技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种祛痰的药物盐酸氨溴索冻干粉针剂组合物。
背景技术
盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，盐酸氨溴索，化学名称为反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴苄基）氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末；盐酸氨溴索具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难等。
目前，关于盐酸氨溴索的多晶型已经公开了很多专利和文献。
专利ZL200810009183.8公开了一种盐酸氨溴索冻干粉针及其制备方法，仅用一种辅料甘露醇，所得的冻干粉针剂稳定性好，溶解速度快，但有关物质含量偏高，影响临床应用的安全性。
专利ZL201210513123.6公开了一种盐酸氨溴索晶型以及由这种晶型制得的药物组合物，所述的盐酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°处显示出特征衍射峰。
专利ZL201210231927.7涉及一种无定型盐酸氨溴索化合物及其制备方法，该无定型粉末的X射线粉末衍射图谱无明显的特征峰。
盐酸氨溴索难溶于水，对制剂的制备带来很大困难，基于此，本发明人从原料药盐酸氨溴索入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的盐酸氨溴索晶体化合物，该新晶型结构的化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，该盐酸氨溴索新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比无需使用稳定剂，组分简单，稳定性好，杂质含量低，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种祛痰的药物盐酸氨溴索冻干粉针剂组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种祛痰的药物盐酸氨溴索冻干粉针剂组合物，包括盐酸氨溴索和赋形剂，其特征在于，所述的盐酸氨溴索为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
作为优选，以重量份计，所述组合物由3重量份的盐酸氨溴索、15-21重量份的赋形剂组成。
作为优选，以重量份计，所述组合物由3重量份的盐酸氨溴索、18重量份的赋形剂组成。
所述的组合物的制备方法包括以下步骤：
取本发明盐酸氨溴索化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸氨溴索重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
作为优选，所述赋形剂为海藻糖；
作为优选，所述调节PH值为5.5～6.0；
作为优选，所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18 小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。
本发明组合物中的盐酸氨溴索晶体的制备方法包括以下步骤：
将盐酸氨溴索固体溶解于25℃体积为盐酸氨溴索重量6倍的甲醇溶液中；先加入体积总量为盐酸氨溴索重量的15倍的乙醇、丙酮的混合溶剂，乙醇与丙酮的体积比为3.5:1.5，边加边搅拌，控制温度25℃，养晶1.5小时；然后再加入体积总量为盐酸氨溴索重量的20倍的乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的混合溶剂，乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的体积比为4.5:2:1,养晶3时后，以20℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度160转/分钟搅拌析晶、养晶4小时；过滤， 45℃、减压干燥得到盐酸氨溴索晶体化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的盐酸氨溴索新晶型，该盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，该盐酸氨溴索新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比无需使用稳定剂，组分简单，稳定性好，杂质含量低，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸氨溴索晶体的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸氨溴索晶体的制备
将盐酸氨溴索固体溶解于25℃体积为盐酸氨溴索重量6倍的甲醇溶液中；先加入体积总量为盐酸氨溴索重量的15倍的乙醇、丙酮的混合溶剂，乙醇与丙酮的体积比为3.5:1.5，边加边搅拌，控制温度25℃，养晶1.5小时；然后再加入体积总量为盐酸氨溴索重量的20倍的乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的混合溶剂，乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的体积比为4.5:2:1,养晶3时后，以20℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度160转/分钟搅拌析晶、养晶4小时；过滤， 45℃、减压干燥得到盐酸氨溴索晶体化合物。
制备得到的盐酸氨溴索晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计如表1
表1盐酸氨溴索冻干粉针剂处方
取本发明盐酸氨溴索化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为5.5～6.0，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸氨溴索重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18 小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。
实施例3：盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计如表2
表2盐酸氨溴索冻干粉针剂处方
取本发明盐酸氨溴索化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为5.5～6.0，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸氨溴索重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18 小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。
实施例4：盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备：
处方：以重量份计如表3
表3盐酸氨溴索冻干粉针剂处方
取本发明盐酸氨溴索化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节pH值为5.5～6.0，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为盐酸氨溴索重量的100倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。
所述的冷冻干燥为：
预冻：将分装好的药液于-40℃保温冻干5 小时；
升华：将预冻好的药液进行抽真空，-20℃保温冻干18 小时；
干燥：将升华结束后的样品升温至30℃，保温干燥3 小时。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的盐酸氨溴索化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸氨溴索化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸氨溴索化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表4所示。
表4：流动性实验结果
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的盐酸氨溴索化合物的流动性很好。
实验例2：溶解度对比试验
将以下盐酸氨溴索的溶解度进行检测，
对比例1：市售盐酸氨溴索（武汉英和制药有限公司）；
对比例2：按照专利ZL201210513123.6的实施例1制备；
对比例3：按照专利ZL201210231927.7的实施例1制备；
对比例4：按照专利申请201410071920.2的实施例1制备；
1. 测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中盐酸氨溴索的质量；实验结果如表5所示。
表5溶解度对比试验结果
由表2可以看出，本发明盐酸氨溴索的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。
实验例3：稳定性对比试验
对比例1：按照专利ZL200810009183.8实施例1方法制备的冻干粉针剂；
对比例2：市售注射用盐酸氨溴索（生产厂家：海南卫康制药（潜山）有限公司）。
模拟上市包装，将样品置密封洁净容器中，于42℃、80% RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验，试验结果如表6所示。
表6对比试验结果
对比试验结果表明，利用本发明晶型化合物制备的冻干粉针剂，不仅组分简单，而且稳定性好，有关物质含量低。经6个月加速试验，本发明有关物质含量略微增加，而对比例1、对比例2有关物质含量则变化明显。
实验例4
该实验例用于考察盐酸氨溴索冻干粉针剂在4种输液中不溶性微粒的变化。
1、试验样品及试剂、实验条件
样品：
①试验药：本发明实施例2制得的盐酸氨溴索冻干粉针剂；
②对照药1：按照专利ZL200810009183.8实施例1方法制备的冻干粉针剂；
③对照药2： 市售注射用盐酸氨溴索（生产厂家：海南卫康制药（潜山）有限公司）
配伍注射液：
①注射用水；
②0.9%氯化钠注射液；
③5％葡萄糖注射液；
④5％葡萄糖氯化钠注射液。
供试品溶液：分别以上述各种配伍注射液100mL为溶媒，分别加入40mg上述三种盐酸氨溴索冻干粉针剂样品，配成浓度为0.4g/L的溶液一瓶。
实验条件：在室温条件（25℃）日光下进行。
考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。
2、方法及结果
按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见表7-10。
表7 盐酸氨溴索冻干粉针剂样品与注射用水配伍后不溶性微粒测定结果
表8盐酸氨溴索冻干粉针剂样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果
表9盐酸氨溴索冻干粉针剂样品与5％葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果
表10盐酸氨溴索冻干粉针剂样品与5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果
从上述结果可以看出，对照药1和对照药2与上述四种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，而本发明的试验药与上述四种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒数量较少，且变化较小。
对本发明其他制剂实施例所制备的冻干粉针剂也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。
上述试验表明本发明新晶型化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，该盐酸氨溴索新晶型化合物制备的冻干粉针剂较现有技术相比无需使用稳定剂，组分简单，稳定性好，杂质含量低，在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。