技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种胰酶肠溶微丸及其制备方法。
背景技术
胰酶是从猪、牛、羊等动物胰脏中提取得到的一种混合酶。胰酶含有多种酶类，主要包 括胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶、胰糜蛋白酶、羧基肽酶等。其中，胰蛋白酶能使蛋白质 分解，胰淀粉酶可以使淀粉转化成麦芽糖或葡萄糖，而胰脂肪酶具有消化脂肪的能力。在临 床上，胰酶主要用于消化不良和由胰腺引起的消化障碍等病症。
胰酶在酸性条件下，会很快失去活性，而在中性和碱性条件下则具有较高的活力。因此， 胰酶制剂应具有耐酸性并且在肠道具有较高释放度，以达到助消化作用。
目前国内上市的胰酶制剂有胰酶肠溶片、胰酶肠溶胶囊和多酶片。胰酶肠溶片在服用时， 不得嚼碎，不适合吞服困难的患者服用，且有文献报道，胰酶肠溶片在胃中不释放胰酶，在 十二指肠可较慢地释放。而胰酶肠溶胶囊虽然可以在胃中释放，但不释放胰酶，且同胰酶肠 溶片一样可在十二指肠能较快地释放。多酶片由于颗粒大，不能与已消化的食糜同步通过幽 门进入十二指肠，易导致胰脂肪酶的稳定性差。
故，现有技术中的胰酶制剂或多或少均存在弊端，急需设计研发一种新型胰酶制剂，以 达到药物的稳定性高，刺激性小，安全系数高以及释药性快的效果。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，设计研发一种新型胰酶制剂及其制备方法， 所述胰酶制剂药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数好，释药性快，所述制备方法简单易 行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
本发明提供一种胰酶肠溶微丸，所述胰酶肠溶微丸配方以重量百分比计由下列成分组成：
胰酶微丸 14％～18％、隔离剂 35％～38％和肠衣液 45％～50％；其中：
所述胰酶微丸配方以重量百分比计由下列成分组成：
活性胰酶粉 54％～66％；
稀释剂 13％～21％；
崩解剂 13％～21％；
黏合剂 3％～4％。
所述肠衣液配方以重量百分比计由下列成分组成：
肠溶包衣材料 7.5％～10％；
抗黏剂 3％～4％；
增塑剂 1％～2％；
纯化水 85％～88％。
进一步地说，所述稀释剂为甘露醇或者微晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂为交联 羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或两种，所述黏合剂为3％羟丙基甲基纤维素或者5％ 聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。
进一步地说，所述隔离剂为羟丙基甲基纤维素或者乙基纤维素中的一种，所述肠溶包衣 材料为Eudragit L30D-55水分散体，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、甲基硅油或者二氧化 硅中的一种或几种，所述增塑剂为聚乙二醇或者柠檬酸三乙酯中的一种。
本发明还提供一种胰酶肠溶微丸的制备方法，包括胰酶微丸的制备、肠衣液的制备以及 胰酶肠溶微丸的制备，具体包括如下步骤：
步骤1：将配方量的活性胰酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀，加 适量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材；
步骤2：将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料；
步骤3：将步骤2中制得的等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置好滚 圆机的参数，使得药物颗粒滚圆；
步骤4：将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37℃干燥12～20h，即得胰酶微丸；
步骤5：取质量浓度为30％的Eudragit L30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合 物质量浓度至15％，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度为12～20％的增 塑剂和以聚合物为参考物质量浓度为30～50％的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入所述 Eudragit L30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7～11％，缓慢搅拌40min， 过80目筛，滤液即得肠衣液；
步骤6：称取配方量的步骤4中制得的胰酶微丸置于离心包衣机中，设置好离心包衣机 的参数，并用隔离剂对胰酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于35～40℃ 下干燥2h，即得胰酶肠溶微丸。
进一步地说，所述步骤5为取质量浓度为30％Eudragit L30D-55聚合物水分散体，用纯 化水稀释至聚合物质量浓度至15％，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度 为16％的增塑剂和以聚合物为参考物质量浓度为50％的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入 所述Eudragit L30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7.5％，缓慢搅拌 40min，过80目筛，滤液即得肠衣液。
进一步地说，所述隔离衣的厚度为10％第一增重厚度。
进一步地说，所述肠衣层的厚度为30％第二增重厚度。
更进一步地说，所述第一增重厚度是以0.8～1.2mm的胰酶微丸为参照物，用包隔离衣后 的胰酶微丸重量减去包隔离衣前的胰酶微丸重量的总差除以包隔离衣前的胰酶微丸来计算； 所述第二增重厚度是以0.8～1.2mm包有隔离衣的胰酶微丸为参照物，用包肠衣后的包有隔离 衣的胰酶微丸重量减去包肠衣前的包有隔离衣的胰酶微丸重量的总差除以包肠衣前的包有隔 离衣的胰酶微丸来计算。
进一步地说，所述挤压机筛板的孔径为1.0mm。
进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速700～924rpm，滚圆转速504～616rpm，滚圆 时间2～8min。
更进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速924rpm，滚圆转速504rpm，滚圆时间8min。
进一步地说，所述离心包衣机的参数为进风温度35～80℃，物料温度35～50℃，浆液速度 2～10r/min，转盘速度140～224r/min，压力0.1～0.3MPa，鼓风频率25～50Hz，粒径0.8～1.2mm， 包衣增重20％～50％。
本发明的有益效果在于：本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数高，释药性 快；本发明的制备方法简单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
具体实施方式
本发明提供一种胰酶肠溶微丸，所述胰酶肠溶微丸配方以重量百分比计由下列成分组成： 胰酶微丸 14％～18％、隔离剂 35％～38％和肠衣液 45％～50％；其中：
所述胰酶微丸配方以重量百分比计由下列成分组成：
活性胰酶粉 54％～66％；
稀释剂 13％～21％；
崩解剂 13％～21％；
黏合剂 3％～4％。
所述肠衣液配方以重量百分比计由下列成分组成：
肠溶包衣材料 7.5％～10％；
抗黏剂 3％～4％；
增塑剂 1％～2％；
纯化水 85％～88％。
进一步地说，所述稀释剂为甘露醇或者微晶纤维素中的一种或两种，所述崩解剂为交联 羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或两种，所述黏合剂为3％羟丙基甲基纤维素或者5％ 聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。
进一步地说，所述隔离剂为羟丙基甲基纤维素或者乙基纤维素中的一种，所述肠溶包衣 材料为Eudragit L30D-55水分散体，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、甲基硅油或者二氧化 硅中的一种或几种，所述增塑剂为聚乙二醇或者柠檬酸三乙酯中的一种。
本发明还提供一种胰酶肠溶微丸的制备方法，包括胰酶微丸的制备、肠衣液的制备以及 胰酶肠溶微丸的制备，具体包括如下步骤：
步骤1：将配方量的活性胰酶粉与稀释剂、崩解剂、黏合剂分别过100目筛后混匀，加 适量水制成润湿、均匀且具有一定可塑性的软材；
步骤2：将步骤1中制得的软材投入到挤压机中，挤压出等直径的细条状物料；
步骤3：将步骤2中制得的等直径细条状挤出物分批快速加入到滚圆机内，并设置好滚 圆机的参数，使得药物颗粒滚圆；
步骤4：将步骤3中制得的滚圆的药物颗粒置于37℃干燥12～20h，即得胰酶微丸；
步骤5：取质量浓度为30％的Eudragit L30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合 物质量浓度至15％，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度为12～20％的增 塑剂和以聚合物为参考物质量浓度为30～50％的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入所述 Eudragit L30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7～11％，缓慢搅拌40min， 过80目筛，滤液即得肠衣液；
步骤6：称取配方量的步骤4中制得的胰酶微丸置于离心包衣机中，设置好离心包衣机 的参数，并用隔离剂对胰酶微丸进行包隔离衣，再用肠衣液进行肠衣层包衣，置于35～40℃ 下干燥2h，即得胰酶肠溶微丸。
进一步地说，所述步骤5为取质量浓度为30％Eudragit L30D-55聚合物水分散体，用纯 化水稀释至聚合物质量浓度至15％，搅拌均匀；另取纯化水配制以聚合物为参考物质量浓度 为16％的增塑剂和以聚合物为参考物质量浓度为50％的抗黏剂混悬液，搅拌均匀，缓慢倒入 所述Eudragit L30D-55聚合物水分散体中，加纯化水至聚合物质量浓度为7.5％，缓慢搅拌 40min，过80目筛，滤液即得肠衣液。
进一步地说，所述隔离衣的厚度为10％第一增重厚度。
进一步地说，所述肠衣层的厚度为30％第二增重厚度。
更进一步地说，所述第一增重厚度是以0.8～1.2mm的胰酶微丸为参照物，用包隔离衣后 的胰酶微丸重量减去包隔离衣前的胰酶微丸重量的总差除以包隔离衣前的胰酶微丸来计算； 所述第二增重厚度是以0.8～1.2mm包有隔离衣的胰酶微丸为参照物，用包肠衣后的包有隔离 衣的胰酶微丸重量减去包肠衣前的包有隔离衣的胰酶微丸重量的总差除以包肠衣前的包有隔 离衣的胰酶微丸来计算。
进一步地说，所述挤压机筛板的孔径为1.0mm。
进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速700～924rpm，滚圆转速504～616rpm，滚圆 时间2～8min。
更进一步地说，所述滚圆机的参数为挤出转速924rpm，滚圆转速504rpm，滚圆时间8min。
进一步地说，所述离心包衣机的参数为进风温度35～80℃，物料温度35～50℃，浆液速度 2～10r/min，转盘速度140～224r/min，压力0.1～0.3MPa，鼓风频率25～50Hz，粒径0.8～1.2mm， 包衣增重20％～50％。
下文将结合具体实施例对本发明进行详细描述。应当注意的是，下述实施例中描述的技 术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技 术效果。
实施例1胰酶微丸的制备
表1 胰酶微丸的处方
胰酶微丸的制备方法
1、将活性胰酶粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，用3％羟丙基甲基纤 维素溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出(筛板孔径为1.0mm的)等直径 细条状的挤出物。
3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数，使药物颗粒完全滚圆并置于 37℃干燥20h，取出微丸整粒，即得。
实施例2胰酶微丸的制备
表2 胰酶微丸的处方
胰酶微丸的制备方法
1、将活性胰酶粉、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，用5％聚乙烯吡咯烷酮溶 液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出(筛板孔径为1.0mm的)等直径 细条状的挤出物。
3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数，使药物颗粒完全滚圆并置于 40℃干15h，取出微丸整粒，即得。
实施例3肠衣液的制备
表3 肠衣液的处方
肠衣液的制备方法
取Eudragit L30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物浓度至15％，搅拌均匀。 另取少量纯化水，配制16％(相当于聚合物的比例)的柠檬酸三乙酯和50％(相当于聚合物 的比例)的滑石粉混悬液，搅拌均匀。然后缓慢倒入前述Eudragit L30D-55聚合物水分散体 中，加纯化水至聚合物浓度为7.5％，缓慢搅拌40min，过80目筛网，滤液即得肠衣液。
实施例4肠衣液的制备
表4 肠衣液的处方
肠衣液的制备方法
取Eudragit L30D-55聚合物水分散体，用纯化水稀释至聚合物浓度至15％，搅拌均匀。 另取少量纯化水，配制20％(相当于聚合物的比例)的柠檬酸三乙酯和30％(相当于聚合物 的比例)的滑石粉混悬液，搅拌均匀。然后缓慢倒入前述Eudragit L30D-55聚合物水分散体 中，加入0.5mL的甲基硅油，加纯化水至聚合物浓度为10％，缓慢搅拌40min，过80目筛网， 滤液即得肠衣液。
实施例5胰酶肠溶微丸的制备
表5 胰酶肠溶微丸的处方
胰酶肠溶微丸的制备方法
1、1％HPMC-E15混悬液的制备
称取1gHPMC-E15和3g滑石粉置于100mL容量瓶中，加水溶解并定容至100mL，即可。
2、胰酶肠溶微丸的制备
用1％HPMC-E15混悬液包隔离液衣当隔离液厚度为10％增重厚度，停止包衣，40℃干 燥10min，再用肠衣液包衣，当肠衣层厚度达到30％增重厚度，停止包衣，40℃干燥2h，即 得胰酶肠溶微丸。
实施例6三批小试制备胰酶肠溶微丸
表6 胰酶微丸的处方
胰酶微丸的制备
1、将活性胰酶粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，用3％羟丙基甲基纤 维素溶液将其制成润湿、均匀、具有一定可塑性的软材。
2、将上述制得的软材投入到挤压机中，经挤压机挤出(筛板孔径为1.0mm的)等直径 细条状的挤出物。
3、将挤出物迅速分批加入到滚圆机内，调节滚圆机参数：挤出转速924r/min、滚圆转速 504r/min、滚圆时间8min，使药物颗粒完全滚圆并置于37℃干燥20h，取出微丸整粒，即得。
表7 肠衣液的处方
肠衣液的制备
取Eudragit L30D-55聚合物水分散体100g，用纯化水稀释至聚合物浓度为15％，搅拌 均匀。另取适量纯化水，配制16％(相当于聚合物的比例)的柠檬酸三乙酯和50％(相当于 聚合物的比例)的滑石粉混悬液，搅拌均匀。然后缓慢倒入前述Eudragit L30D-55聚合物水 分散体中，加纯化水至聚合物浓度为7.5％，缓慢搅拌40min，过80目筛网，滤液即得肠衣 液。
表8 胰酶肠溶微丸的处方
胰酶肠溶微丸的制备
1、1％HPMC-E15混悬液的制备
称取1gHPMC-E15和3g滑石粉置于100mL容量瓶中，加水溶解并定容至100mL，即可。
2、胰酶肠溶微丸的制备
1)称取150g胰酶微丸置于包衣制粒机中37℃预热，用含有滑石粉的1％HPMC-E15混 悬液包隔离衣，当隔离衣厚度为10％增重厚度时，停止包衣，37℃干燥20min。
2)将上述包有隔离衣的胰酶微丸置于包衣制粒机中37℃预热，用肠衣液进行包衣，当 肠衣层厚度为30％增重厚度时，停止包衣，37℃干燥2h，即得。
所述包衣制粒机的工艺参数如下：
供液速度2～10r/min，转盘速度140～224r/min，压力0.1～0.3Mpa，鼓风频率25～50HZ， 粒径在0.8～1.2mm，肠衣层增重增重20％～50％。
实施例7对实施例6的三批小试进行整体考察
1、考察指标
a圆整度
采用测定胰酶肠溶微丸的平面临界稳定性衡量其圆整度。
测定方法为：将1g胰酶肠溶微丸置于一平板上，将平板一侧抬起，测量胰酶肠溶微丸开 始滚动前倾斜平面与水平所夹的角(Φ)，Φ越小，表明圆整度越好。
b收率
按2010年版中国药典(二部)采用筛析法，即收集通过18～24(0.8～1.2mm)目筛孔的小 丸，除以物料总的投入量，得小丸在目标粒径下的收率。
c综合评分
综合评分用y＝y1-y2表示，其中y1代表收率，y2代表圆整度，y值越高越好。
表9 三批小试的考察结果
实施例8对实施例6的三批小试进行体外释放度考察
参考《中国药典》2010年版·二部(附录XD)肠溶制剂体外溶出度的第二法：量取经 过脱气的0.1mol/L盐酸溶液900mL，注入每个溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37℃士0.5℃， 依据标准曲线的良好线性范围及漏槽条件，精密称取适量的包衣微丸投入溶出杯中，要求微 丸表面无气泡，调节仪器转速为100r/min，启动仪器，2h后测定酸中胰酶的释放量，在保证 微丸无破损情况下，将上述溶出介质弃去，立即加入温度为37℃士0.5℃，pH6.8的磷酸盐缓 冲液(制备方法：取0.1mol/L盐酸溶液按3：1比例与0.2mol/L磷酸钠溶液混合均匀，必要 时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8士0.05)900mL，按上述方法 操作，分别于10、20、30、45min取样，分别用BCA蛋白浓度试剂盒和胰酶活力来表示溶出 含量，并计算累积释放百分率。
表10 三批小试体外释放度结果
如表10所示，结果表明：不同批次胰酶肠溶微丸的释药速度无显著性差异，说明本发明 的制备工艺重现性良好。
本发明的药物本身稳定性高，刺激性小，安全系数好，释药性快；本发明的制备方法简 单易行，质量可靠，可实现，值得进一步工业化推广。
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离 本发明精神的情况下，可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不应以本 文的实施例作为本发明权利范围的限定。