《含有醛抑制剂和双胍类化合物的抑制癌症干细胞生长的药物组合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《含有醛抑制剂和双胍类化合物的抑制癌症干细胞生长的药物组合物.pdf（14页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680008269.1 (22)申请日 2016.02.02 (30)优先权数据 10-2015-0016295 2015.02.02 KR 10-2016-0010118 2016.01.27 KR (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.08.01 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/KR2016/001111 2016.02.02 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/126073 KO 2016.08.11 (71)申请人 延世大学校产学协力。
2、团 地址 韩国首尔 申请人 国立癌研究院 (72)发明人 姜锡玖 张种熙 金义显 李知贤 赵伦熙 朴焌成 沈振京 金铢烈 (74)专利代理机构 上海一平知识产权代理有限 公司 31266 代理人 马思敏 陆凤 (51)Int.Cl. A61K 31/11(2006.01) A61K 31/155(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 含有醛抑制剂和双胍类化合物的抑制癌症 干细胞生长的药物组合物 (57)摘要 本发明涉及一种抑制癌症干细胞生长的药 物组合物， 含有醛抑制剂和双胍类化合物。 本发 明的药物组合物含有醛抑制剂和双胍类化合物 组合， 可以有效抑制癌。
3、症干细胞如神经球的生 长， 并且还可以抑制癌细胞的增殖、 侵袭和转移， 从而预防和/或治疗癌症如脑癌。 权利要求书1页 说明书6页 附图6页 CN 107205963 A 2017.09.26 CN 107205963 A 1.一种抑制癌症干细胞生长的药物组合物， 含有醛抑制剂和双胍类化合物。 2.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的醛抑制剂是棉酚。 3.如权利要求1所述药物组合物， 其特征在于， 所述的双胍类化合物是苯乙双胍。 4.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的醛抑制剂和双胍类化合物的重 量比为1:1-100。 5.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征。
4、在于， 所述的醛抑制剂和双胍类化合物的重 量比为1:2-20。 6.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的醛抑制剂的含量为 7.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的双胍类化合物的含量为 8.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的癌症选自下组： 子宫癌， 乳腺 癌， 胃癌， 脑癌， 直肠癌， 结肠直肠癌， 皮肤癌， 血癌和肝癌。 9.如权利要求8所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的癌症为脑癌。 10.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述抑制癌症干细胞生长是抑制癌 症干细胞维持， 抑制癌症干细胞恶化， 或抑制癌症干细胞侵袭。 权 利 要。
5、 求 书 1/1 页 2 CN 107205963 A 2 含有醛抑制剂和双胍类化合物的抑制癌症干细胞生长的药物 组合物 技术领域 0001 本发明涉及到一种抑制癌症干细胞生长的药物组合物， 含有醛抑制剂和双胍类化 合物。 背景技术 0002 癌症是世界上最常见的死因之一。 每年约有1000万新发癌症病例， 癌症占总死因 的12左右， 使癌症成为第三大死因。 。 0003 在各种癌症中， 特别是脑癌， 其特征在于无论年龄如何， 都会发生， 婴儿的发生频 率高于其他癌症。 脑癌整体上是指发生在脑组织和脑周围脑膜的原发性脑癌， 以及发生在 从颅骨或身体其他部位癌症转移的继发性脑癌。 这种脑癌在许多。
6、方面与其他器官发生的癌 症不同。 具体地， 在胃， 肺， 乳房等器官中出现的癌症在每个器官中限于一种或两种， 并且通 常具有相同或相似的特征。 然而， 在大脑中， 出现了各种各样的癌症， 包括例如多形性胶质 母细胞瘤， 恶性胶质瘤， 淋巴瘤， 生殖细胞瘤， 转移性肿瘤等。 0004 在这些脑癌中， 神经胶质瘤， 特别是多形性胶质细胞瘤(GBM)是最恶性和侵袭性的 脑癌， 因此是一种预后很差的非常致命的疾病， 诊断后其平均存活期约为1年或更短。 由于 脑细胞和肿瘤细胞之间的界限不清楚， 手术几乎不可能完全去除GBM。 0005 尽管在癌症治疗领域取得了进展， 但目前主要的治疗方法包括手术， 放射。
7、和化疗。 化疗方法主要用于治疗转移性， 或特别是侵袭性癌症。 目前用于临床实践的大多数癌症治 疗剂是细胞毒素。 细胞毒剂通过破坏或杀伤表现出快速生长的细胞而起作用。 0006 理想的细胞毒性剂对癌症和肿瘤细胞具有特异性， 而不影响正常细胞。 不幸的是， 还没有发现这种理想的细胞毒性剂， 而是使用尤其靶向快速分裂的细胞(肿瘤和正常细胞) 的药剂。 因此， 非常需要对癌细胞具有细胞毒性但对正常细胞仅具有温和作用的材料。 事实 上， 近来许多研究集中在开发可以特别抑制肿瘤细胞生长的替代抗癌剂。 0007 因此， 迫切需要开发除手术治疗以外的化学治疗剂， 但是还没有开发出有效的治 疗方法， 因此需要研。
8、究和开发。 0008 技术问题 0009 本发明的目的在于提供一种可有效抑制癌症干细胞生长的药物组合物， 以抑制癌 细胞的增殖， 侵袭和转移， 从而预防和/或治疗癌症。 0010 技术方案 0011 本发明人进行了广泛的研究， 结果发现醛抑制剂和双胍类化合物的共同给药可以 抑制癌症干细胞的生长以抑制癌细胞的增殖， 侵袭和转移， 从而预防和/或治疗癌症。 基于 这一发现， 完成本发明。 0012 如本文所用， 术语 “癌症干细胞” 通常是指具有自我更新或分化潜能的癌细胞， 这 是干细胞特征的特征潜力。 例如， 癌症干细胞可以包括在脑中枢神经系统中的干细胞的神 经球。 与一般癌细胞不同， 在正常肿。
9、瘤生长条件下( “正常肿瘤生长条件” 是指细胞生长所需 说 明 书 1/6 页 3 CN 107205963 A 3 的营养物(葡萄糖)充足， 肿瘤微环境生长条件丰富的状态， 因此不存在细胞应激)， 癌症干 细胞可以以较慢的速率增殖， 或者可以维持在休眠状态， 因此对抗癌剂可能具有抗性。 例 如， 与正常肿瘤细胞不同， 癌症干细胞可以控制转录调节因子如PGC-1a的表达， 因此其中主 要代谢调节物质的功能可能与通常的癌细胞不同。 因此， 术语 “癌症干细胞” 通常是指通过 这种不同代谢调节能力和与其机制连接的细胞信号传导系统的调节而获得在营养缺乏条 件下对细胞凋亡具有抗性的细胞， 并具有侵袭性。
10、和/或转移潜能。 然而， 癌症干细胞不限于 此， 并且可以包括可以分化成一般癌细胞的任何细胞。 0013 如本文所用， 表达 “抑制癌症干细胞的生长” 意在包括抑制癌症干细胞维持， 抑制 癌症干细胞恶化和抑制癌症干细胞侵袭。 0014 具体而言， 本发明涉及一种抑制癌症干细胞生长的药物组合物， 含有醛抑制剂和 双胍类化合物。 优选地， 醛抑制剂可以是棉酚， 双胍类化合物可以是苯乙双胍。 0015 这里，“棉酚” 是在棉花植物中大量含有的苯酚衍生物。 在中国， 发现这种棉酚抑制 男性精子功能。 因此， 棉酚已被研究用作男性口服避孕药。 此外，“苯乙双胍” 通常被称为糖 尿病治疗剂， 生理上调节碳。
11、水化合物代谢和脂质代谢。 0016 在本发明中， 棉酚和苯乙双胍的组合优选表现出对抑制癌症干细胞生长具有非常 高的协同效应。 这里， 棉酚优选为下述式1表示的化合物或其衍生物， 但不限于此， 苯乙双胍 优选为下述式2表示的化合物或其衍生物， 但不限于此： 0017 式1 0018 0019 式2 0020 0021在本发明的药物组合物中， 醛类抑制剂和双胍类化合物的重量比可以为 优选为 0022此外， 在本发明的药物组合物中， 醛抑制剂的含量可以为 0023此外， 在本发明的药物组合物中， 双胍类化合物的含量可以为 0024 如上所述， 本发明的组合物可抑制癌症干细胞的生长， 从而预防和/或治。
12、疗选自下 组的癌症： 子宫癌， 乳腺癌， 胃癌， 脑癌， 直肠癌， 结肠直肠癌， 皮肤癌， 血癌和肝癌。 优选地， 本发明的组合物可以抑制神经球的增殖， 维持， 恶性和侵袭能力， 从而有效地预防和/或治 疗脑癌， 特别是胶质母细胞瘤。 0025 然而， 本发明的药物组合物可以与其它另外的抗癌剂共同使用， 不仅有效治疗癌 说 明 书 2/6 页 4 CN 107205963 A 4 症干细胞， 而且有效地治疗一般的癌细胞。 0026 可用于本发明的抗癌剂可以是选自下组的一种或多种： 氮芥、 伊马替尼、 奥沙利 铂、 利妥昔单抗、 埃罗替尼， 来那替尼， 拉帕替尼、 吉非替尼、 凡德他尼、 尼罗替。
13、尼、 司马沙尼、 博舒替尼、 阿西替尼、 西地尼布、 来他替尼、 曲妥珠单抗、 吉非替尼、 硼替佐米、 舒尼替尼、 卡 铂、 索拉非尼、 贝伐单抗、 顺铂、 西妥昔单抗、 槲寄生、 天冬酰胺酶、 维甲酸、 羟考脲、 达沙替 尼、 雌莫司汀、 单抗奥佐米星、 替伊莫单抗、 依铂、 甲氨基乙酰丙酸、 安吖啶、 阿仑单抗、 甲基 苄肼、 前列地尔、 硝酸钬壳聚糖、 吉西他滨、 脱氧氟尿苷、 培美曲塞、 替加氟、 卡培他滨、 吉美 嘧啶、 奥替拉西、 阿扎胞苷、 甲氨蝶呤、 尿嘧啶、 阿糖胞苷、 氟尿嘧啶、 氟达拉滨、 依诺他滨、 氟 他胺、 地西他滨、 巯嘌呤、 硫鸟嘌呤、 克拉屈滨、 卡莫氟、 雷。
14、替曲塞、 多西他赛、 紫杉醇、 伊立替 康、 贝洛替康、 拓扑替康、 长春瑞滨、 依托泊苷、 长春新碱、 长春碱、 替尼泊苷、 阿霉素、 表柔比 星、 米托蒽醌、 丝裂霉素、 博来霉素、 柔红霉素、 放线菌素D、 吡柔比星、 阿柔比星， 培洛霉素、 西罗莫司、 替莫唑胺、 白消安、 异环磷酰胺、 环磷酰胺、 美法仑、 六甲蜜胺、 达卡巴嗪、 噻替派、 尼莫司汀、 苯丁酸氮芥、 卫矛醇、 甲酰四氢叶酸、 特莱托奈(tretonine)、 依西美坦、 氨鲁米 特、 阿那格雷、 长春瑞滨、 法倔唑、 他莫昔芬、 托瑞米芬、 睾内酯、 阿那曲唑、 来曲唑、 伏罗唑、 比卡鲁胺、 洛莫司汀和卡莫司汀， 。
15、但不限于此。 0027 在本发明中， 药物组合物可以是胶囊， 片剂， 颗粒剂， 可注射溶液， 软膏， 粉剂或饮 料的形式。 药物组合物可以用于人类给药。 0028 为了使用， 根据常规方法， 本发明的药物组合物可以配制成口服制剂， 包括粉末， 颗粒剂， 胶囊， 片剂， 水性混悬液等， 皮肤外用制剂， 栓剂和无菌注射溶液， 但是不限于此。 本 发明的药物组合物可以含有药学上可接受的载体。 本发明的药学上可接受的载体包括可用 于口服给药的粘合剂， 润滑剂、 崩解剂， 赋形剂、 增溶剂， 分散剂、 稳定剂、 悬浮剂、 颜料和芳 香剂等， 和可用于注射的缓冲剂、 防腐剂、 止痛剂、 增溶剂、 等渗剂和。
16、稳定剂等， 和可用于局 部给药的碱， 赋形剂， 润滑剂， 防腐剂等。 本发明的药物组合物可以通过与如上所述的药学 上可接受的载体以各种方式混合配制。 例如， 对于口服给药， 本发明的药物组合物可以配制 成片剂、 锭剂、 胶囊剂、 酏剂， 混悬剂、 糖浆剂和晶片等， 对于注射剂， 可以配制成单剂量安瓿 或多剂量小瓶。 此外， 本发明的药物组合物可以配制成溶液、 混悬液、 片剂、 胶囊和缓释制剂 等。 0029 同时， 适用于制剂的载体、 赋形剂和稀释剂的实例中包括乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨 醇、 甘露醇、 木糖醇、 赤藓糖醇、 麦芽糖醇、 淀粉、 阿拉伯胶、 藻酸盐、 明胶、 磷酸钙、 硅酸。
17、钙、 纤 维素、 甲基纤维素、 微晶纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 水、 甲基羟基苯甲酸酯、 丙基羟基苯甲酸 酯、 滑石粉、 硬脂酸镁和矿物油。 此外， 本发明的药物组合物还可以含有填充剂、 抗凝剂、 润 滑剂、 润湿剂、 香料、 乳化剂和防腐剂等。 0030 据本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、 静脉内、 肌内、 动脉内、 髓 内、 硬膜内、 心内、 经皮、 皮下、 腹膜内、 鼻内、 胃肠、 局部、 舌下和直肠内途径。 优选口服或肠 胃外给药。 如本文所用， 术语 “肠胃外” 指包括皮下、 经皮、 静脉内、 肌内、 关节内、 滑膜内、 胸 骨内、 硬膜内， 病灶内和颅内注射或输液技术。
18、。 本发明的药物组合物也可以配制成栓剂直肠 内给药。 0031 本发明的药物组合物可以根据各种因素而变化， 包括使用的具体化合物的活性， 患者的年龄， 体重， 一般健康状况， 性别， 饮食， 给药时间， 给药途径， 排泄率， 药物含量以及 说 明 书 3/6 页 5 CN 107205963 A 5 要预防或治疗的特定疾病的严重程度。 药物组合物的剂量可以由本领域技术人员根据患者 的状况， 体重， 疾病的严重程度， 药物的形式以及给药途径和给药时间适当地选择， 可以为 0.0001-50mg/kg/天或0.001-50mg/kg/天。 药物组合物可以每天给药一次或数次。 剂量并不 是以任何方式。
19、限制本发明的范围。 根据本发明的药物组合物可以配制成丸剂、 糖衣片、 胶 囊、 液体、 凝胶、 糖浆、 浆液或悬浮液。 0032 有利效果 0033 本发明的药物组合物含有醛抑制剂和双胍类化合物的组合， 可有效抑制肿瘤干细 胞如神经球细胞的生长， 还可以抑制癌细胞的增殖、 侵袭和转移， 从而预防和/或治疗癌症 如脑癌。 附图说明 0034 图1显示参考实施例1中在不同浓度棉酚下进行的MTT测定的结果。 0035 图2显示在实验实施例1中的实施例和比较实施例的各组合物处理后U87细胞活力 的变化。 0036 图3显示以实验实施例2中各种处理后的U87神经球细胞的照片。 0037 图4显示以实验实。
20、施例2中各种处理后U87神经球细胞半径的变化。 0038 图5显示以实验实施例2中各种处理后U87神经球细胞的形成程度。 0039 图6显示以实验实施例3中各种处理后U87神经球细胞的照片。 0040 图7显示在实验实施例4中的各种处理之后的原位异种移植模型小鼠中脑癌的发 生程度。 0041 图8显示在实验实施例4中各种处理后原位异种移植模型小鼠的存活率。 0042 最佳实施例 0043 本发明提供含有醛抑制剂和双胍类化合物组合的药物组合物， 其可以有效地抑制 癌症干细胞如神经球的生长， 以抑制癌细胞的增殖， 侵袭和转移， 从而防止和/或治疗癌症 如脑癌。 0044 发明模式 0045 以下，。
21、 参照实施例对本发明进行更详细的说明。 对于本领域技术人员来说显而易 见的是， 这些实施例仅用于说明性目的， 并不意图限制本发明的范围。 实施例 0046 参考实施例1： 用棉酚处理后细胞活力的分析 0047 用0.5、 1、 5、 10和50 M棉酚处理U87细胞(GBM细胞)72小时(图1)。 0048 如图1所示， 当细胞用各种浓度的棉酚处理72小时， 细胞的生长被抑制。 0049 实验实施例1： 用棉酚和苯乙双胍组合处理后细胞活力的分析 0050 将U87细胞接种到96孔板上并在37下培养24小时。 然后， 用如下表1所示的实施 例和比较实施例的各药物组合物处理细胞， 然后用浓度为20。
22、 L/孔的MTS试剂处理细胞， 并 在37下孵育4小时。 接下来， 测定490nm处的吸光度， 然后相对于未处理对照组计算吸光度 的变化， 以确定细胞活力。 结果如图2所示。 0051 表1 说 明 书 4/6 页 6 CN 107205963 A 6 0052 组合物 比较实施例1- 比较实施例20.5 M棉酚 比较实施例31 M棉酚 比较实施例410 M苯乙双胍 实施例110 M苯乙双胍+0.5 M棉酚 实施例210 M苯乙双胍+1 M棉酚 0053 如图2所示， 与用棉酚或苯乙双胍单独处理细胞相比， 当细胞用棉酚和苯乙双胍组 合进行处理时， 细胞的活力显著降低。 0054 实验实施例2：。
23、 神经球形成分析 0055 U87细胞在含有2wt1xB27， 0.02wtbFGF(20ng/ml)， 0.02wtEGF(20ng/ml)和 50U/ml青霉素-50mg/ml链霉素(100x， Gibco， 英杰(韩国)公司， 首尔， 韩国)的DMEM/F-12培 养基中培养以形成肿瘤球。 接下来， 将细胞以10个细胞/孔的密度接种到96孔板上， 并用1 M 棉酚， 10 M苯乙双胍和1 M棉酚和10 M苯乙双胍的组合物各自处理。 然后， 将细胞在37下 培养3周。 为了观察U87细胞的形态和大小， 用倒置相差显微镜(1x71倒置显微镜； 奥林巴斯, 东京,日本)观察获得的细胞培养物， 。
24、并用数码相机(DP70数字显微镜相机； 奥林巴斯)照相。 照片如图3所示。 另外， 各种处理的神经球的半径变化如图4所示， 神经球的形成程度如图5 所示。 0056 在图4中， 神经球半径的百分比变化表示为各种处理后神经球的平均半径相对于 接种到96孔板上的神经球的平均半径的百分比， 在图5中， 神经球形成的程度表示为每次处 理后的神经球细胞数相对于接种到96孔板上的神经球细胞数的百分数。 0057 从图3的细胞照片可以看出， 即使用棉酚或苯乙双胍单独处理神经球细胞时， 神经 球细胞的大小减小， 但是当用棉酚和苯乙双胍的组合处理神经球细胞时， 没有观察到神经 球细胞。 0058 此外， 如图4。
25、和图5所示， 与用棉酚或苯乙双胍单独处理细胞相比， 当用棉酚和苯乙 双胍的组合处理细胞时， 神经球细胞的半径显着降低， 并且当用棉酚和苯乙双胍组合物处 理时， 神经球细胞的数量也显着降低。 0059 实验实施例3： Transwell侵袭实验 0060 将U87细胞(2105个细胞/孔)悬浮于0.1ml生长培养基中， 然后用1 M棉酚， 10 M 苯乙双胍或1 M棉酚和10 M苯乙双胍的组合物处理， 并加到transwell室的上部孔(8mm孔 径； 康宁玻璃)。 这里， transwell室的上部注入0.5ml生长培养基， 上部用8.4mg/ml具有降低 的生长因子的Matrigel(康宁M。
26、atrigel基质)预包被。 室中细胞在37下培养48小时， 然后 用棉签去除过滤器上表面的非侵入细胞， 将迁移到过滤器下表面的细胞固定并用Diff- Quick试剂盒(Fisher)染色， 然后用相差显微镜(奥林巴斯)观察获得的细胞培养物。 细胞培 养物的照片如6所示。 为测定细胞侵袭， 对每孔10个微观场的细胞数进行计数。 0061 如图6所示， 与单独用棉酚或苯乙双胍处理细胞相比， 当用棉酚和苯乙双胍的组合 处理细胞时， 神经球细胞的半径显着降低， 并且当用棉酚和苯乙双胍组合物处理时， 神经球 细胞的数量也显着降低。 说 明 书 5/6 页 7 CN 107205963 A 7 0062。
27、 这表明与单独使用棉酚或苯乙双胍治疗相比， 本发明的棉酚和苯乙双胍组合治疗 可以有效抑制脑癌症干细胞的增殖和转移， 从而显著的增加脑癌的治疗效果。 0063 实验实施例4： 原位异种移植模型中棉酚作用的评估 0064 在动物研究中使用的棉酚和苯乙双胍分别溶解于DMSO和PBS中。 共同给药的棉酚 和苯乙双胍的组合物溶解在含有10wtDMSO和1wt氢化蓖麻油的PBS中。 0065 对于原位异种移植模型的构建， 使用4-8周龄雄性无胸腺裸鼠(中央实验室， 韩 国)。 为了稳定化， 在实验使用前， 将小鼠保持在灭菌环境中至少一周， 同时给予足够的饮 食。 动物研究中的所有方案均由延世大学机构动物护。
28、理和使用委员会批准。 首先， 通过腹膜 内注射30mg/kg的舒泰和10mg/kg的赛拉嗪麻醉小鼠， 通过使用汉密尔顿注射器将2 105U87-luc细胞移植到大脑的右额叶至4.5mm的深度。 通过微注射注射泵将U87-luci细胞 以0.5 l/分钟的速率同时注射到同一组的5只小鼠中。 此后， 每天口服给予棉酚(40mg/kg) 和/或苯乙双胍(100mg/kg)。 根据给药的种类， 小鼠组在下表2中所示。 0066 表2 0067 给药的种类 比较实施例6U87-leu细胞移植后给予蒸馏水 实施例4U87-leu细胞移植后单独给予棉酚 实施例5U87-leu细胞移植后单独给予苯乙双胍 实施。
29、例6U87-leu细胞移植后棉酚和苯乙双胍共同给药 0068 每天检查体重的增加或减少， 并且当体重与实验开始前相比减少15wt时， 根据 批准的方案将小鼠安乐死。 0069 使用IVIS成像系统和图像分析程序(实时成像V4.2软件)进行生物发光的收集和 分析。 为此， 在信号测量前15分钟， 在用2.5异氟烷麻醉下， 将100 l的d-萤光素(30mg/mL PBS)腹膜内注射到每只小鼠中。 U87-luc细胞移植后的1， 3和5周进行信号测定， 每次5秒。 结 果如图7所示。 0070 使用原位异种移植模型获得的实验结果如图7所示。 可以看出， 细胞移植5周后， 在 比较实施例6， 实施例。
30、4(棉酚单独给药)和实施例5(单独给药苯乙双胍)中观察到荧光， 结果 表明U87-leu细胞引起脑癌， 但与比较实施例6、 实施例4和实施例5相比， 实施例6(棉酚和苯 乙双胍的共同给药)显示非常低的脑癌水平。 此外， 小鼠存活率的测定结果(图8)表明实施 例6的小鼠组的存活率高于比较例6和实施例4和5的小鼠组的存活率。 0071 虽然已经详细描述了本发明的实施例， 但是对于本领域技术人员来说显而易见的 是， 本发明的范围不限于这些实施例， 并且在不脱离技术精神的情况下可以进行各种改变 和修改如所附权利要求中所限定的。 0072 工业使用性 0073 如上所述， 本发明的药物组合物含有醛抑制剂。
31、和双胍类化合物的组合， 其可以有 效抑制癌症干细胞如神经球的生长， 并且还可以抑制癌细胞的增殖， 侵袭和转移， 从而预防 和/或治疗癌症如脑癌。 说 明 书 6/6 页 8 CN 107205963 A 8 图1 图2 说 明 书 附 图 1/6 页 9 CN 107205963 A 9 图3 图4 说 明 书 附 图 2/6 页 10 CN 107205963 A 10 图5 说 明 书 附 图 3/6 页 11 CN 107205963 A 11 图6 说 明 书 附 图 4/6 页 12 CN 107205963 A 12 图7 说 明 书 附 图 5/6 页 13 CN 107205963 A 13 图8 说 明 书 附 图 6/6 页 14 CN 107205963 A 14 。