挤出颗粒自然冷却， 整粒后经2080目筛。
14、筛分， 即得一定粒径范围的颗粒， 收率可高达90%以上； （4） 将筛分后的热熔挤出颗粒和其他辅料包括助悬剂混合均匀， 即得干混悬剂； （5） 将一定的水加入干混悬剂中， 摇匀， 即得到稳定的缓释混悬剂。 0012 步骤 （1） 中， 所述的原料药物占总组成物的重量百分比为2070， 药用辅料为 8030。 所述的药物包括难溶性药物和可溶性药物， 如布洛芬、 奥卡西平、 卡马西平， 拉 莫三嗪， 拉科酰胺， 托吡脂， 萘普生、 吲哚美辛、 依帕司他、 穿心莲内酯、 非洛地平、 格列美脲， 等等。 0013 步骤 （1） 中， 所述的药用辅料为单一或多元辅料体系， 包括基质辅料、 致孔剂、 增塑。
15、 剂、 润滑剂等。 其中。 以辅料总重为基数， 基质辅料的比例为10100， 致孔剂为0-30%， 增 塑剂为020， 润滑剂为040， 总量满足100。 优选基质辅料的比例为1094， 致孔 剂为2-30%， 增塑剂为220， 润滑剂为240， 总量满足100。 0014 其中， 所述的缓释基质辅料选自丙烯酸树脂、 羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、 聚环氧 乙烷、 羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或任意几种。 0015 所述的致孔剂选自聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 泊洛沙姆中的一种或任意几种。 0016 所述的增塑剂选自山梨醇、 木糖醇、 甘露醇、 麦芽糖、 聚乙二醇中的一种或任意几 种。 0017。
16、 所述的润滑剂选自聚乙二醇、 山嵛酸甘油酯、 泊洛沙姆中的一种或任意几种的混 合物。 0018 步骤 （2） 中， 所述的热熔挤出机可为单螺杆热熔挤出机、 同向双螺杆热熔挤出机、 异向双螺杆热熔挤出机。 0019 步骤 （3） 中， 所述的整粒操作可以是筛分整粒或机械整粒。 0020 步骤 （4） 中， 所述的助悬剂可以是黄原胶、 角叉菜胶、 西黄芪胶、 羧甲基纤维素钠 等。 0021 本发明中， 如药物为难溶性药物， 可适用于多剂量包装， 由于药物的溶解度较低， 说 明 书 2/4 页 4 CN 106619531 A 4 当混悬液中药物浓度达到饱和后， 缓释颗粒中药物释放被阻止， 使混悬剂。
17、能保持很好的释 放稳定性， 在放置一段时间后， 释放能和开始的保持一致； 如药物为可溶性药物， 可采用单 剂量包装， 或者结合离子交换树脂技术后， 采用多剂量包装。 0022 本发明第一次提出了不需要采用离子交换树脂就可以实现多剂量包装的口服缓 释混悬剂。 本发明具有以下有益效果： 1、 本发明中的热熔制粒生产工艺及生产设备简单， 能够连续化生产， 适于工业放大； 2.制备得到的缓释颗粒有较好的硬度， 能较好的控制药物释放； 3、 制备的缓释药物颗粒在混悬液中具有较长时期的稳定性。 附图说明 0023 图1、 实施例1奥卡西平缓释混悬剂的累积溶出曲线。 0024 图2、 实施例3布洛芬缓释混悬。
18、剂的累积溶出曲线。 具体实施方式 0025 下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明， 但并不局限于此。 0026 实施例1 将奥卡西平(70 .0)、 尤特奇RS (12.0)、 尤特奇RL (8.0)、 山嵛酸甘油酯 (6.0)、 聚乙二醇 4000(4.0)分别过60目筛， 然后用搅拌机混合制备成物理混合物。 将 单螺杆挤出机温度设定为： Zone2_55， Zone3_65， Zone4_70， Zone5_80， Zone6_80 ， Zone7_80， Zone8_70， 温度平衡30分钟后， 以0.2kg/h的喂料速度将物理混合物从喂 料口加入到热熔挤出机中进行热熔制粒， 得到。
19、的颗粒物冷却后进行20-80目筛分处理， 即得 奥卡西平缓释颗粒。 用奥卡西平缓释颗粒和角叉菜胶混合制备成干混悬剂。 干混悬剂加水 后， 获得含0.3%角叉菜胶的60mg/ml奥卡西平缓释混悬剂， 混匀后放置不同的时间测定其溶 出度， 如图1所示， 可知采用热熔挤出工艺制备得到的奥卡西平缓释混悬剂在21天内的溶出 具有良好的稳定性。 其中， 括号中的数值为该组分的用量百分比， 下同。 另外，“Zone2_55” 表示热熔挤出机的第二加热区段设定温度为55，“Zone3_65” 表示热熔挤出机的第三 加热区段设定温度为65， 其余类推。 0027 实施例2 将奥卡西平(60.0) 、 羟丙甲纤维。
20、素K100M(25.0)、 山嵛酸甘油酯(10)、 聚乙烯吡 咯烷酮K30(5.0)分别过60目筛， 然后用搅拌机混合制备成物理混合物。 将同向双螺杆挤 出机温度设定为： Zone2_75， Zone3_85， Zone4_90， Zone5_100， Zone6_100， Zone7_100， Zone8_90， 温度平衡30分钟后， 以3.0kg/h的喂料速度将物理混合物从喂料 口加入到热熔挤出机中进行热熔制粒， 得到的颗粒物冷却后进行20-80目筛分处理， 即得奥 卡西平缓释颗粒。 用奥卡西平缓释颗粒和西黄芪胶混合制备成干混悬剂。 干混悬剂加水后， 获得含0.4%西黄芪胶的90mg/ml。
21、奥卡西平缓释混悬剂。 0028 实施例3 将布洛芬(50.0) 、 乙基纤维素(20.0)、 山嵛酸甘油酯(15.0)、 聚乙二醇 4000 (15.0)分别过60目筛， 然后用搅拌机混合制备成物理混合物。 将同向双螺杆挤出机温度 设定为： Zone2_65， Zone3_75， Zone4_80， Zone5_90， Zone6_90， Zone7_90， 说 明 书 3/4 页 5 CN 106619531 A 5 Zone8_80， 温度平衡30分钟后， 以1.0kg/h的喂料速度将物理混合物从喂料口加入到热熔 挤出机中进行热熔制粒， 得到的颗粒物冷却后进行20-80目筛分处理， 即得布。
22、洛芬缓释颗 粒。 用布洛芬缓释颗粒和黄原胶混合制备成干混悬剂。 干混悬剂加水后， 获得含0.1%黄原胶 的30mg/ml布洛芬缓释混悬剂， 放置不同的时间测定其溶出度， 如图2所示， 可知采用热熔挤 出工艺制备得到的布洛芬缓释混悬剂在14天内的溶出具有良好的稳定性。 0029 实施例4 将布洛芬(40.0) 、 尤特奇RS PO(20.0)、 尤特奇RL PO(15.0)、 尤特奇L100-55 (5.0) 、 山嵛酸甘油酯(10.0)、 聚乙二醇 4000(10.0)分别过60目筛， 然后用搅拌机 混合制备成物理混合物。 将异向双螺杆挤出机温度设定为： Zone2_55， Zone3_65， Zone4_75， Zone5_75， Zone6_75， Zone7_75， Zone8_60， 温度平衡30分钟后， 以 5.0kg/h的喂料速度将物理混合物从喂料口加入到热熔挤出机中进行热熔制粒， 得到的颗 粒物冷却后进行20-80目筛分处理， 即得布洛芬缓释颗粒。 用布洛芬缓释颗粒和羧甲基纤维 素钠混合制备成干混悬剂。 干混悬剂加水后， 获得含0.2%羧甲基纤维素钠的60mg/ml布洛芬 缓释混悬剂。 说 明 书 4/4 页 6 CN 106619531 A 6 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 7 CN 106619531 A 7 。