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1、(10)授权公告号 CN 102028661 B (45)授权公告日 2012.05.23 CN 102028661 B *CN102028661B* (21)申请号 201010618740.3 (22)申请日 2010.12.31 A61K 47/12(2006.01) A61K 38/19(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61P 7/00(2006.01) (73)专利权人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路 1 号 (72)发明人 赵志全 刘忠 CN 1879875 A,2006.12.20, 全文 . CN 1539505 。
2、A,2004.10.27, 全文 . 项琪等 . 生物技术药物给药系统的研究 进展 .药物生物技术 .2006, 第 13 卷 ( 第 2 期 ),149-153. (54) 发明名称 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干 粉针剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明属生物医药领域， 具体涉及聚乙二醇 化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制 备方法。该冻干粉针剂包含活性成分聚乙二醇化 重组人粒细胞集落刺激因子以及冻干保护剂、 冰 醋酸、 醋酸钠。其制备方法为将辅料配制成稀释 液， 然后将含有活性成分的原液用稀释液稀释成 所需浓度， 分装入洁净西林瓶中， 半加胶塞， 放入 真空冷冻干燥机中，。
3、 真空冷冻干燥， 即得。本发明 制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻 干粉针剂在外观、 纯度和平均效价方面具有长期 的稳定性。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张玲玲 权利要求书 1 页 说明书 17 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 17 页 1/1 页 2 1. 一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针， 其特征在于它由如下重量份 的组分组成 ： 其中冻干保护剂为甘露醇、 精氨酸和甘氨酸中的一种或任意两种的混合物。 2. 根据权利要求 1 所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针， 其特征在 于聚乙。
4、二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的含量为 2 5 重量份。 3. 根据权利要求 1 所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针， 其特征在 于冻干保护剂的含量为 15 30 重量份。 4. 一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法， 其特征在于 ： 称 取处方量的冻干保护剂、 冰醋酸、 醋酸钠， 用注射用水溶解， 调 pH 为 3.2 6.3， 然后与聚乙 二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液混合， 按以下真空冷冻干燥曲线干燥即得 ： 5. 根据权利要求 4 所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法， 其特征在于冻干保护剂、 冰醋酸和醋酸钠用注射用水溶解后调 。
5、pH 为 4.0 5.8。 6. 根据权利要求 4 所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法， 其特征在于真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率不小于 2 /min。 权 利 要 求 书 CN 102028661 B 2 1/17 页 3 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制 备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激 因子冻干粉针剂， 本发明还涉及聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂的制备 方法。 背景技术 0002 肿瘤化疗后的非髓源性的中性粒细胞减少症是临床常见化疗并发症， 也是肿瘤患 者死亡的重。
6、要原因之一。重组人粒细胞集落刺激因子 (rhG-CSF) 是防治肿瘤化放疗引起的 中性粒细胞减少症的有效药物， 能够促进粒细胞集落的形成， 促进造血干细胞向中性粒细 胞增殖、 分化。对成熟的中性粒细胞可促进游走、 吞噬、 产酶、 释放活性氧、 杀菌能力和对外 来异物的黏着作用。还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。能使早期多能造血干细胞 进入细胞周期， 连日应用可促使骨髓造血干细胞进入外周血， 然而重组人粒细胞集落刺激 因子 (rhG-CSF) 在机体内易受蛋白酶降解、 半衰期只有 1.3 4.2 小时， 需每日给药， 而持 续给药会引发药疹、 发热、 肌痛、 骨痛等副作用， 直接影响临床治疗。
7、效果， 这极大的限制了其 在临床治疗中的应用。 0003 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 (PEG-rhG-CSF) 是将重组人粒细胞集落 刺激因子与聚乙二醇结合而成， 由于其 N 端经 20KD 单甲氧基聚乙二醇 (Mpeg) 化学修饰， 使 人粒细胞集落刺激因子蛋白被人体内蛋白酶接触和酶解的机会大为减少， 与常规 rhG-CSF 相比， 血浆清除率减慢， 半衰期明显延长达 46-62h， 因此临床使用能减少给药次数， 避免患 者反复接受注射的痛苦， 具有长效、 不良反应少等优点。 0004 目前美国 Amgen 公司已有注射液上市， 商品名 Neulasta， 其中含有聚乙二醇化重 组。
8、人粒细胞集落刺激因子、 山梨醇、 吐温 20、 醋酸、 醋酸钠， 其中山梨醇用于调节渗透压、 醋 酸缓冲盐可以维持 pH 在 4.0 左右， 吐温 20 可以防止主药聚集， 使注射液稳定， 然而吐温 20 有较强的溶血作用， 会增加用药的风险。 另外， 目前上市的重组人粒细胞集落刺激因子冻干 粉针剂 ( 商品名格拉诺赛特 ) 处方为每支含单十二酸聚氧乙烯山梨聚糖 0.1mg、 L- 精氨酸 10mg、 L- 苯丙氨酸 10mg、 L- 蛋氨酸 10mg、 D- 甘露醇 25mg， pH 值为 6.0 7.5， 但是重组人 粒细胞集落刺激因子聚乙二醇化后分子结构发生改变， 为了保护其在冻干过程中。
9、不变性失 活， 需要摸索新的冻干保护剂和冻干方法。目前并没有聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激 因子的冻干粉针制剂的相关报道。 0005 中国发明专利 CN1879875B 公开了一种长期稳定的制剂， 该技术方案主要通过在 冻干制剂形式存在的 G-CSF 制剂中添加一种或多种选自赖氨酸、 组氨酸、 精氨酸、 天门冬 氨酸、 谷氨酸、 苏氨酸和天冬氨酸的氨基酸 ； 一种或多种苯丙氨酸、 色氨酸和亮氨酸的疏水 性氨基酸 ； 和甲硫氨酸， 由此方案得到的 G-CSF 制剂在长期贮存后仍可剩余 90或更多的 G-CSF ； 或在 40 2 个月的长期贮存后仍可剩余 90或更多的 G-CSF ； 或在 50。
10、 1 个月的 加速试验后仍可剩余 90或更多的 G-CSF ； 或在 60 2 周的加速试验后仍可剩余 90或 说 明 书 CN 102028661 B 3 2/17 页 4 更多的 G-CSF， 在 50 1 个月的加速试验后或在 60 2 周的加速试验后甲硫氨酸 - 氧化的 G-CSF 为 1或更少。 0006 冻干技术在蛋白制剂方面有很大的优势， 首先整个操作过程都处于低温状态， 故 尤其适用于热敏性蛋白质药物制剂的制备， 其次冻干后的蛋白质药物呈疏松饼块状， 不仅 有利于保存， 而且有利于蛋白质药物重溶后的复性。 然而冻干过程是一个复杂的相变过程， 在冻结、 冻融、 干燥和储存过程中，。
11、 存在着多种诱导药品中蛋白质变性的因素， 故常需采取 一些措施来稳定处方中的蛋白质， 目前普遍采用的是加入冻干保护剂。冻干保护剂的种类 繁多， 机制复杂， 常用的包括多羟基化合物、 糖类、 氨基酸类以及聚合物类等。 选择合适的冻 干保护剂对于蛋白质冻干产品制备和贮存过程中的稳定性具有重大的意义。 中国发明专利 说明书 CN100360184C 公开了一种稳定等渗的冻干蛋白质制剂， 该技术方案中通过在制剂 中添加蔗糖或海藻糖、 缓冲液和表面活性剂， 所述冻干制剂有的可以在 30稳定 6 个月， 有 的可以在 30稳定 1 年。 发明内容 0007 发明人经过大量的科学研究， 对聚乙二醇化重组人粒。
12、细胞集落刺激因子的冻干粉 针制剂进行了有益的探索， 从而提供了一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉 针， 其特征在于， 它由如下含量的组分组成 ： 0008 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 1 10 份 0009 冻干保护剂 10 35 份 0010 冰醋酸 0.3 0.5 份 0011 醋酸钠 0.1 0.2 份 0012 其中冻干保护剂为甘露醇、 精氨酸、 甘氨酸中的一种或任意两种的混合物。 0013 本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针中含有25重量 份聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子。 0014 本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针中冻。
13、干保护剂的 含量为 15 30 重量份。 0015 本发明所述的一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法， 其特征在于 ： 将所用器皿经过无热源处理， 称取处方量的冻干保护剂、 冰醋酸、 醋酸钠， 用注 射用水稀释至 1L 的稀释液， 调节 pH 到 3.2 6.3 ； 分别过滤稀释液和聚乙二醇化重组人粒 细胞集落刺激因子原液， 并混合、 分装， 按以下真空冷冻干燥曲线干燥即得 ： 0016 说 明 书 CN 102028661 B 4 3/17 页 5 0017 本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法， 其中稀 释液的 pH 为 4.0 5.8， 更优。
14、选为 4.5 5.2。 0018 本发明所述稀释液 pH 的调节用 1mol/L 醋酸溶液或 1mol/L 氢氧化钠溶液。 0019 本发明所述的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针的制备方法， 其中 真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率不小于 2 /min， 属于较快的降温预冻， 可以有效 防止蛋白质的变性。 0020 本发明采用的技术方案具有如下优点 ： 0021 本发明人通过对聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子含量的优化， 冻干保护 剂、 冰醋酸和醋酸钠组分和含量的优化， 以及制备方法方面进行了大量的科学探索， 获得了 意料不到的技术效果。通过本发明制备得到的产品， 在长期稳定性考察。
15、 (25， RH60 ) 中， 经 12 个月贮存， 溶解后外观无色澄清、 纯度 95.60、 效价为 1.89108IU/ml ； 在加速稳 定性考察 (40， RH75 ) 中， 经 3 个月贮存， 溶解后外观无色澄清、 纯度 95.40、 效价为 2.00108IU/ml， 在加速稳定性考察 (50， RH85 ) 中， 经 1 个月贮存， 溶解后外观无色澄 清、 纯度 95.20、 效价为 2.01108IU/ml ； 在加速稳定性考察 (60， RH90 ) 中， 经 2 周 贮存， 溶解后外观无色澄清、 纯度 95.50、 效价为 1.84108IU/ml， 而且本发明所提供的聚 。
16、乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针制备方法适用于规模化生产。 具体实施例 0022 以下通过部分具体实施例进一步阐述本发明， 但是并不因此将本发明限制在所述 的实施例中。 0023 实施例 1 ： 0024 1) 稀释液配制 ： 所用器皿均经过无热源处理， 全过程无菌操作， 称取 15g 甘露醇、 20g 甘氨酸、 0.492g 冰醋酸、 0.148g 醋酸钠， 用注射用水准确定容至 1000mL， 调节稀释液的 pH 到 4.0， 0.22m 滤膜除菌过滤， 用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于 0.25EU/mL ； 说 明 书 CN 102028661 B 5 4/17 页 6 0。
17、025 2) 半成品制备 ： 取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液， 用 0.22m 滤膜除菌过滤， 测定蛋白浓度， 用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人 粒细胞集落刺激因子浓度为 1.0mg/mL， 得到半成品 ； 0026 3) 灌装冻干 ： 将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中， 半加胶塞， 放入冻干机冻 干， 冻干曲线设定如表 1， 其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为 2.0 /min ； 0027 4) 轧盖、 目检、 包装 ： 冻干结束后， 真空下压紧胶塞， 破坏冻干机内真空， 取出样 品， 外轧铝盖， 目检剔除破瓶、 轧盖不良等不合格品， 合格品贴标签包。
18、装得成品。 0028 表 1 冻干曲线 0029 0030 实施例 2 ： 0031 1) 稀释液配制 ： 所用器皿均经过无热源处理， 全过程无菌操作， 称取 13g 甘露醇、 17g 甘氨酸、 0.356g 冰醋酸、 0.162g 醋酸钠， 用注射用水准确定容至 1000mL， 调节稀释液的 pH 到 6.3， 0.22m 滤膜除菌过滤， 用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于 0.25EU/mL ； 0032 2) 半成品制备 ： 取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液， 用 0.22m 滤膜除菌过滤， 测定蛋白浓度， 用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人 粒细胞集落刺激。
19、因子浓度为 2.0mg/mL， 得到半成品 ； 0033 3) 灌装冻干 ： 将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中， 半加胶塞， 放入冻干机冻 干， 冻干曲线设定如表 2， 其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为 2.2 /min ； 0034 4) 轧盖、 目检、 包装 ： 冻干结束后， 真空下压紧胶塞， 破坏冻干机内真空， 取出样 品， 外轧铝盖， 目检剔除破瓶、 轧盖不良等不合格品， 合格品贴标签包装得成品。 0035 表 2 冻干曲线 0036 说 明 书 CN 102028661 B 6 5/17 页 7 0037 实施例 3 ： 0038 1) 稀释液配制 ： 所用器皿均经过无热源。
20、处理， 全过程无菌操作， 称取 15g 甘氨酸、 0.412 冰醋酸、 0.153 醋酸钠， 用注射用水准确定容至 1000mL， 调节稀释液的 pH 到 3.2， 0.22m 滤膜除菌过滤， 用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于 0.25EU/mL ； 0039 2) 半成品制备 ： 取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液， 用 0.22m 滤膜除菌过滤， 测定蛋白浓度， 用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人 粒细胞集落刺激因子浓度为 3.0mg/mL， 得到半成品 ； 0040 3) 灌装冻干 ： 将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中， 半加胶塞， 放入冻干机冻 干， 冻。
21、干曲线设定如表 3， 其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为 3.0 /min ； 0041 4) 轧盖、 目检、 包装 ： 冻干结束后， 真空下压紧胶塞， 破坏冻干机内真空， 取出样 品， 外轧铝盖， 目检剔除破瓶、 轧盖不良等不合格品， 合格品贴标签包装得成品。 0042 表 3 冻干曲线 0043 说 明 书 CN 102028661 B 7 6/17 页 8 0044 实施例 4 ： 0045 1) 稀释液配制 ： 所用器皿均经过无热源处理， 全过程无菌操作。称取 8g 甘露醇、 10g 精氨酸、 0.391 冰醋酸、 0.181 醋酸钠， 用注射用水准确定容至 1000mL， 调节。
22、稀释液的 pH 到 5.8， 0.22m 滤膜除菌过滤， 用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于 0.25EU/mL ； 0046 2) 半成品制备 ： 取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液， 用 0.22m 滤膜除菌过滤， 测定蛋白浓度， 用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人 粒细胞集落刺激因子浓度为 5.0mg/mL， 得到半成品 ； 0047 3) 灌装冻干 ： 将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中， 半加胶塞， 放入冻干机冻 干， 冻干曲线设定如表 4， 其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为 2.7 /min ； 0048 4) 轧盖、 目检、 包装 ： 冻干结束。
23、后， 真空下压紧胶塞， 破坏冻干机内真空， 取出样 品， 外轧铝盖， 目检剔除破瓶、 轧盖不良等不合格品， 合格品贴标签包装得成品。 0049 表 4 冻干曲线 0050 说 明 书 CN 102028661 B 8 7/17 页 9 0051 实施例 5 ： 0052 1) 稀释液配制 ： 所用器皿均经过无热源处理， 全过程无菌操作， 称取 10g 精氨酸、 0.426g 冰醋酸、 0.192g 醋酸钠， 用注射用水准确定容至 1000mL， 调节稀释液的 pH 到 4.5， 0.22m 滤膜除菌过滤， 用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于 0.25EU/mL ； 0053 2) 半成品制备。
24、 ： 取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液， 用 0.22m 滤膜除菌过滤， 测定蛋白浓度， 用新鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人 粒细胞集落刺激因子浓度为 10.0mg/mL， 得到半成品 ； 0054 3) 灌装冻干 ： 将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中， 半加胶塞， 放入冻干机冻 干， 冻干曲线设定如表 5， 其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为 2.5 /min ； 0055 4) 轧盖、 目检、 包装 ： 冻干结束后， 真空下压紧胶塞， 破坏冻干机内真空， 取出样 品， 外轧铝盖， 目检剔除破瓶、 轧盖不良等不合格品， 合格品贴标签包装得成品。 0056 。
25、表 5 冻干曲线 0057 说 明 书 CN 102028661 B 9 8/17 页 10 0058 0059 实施例 6 ： 0060 1) 稀释液配制 ： 所用器皿均经过无热源处理， 全过程无菌操作， 称取 4g 精氨酸、 10g 甘氨酸、 0.456g 冰醋酸、 0.176g 醋酸钠， 用注射用水准确定容至 1000mL， 调节稀释液的 pH 到 5.2， 0.22m 滤膜除菌过滤， 用鲎试剂法测定稀释液内毒素含量应少于 0.25EU/mL ； 0061 2) 半成品制备 ： 取符合质量标准的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子原液， 用 0.22m 滤膜除菌过滤， 测定蛋白浓度， 用新。
26、鲜制备的稀释液稀释至聚乙二醇化重组人 粒细胞集落刺激因子浓度为 4.0mg/mL， 得到半成品 ； 0062 3) 灌装冻干 ： 将半成品灌装入经清洗灭菌的西林瓶中， 半加胶塞， 放入冻干机冻 干。冻干曲线设定如表 6， 其中真空冷冻干燥过程中预冻阶段降温速率为 3.0 /min ； 0063 4) 轧盖、 目检、 包装 ： 冻干结束后， 真空下压紧胶塞， 破坏冻干机内真空， 取出样 品， 外轧铝盖， 目检剔除破瓶、 轧盖不良等不合格品， 合格品贴标签包装得成品。 0064 表 6 冻干曲线 0065 说 明 书 CN 102028661 B 10 9/17 页 11 0066 0067 实施。
27、例 7 ： 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂的比较试验 0068 7.1 试验药品 0069 样品 1 6 ： 本发明实施例 1 6 的冻干粉针剂 0070 样品 7-10 ： 对比样品 0071 样品 7 ： 冻干粉针剂的配方为 ( 按照实施例 1 的方法制备， 用磷酸或氢氧化钠调节 pH) 0072 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 1mg 甘氨酸 20mg 甘露醇 15mg 磷酸二氢钠 0.162mg 注射用水 至 1.0ml 0073 样品 8 ： 冻干粉针剂的配方为 ( 按照实施例 2 的方法制备， 用磷酸或氢氧化钠调节 pH) 0074 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激。
28、因子 2mg 蔗糖 30mg 海藻糖 0.35mg 磷酸二氢钠 0.252mg 注射用水 至 1.0ml 0075 样品 9 ： 冻干粉针剂的配方为 ( 没有冻干保护剂， 按照实施例 4 的方法制备 ) 0076 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 3mg 冰醋酸 0.412mg 醋酸钠 0.153mg 注射用水 至 1.0ml 说 明 书 CN 102028661 B 11 10/17 页 12 0077 样品 10 ： 冻干粉针剂的配方为 ( 没有冻干保护剂， 按照实施例 5 的方法制备， 用磷 酸或氢氧化钠调节 pH) 0078 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子 5mg 磷酸二氢钠 0。
29、.192mg 注射用水 至 1.0ml 0079 在中国发明专利说明书中 CN1321134C 公开了一种生物活性蛋白质的非均一制品 及其制备方法， 该技术方案得到的注射液于 37放置 48 天， 分别取样测定体外生物学活 性， 可知 48 天后通过 NFS 法测得相对活性为 96.5。 0080 7.2 试验方法 0081 将试验样品置于相同条件下 (25， RH60 )12 个月进行长期稳定性考察， 分别于 1、 2、 3、 6、 9、 12 月取样检测， 检测项目为外观、 纯度和效价， 表 7 为长期稳定性考察结果。 0082 将试验样品置于相同加速条件下 (40， RH75 )3 个月。
30、进行加速稳定性考察， 分 别于 1、 2、 3 月取样检测， 检测项目为外观、 纯度和效价， 表 8 为加速稳定性考察结果。 0083 将试验样品置于相同加速条件下 (50， RH85 )1 个月进行加速稳定性考察， 分 别于 10、 20、 30 天取样检测， 检测项目为外观、 纯度和效价， 表 9 为加速稳定性考察结果。 0084 将试验样品置于相同加速条件下 (60， RH90 )2 周进行加速稳定性考察， 分别 于 1 天、 7 天、 14 天取样检测， 检测项目为外观、 纯度和效价， 表 10 为加速稳定性考察结果。 0085 7.3 实验结果 0086 表 7 长期稳定性考察结果 。
31、说 明 书 CN 102028661 B 12 11/17 页 13 0087 说 明 书 CN 102028661 B 13 12/17 页 14 0088 说 明 书 CN 102028661 B 14 13/17 页 15 0089 0090 表 8 加速稳定性考察结果 说 明 书 CN 102028661 B 15 14/17 页 16 0091 说 明 书 CN 102028661 B 16 15/17 页 17 0092 0093 表 9 加速稳定性试验 0094 说 明 书 CN 102028661 B 17 16/17 页 18 0095 0096 表 10 加速稳定性试验 0097 说 明 书 CN 102028661 B 18 17/17 页 19 0098 0099 由实验结果可以看出， 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针长期稳定 性和加速稳定性考察的结果在外观、 纯度、 效价上， 证明本发明产品的稳定性很好。 说 明 书 CN 102028661 B 19 。