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1、(10)申请公布号 CN 104055832 A (43)申请公布日 2014.09.24 CN 104055832 A (21)申请号 201310089961.X (22)申请日 2013.03.20 A61K 36/481(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61J 3/00(2006.01) A61K 125/00(2006.01) (71)申请人 中山市中智药业集团有限公司 地址 528437 广东省中山市火炬开发区康泰 路南 3 号 (72)发明人 成金乐 赖智填 梁学良 陈勇军 乔卫林 (74)专利代理机构 广州粤高专。
2、利商标代理有限 公司 44102 代理人 谢敏楠 (54) 发明名称 一种黄芪破壁制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种中药制剂， 具体来说， 涉及一 种黄芪破壁制剂。发明通过将黄芪粉碎成为超细 粉体， 再进一步通过乙醇 - 水湿法制粒， 并在一定 的转速下挤压成型， 干燥， 由此制得的黄芪破壁制 剂具有较高的生物利用率， 并且制剂稳定性强、 崩 解性好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 104055832 A CN 104055832 A 1/1 页 2。
3、 1. 一种黄芪破壁制剂， 其特征在于， 将黄芪进行破壁粉碎获得超细粉体， 加入乙醇 - 水 溶液制软材， 再进一步挤压获得湿粒， 干燥获得黄芪破壁制剂 ； 所述超细粉体中 90% 或以上 的颗粒粒径小于等于 45m。 2.根据权利要求1所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于， 所述的乙醇-水溶液中乙醇的质 量分数为 20 80 。 3. 根据权利要求 1 所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于， 所述的超细粉体与乙 醇 - 水溶液质量比为 1 ： 0.6 1.3。 4. 根据权利要求 1 所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于， 当乙醇质量分数为 20%29% 时， 超细粉体与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1。
4、 ： 0.60.65 ； 当乙醇质量分数为 30%39% 时， 超细 粉体与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 ： 0.60.9 ； 当乙醇质量分数为 40%49% 时， 超细粉体 与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 ： 0.61.0 ； 当乙醇质量分数为 50%59% 时， 超细粉体与乙 醇 - 水溶液比按重量计为 1 ： 0.61.1 ； 当乙醇质量分数为 60%69% 时， 超细粉体与乙醇 - 水 溶液比按重量计为1 ： 0.61.2 ； 当乙醇质量分数为70%80%时， 超细粉体与乙醇-水溶液比 按重量计为 1 ： 0.61.3。 5. 根据权利要求 4 所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于。
5、， 当乙醇质量分数为 20%29% 时， 超细粉体与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 ： 0.6 ； 当乙醇质量分数为 30%39% 时， 超细粉体 与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 ： 0.60.65 ； 当乙醇质量分数为 40%49% 时， 超细粉体与乙 醇 - 水溶液比按重量计为 1 ： 0.60.7 ； 当乙醇质量分数为 50%59% 时， 超细粉体与乙醇 - 水 溶液比按重量计为1 ： 0.60.8 ； 当乙醇质量分数为60%69%时， 超细粉体与乙醇-水溶液比 按重量计为 1 ： 0.81.0， 当乙醇质量分数为 70%80% 时， 超细粉体与乙醇 - 水溶液比按重量 计为 1 。
6、： 0.81.1。 6. 根据权利要求 1 所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于， 所述的黄芪破壁制剂 的堆密度为 0.30g/ml 0.65g/ml。 7. 根据权利要求 1 所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于， 所述的挤压条件为 ： 湿法制粒 ： 预装筛网目数为 10 目 30 目， 挤压力度 0.05Mpa 1Mpa， 转速 50r/min 100r/min。 8. 根据权利要求 7 所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于， 所述的挤压条件为 ： 湿法制粒 ： 挤压力度 0.7Mpa 0.8Mpa， 转速 55r/min 65r/min。 9. 根据权利要求 1 所述的黄芪破壁制剂， 其特征在于， 。
7、挤压所得的湿粒粒径为 14 目 30 目， 干燥时干燥温度为 45 85， 干燥时间为 0.5h4.0h。 权 利 要 求 书 CN 104055832 A 2 1/9 页 3 一种黄芪破壁制剂 技术领域 0001 本发明涉及中医药领域， 更具体地， 涉及一种黄芪破壁制剂。 背景技术 0002 超微粉碎技术是近年来迅速发展的一项新技术。 中药材中的有效成分大多分布在 细胞内， 常规饮片煎煮时只能使部分有效成分释放出来， 有效成分利用率 10-30% ； 而采用 破壁粉碎技术， 如将中药饮片粉碎至 300 目左右， 细胞破壁率将达到 86.7%， 提高了药材中 有效成分的溶出， 大大增强其药效，。
8、 有效成分利用率在 90% 以上， 达到减少药材使用量及保 护药材资源， 同时还可提高药品的质量增加药效。 但是， 目前的主要超微粉技术仍停留在将 中药材粉碎至超细制剂的阶段。 由于超细制剂细胞破壁率增加， 存在破壁制剂表面积增大， 形状不规则， 流动性、 分散性差， 易于吸湿， 稳定性差等固有特点， 将其制粒， 提高产品的稳 定性， 本发明制备的制剂很好的解决了以上存在的问题， 达到药材的利用及使用最大化。 0003 目前， 对于破壁制剂及其制粒过程中存在以下的技术难题 ：（1） 目前的破壁制剂 尽管中药成分的利用率高， 但破壁粉体易于被氧化， 稳定性不高， 药效容易丧失 ；（2） 已有 的。
9、中药品种通过软材制粒获得的产品， 很难同时保证收率、 崩解性和稳定性 ；（3） 有些中药 品种是不适宜采用破壁粉体 - 软材制粒法制成制剂的， 如枸杞、 怀牛膝之类 ； 而本发明通过 大量实验性的摸索， 将适宜破壁粉体 - 软材制粒法的中药品种筛选出来， 并且摸索出各步 骤的条件。 0004 黄芪为为豆科植物蒙古黄芪 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.)Hsiao 或膜荚黄芪 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. 的干 燥根。主要含三萜皂苷类成分 ： 黄芪皂苷、 、 、 。
10、( 黄芪甲苷） ， 大豆皂苷， 荚膜黄芪 苷、 等 ； 黄酮类成分 ： 芒柄花素， 毛蕊异黄酮葡萄糖苷等 ； 还含多糖、 氨基酸等。采用传 统的煎煮方法， 容易破坏其热敏性成分， 另一方面有效成分煎煮不完全， 造成有效成分的流 失。 将黄芪制备成黄芪超细粉体， 有利于提高有效成分的利用率， 但同时由于粉体比表面积 的增加， 产生易于吸潮、 氧化、 变质等的缺点。因此， 在制备成超细粉体的基础上， 还需要对 其进行进一步的加工改造， 以有效克服这些不利因素， 最大化的发挥药物的治疗效果。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是， 为了克服黄芪破壁粉体存在的上述不足， 提供一 种黄芪破壁制。
11、剂。 0006 本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现 ： 本发明提供的一种黄芪破壁制剂， 采用如下的技术方案 ： 将黄芪进行破壁粉碎获得超 细粉体， 加入乙醇 - 水溶液充分混合， 制得软材， 再进一步挤压获得湿粒， 干燥获得黄芪破 壁制剂 ； 所述超细粉体中 90% 或以上的颗粒粒径小于等于 45m。 0007 本发明制备的黄芪破壁制剂， 可以使得消费者在服用时不经煎煮， 通过用温开水 冲服即可使得有效成分的利用最大化。 说 明 书 CN 104055832 A 3 2/9 页 4 0008 可以将黄芪先粉碎至100目， 再进一步进行超微粉碎， 使得超细粉体中90%或以上 （。
12、比如可以是 90%、 91%、 92%、 93%、 94% 或 95%） 的颗粒粒径小于等于 45m。本发明中采用的 超细粉体， 90% 的颗粒粒径将近为 45m 的粉体， 以 3545m 为多 （比如可以为 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 41、 42、 43、 44 或 45m） ， 但只要是粒径小于等于 45m 均可实现本发明。 0009 优选地， 所述的超细粉体的破壁率为 8095%。 0010 本发明采用乙醇 - 水溶液进行湿法制粒， 其突出的优点在于不需要任何其他添加 剂， 即可使得本发明的超细粉体通过后续的制粒、 干燥， 成为黄芪制剂颗粒。 但在该过程中，。
13、 应该采用何种浓度的乙醇 - 水溶液， 以及该溶液与超细粉体之间的配比， 都是需要严格控 制的参数， 以使得软材的湿度、 固含量、 粘度等可适用于黄芪破壁制剂的特性， 使制剂之间 可有效粘结 ； 进一步通过特定的挤压参数的设定， 将软材挤压成为密度、 大小合适的黄芪颗 粒制剂， 使其密度 / 蓬松度适当， 由此在干燥成为成品之后， 即使放置于室温空气中， 也可 以防止空气的氧化作用。并且， 所获得的成品， 在用温开水冲服时， 超细制剂可以较为迅速 地散开， 使得有效成分迅速而充分地溶解和扩散， 提高有效成分利用率。 0011 本发明通过多次摸索， 最终选取了如下的方案 ： 湿法制粒时， 所采用。
14、的乙醇 - 水溶液中乙醇的质量分数为 20 80 ； 优选的， 乙醇的 质量分数为 30 70 ， 更优选的为 45 65 。当乙醇质量分数为 20%29% 时， 超 细粉体与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 0.60.65， 优选为 1 0.6 ； 当乙醇质量分数为 30%39%时， 超细粉体与乙醇-水溶液比按重量计为10.60.9， 优选为10.60.65 ； 当 乙醇质量分数为 40%49% 时， 超细粉体与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 0.61.0， 优选为 1 0.60.7 ； 当乙醇质量分数为 50%59% 时， 超细粉体与乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 0.61.1， 优选。
15、为 1 0.60.8 ； 当乙醇质量分数为 60%69% 时， 超细粉体与乙醇 - 水溶液比 按重量计为 1 0.61.2， 优选为 1 0.81.0， 当乙醇质量分数为 70%80% 时， 超细粉体与 乙醇 - 水溶液比按重量计为 1 0.61.3， 优选为 1 0.81.1。 0012 在将软材挤压成为湿粒时， 优选控制在以下条件 ： 采用预装10目30目筛网， 挤 压力度 0.05Mpa 1Mpa， 转速 50r/min 100r/min ； 优选的， 挤压力度 0.7Mpa 0.8Mpa， 转速 55r/min 65r/min。 0013 挤压所得的湿粒粒径为 14 目 30 目， 干。
16、燥时干燥温度为 45 85， 干燥时间为 0.5h4.0h。 0014 所获得的黄芪破壁制剂的堆密度为 0.30g/ml 0.65g/ml。 0015 与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果 ： （1） 通过本发明的方法获得的黄芪制剂， 其有效成分利用率大大提高， 利用率接近于 100% ； 经生物等效试验证实， 采用 1/4 份的黄芪破壁制剂即可相当于 1 份传统黄芪的药效 ； （2） 本发明通过摸索获得合适的湿法制粒工艺， 使得制粒过程除了乙醇 - 水的加入之 外， 没有引入其他任何添加剂， 即可获得固含量、 粘度适中的软材， 以顺利地进行挤压成粒 工艺， 所形成的中药颗粒稳定性强， 贮。
17、存及运输过程中不易崩烂 ； （3） 本发明的挤压条件摸索了合适的转速和挤压力， 由此制成黏性、 密度适中的黄芪颗 粒制剂， 在获得成品稳定性强的同时， 服用过程中又使其容易崩解分散， 便于温开水冲服。 具体实施方式 说 明 书 CN 104055832 A 4 3/9 页 5 0016 为了能够更清楚地理解本发明的技术内容， 特举以下实施例详细说明， 但本发明 的实施方式不限于此。 0017 实施例 1 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒 径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙醇质量分数为 20） 湿法制软材， 溶液与超 细粉。
18、体加入量比 0.6 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 10 目筛， 选用挤压转速 50r/min， 挤 压力度1MPa制湿颗粒， 湿颗粒转置热风循环烘箱中， 设定干燥温度85， 干燥2.5h至干， 整 粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0018 备注 ： 满分以 10 计。 0019 实施例 2 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒 径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙醇质量分数为 40） 湿法制软材， 溶液与超 细粉体加入量比 0.9 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 10 目筛， 选用挤压转速 70r/min， 挤 压力。
19、度0.9MPa制湿颗粒， 湿颗粒转置真空微波干燥箱中， 设定干燥温度45， 干燥0.75h至 干， 整粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0020 备注 ： 满分以 10 计。 0021 实施例 3 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒 径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙醇质量分数为 60） 湿法制软材， 溶液与超 细粉体加入量比 1.0 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 30 目筛， 选用挤压转速 80r/min， 挤 压力度0.3MPa制湿颗粒， 湿颗粒转置热风循环烘箱中， 设定干燥温度85， 干燥2.5h至干， 整粒筛分后。
20、即得黄芪破壁制剂。 0022 备注 ： 满分以 10 计。 0023 实施例 4 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒 径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙醇质量分数为 80） 湿法制软材， 溶液与超 细粉体加入量比 1.1 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 30 目筛， 选用挤压转速 60r/min， 挤 压力度 0.6MPa 制湿颗粒， 湿颗粒转置真空微波干燥箱中， 设定干燥温度 50， 干燥 0.5h 至 说 明 书 CN 104055832 A 5 4/9 页 6 干， 整粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0024 备注。
21、 ： 满分以 10 计。 0025 实施例 5 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗 粒粒径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙质量分数为 70） 湿法制软材， 溶液与 超细粉体加入量比 0.8 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 20 目筛， 选用挤压转速 100r/min， 挤压力度0.05MPa制湿颗粒， 湿颗粒转置热风循环风箱中， 设定干燥温度70， 干燥2.0h至 干， 整粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0026 备注 ： 满分以 10 计。 0027 实施例 6 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉。
22、碎粉碎成超细粉体中90%的颗 粒粒径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液的质量分数为 40的溶液湿法制软材， 溶 液与超细粉体加入量比 1.1 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 20 目筛， 选用挤压转速 80r/ min， 挤压力度0.2MPa制湿颗粒， 采用沸腾干燥， 设定干燥进风温度85， 干燥1.0h至干， 整 粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0028 备注 ： 满分以 10 计。 0029 实施例 7 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒 径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙醇质量分数为 20） 湿法制软。
23、材， 溶液与超 细粉体加入量比 0.7 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 10 目筛， 选用挤压转速 50r/min， 挤 压力度1MPa制湿颗粒， 湿颗粒转置热风循环烘箱中， 设定干燥温度85， 干燥2.5h至干， 整 粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0030 备注 ： 满分以 10 计。 0031 实施例 8 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗 说 明 书 CN 104055832 A 6 5/9 页 7 粒粒径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液的质量分数为 30的溶液湿法制软材， 溶 液与超细粉体加入量比 0.65 1（按重。
24、量计） ， 混匀后， 经预装 20 目筛， 选用挤压转速 65r/ min， 挤压力度0.7MPa制湿颗粒， 采用沸腾干燥， 设定干燥进风温度85， 干燥1.0h至干， 整 粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0032 备注 ： 满分以 10 计。 0033 实施例 9 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗 粒粒径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液的质量分数为 50的溶液湿法制软材， 溶 液与超细粉体加入量比 0.8 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 20 目筛， 选用挤压转速 85r/ min， 挤压力度0.5MPa制湿颗粒， 采用沸。
25、腾干燥， 设定干燥进风温度85， 干燥1.0h至干， 整 粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0034 备注 ： 满分以 10 计。 0035 实施例 10 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒 径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙醇质量分数为 80） 湿法制软材， 溶液与超 细粉体加入量比 1.3 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 30 目筛， 选用挤压转速 50r/min， 挤 压力度 0.8MPa 制湿颗粒， 湿颗粒转置真空微波干燥箱中， 设定干燥温度 50， 干燥 0.5h 至 干， 整粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0036。
26、 备注 ： 满分以 10 计。 0037 实施例 11 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎成超细粉体中90%的颗粒粒 径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液 （乙醇质量分数为 80） 湿法制软材， 溶液与超 细粉体加入量比 1.3 1（按重量计） ， 混匀后， 经预装 30 目筛， 选用挤压转速 70r/min， 挤 压力度 1.0MPa 制湿颗粒， 湿颗粒转置真空微波干燥箱中， 设定干燥温度 50， 干燥 0.5h 至 干， 整粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 说 明 书 CN 104055832 A 7 6/9 页 8 0038 备注 ： 满分以 10 计。 。
27、0039 实施例 12 取黄芪净药材， 经粗粉碎至100目左右粗粉后， 经超微粉碎粉碎成超细粉体中90%的颗 粒粒径小于等于 45m 的粉体， 加入乙醇 - 水溶液的质量分数为 25的溶液湿法制软材， 溶 液与超细粉体加入量比 0.65 1 （按重量计） ， 混匀后， 经预装 20 目筛， 选用挤压转速 100r/ min， 挤压力度 0.03MPa 制湿颗粒， 采用沸腾干燥， 设定干燥进风温度 85， 干燥 1.0h 至干， 整粒筛分后即得黄芪破壁制剂。 0040 备注 ： 满分以 10 计。 0041 实施例 13 取实施例 15、 89 项下成品按成品质量标准检验， 结果均符合中国药典相。
28、关剂型项下 规定要求， 结果如表 1 所示。 0042 进一步将实施例 15、 89 项下黄芪破壁制剂与黄芪超细粉体、 黄芪常规饮片， 以 性状、 水分和有效成分黄芪甲苷作为评价指标， 三者均采用密封塑料袋封装后放置在温度 40 2， 相对湿度 75 5的条件下放置 30 天、 60 天、 90 天后评价各个制剂稳定性。 结果如下表 ： 说 明 书 CN 104055832 A 8 7/9 页 9 由上表可以看出， 本发明制备得到的黄芪破壁制剂中水分含量在不同时期十分稳定， 而黄芪超微粉体中的水分含量在不同时期变化较大， 说明黄芪超微粉体吸湿性较强。由于 黄芪超微粉体易吸湿， 使得超微粉体中容。
29、易滋生细菌， 这样会导致有效成分加快分解， 上表 中黄芪甲苷的含量下降也证明了黄芪超细粉体有效成分易分解。 当利用本发明方法制成黄 芪破壁制剂后， 其中水分含量十分稳定， 不容易吸湿， 与黄芪超细粉体相比， 其稳定性大大 提高。 0043 实施例 14 以下再一步通过急性毒性和药效对比实验说明本发明的先进性， 取实施例 3 制得的黄 芪制剂与传统饮片比较。 0044 一、 急性毒性试验 KM 种小鼠， 60 只， 雌雄各半， 随机分为对照组、 黄芪常规饮片组 （32g/kg 体重） 、 黄芪破 壁制剂组 （32g/kg 体重） 。 0045 表 1、 2 结 果 表 明 黄 芪 常 规 饮 片。
30、、 黄 芪 破 壁 制 剂 对 小 鼠 灌 胃 一 日 最 大 给 药 量 为 32g/kg 体 重，相 当 于 临 床 用 量 的 64 倍，均 无 明 显 急 性 毒 性 产 生。 说 明 书 CN 104055832 A 9 8/9 页 10 0046 表 2 结果显示， 黄芪破壁制剂组、 黄芪水煎液组动物动物各脏器指数与对照组比 较均无显著性差异 （P 0.05） 。 0047 二、 药效学比较 取 SPF 级 KM 种小鼠， 雌雄各半， 体重 18-22g， 随机分为正常对照组、 模型对照组、 生脉 胶囊组、 黄芪传统饮片组 （传统煎煮方式、 灌胃） 、 黄芪破壁制剂0.25g /kg组、 黄芪破壁制剂 0.5g /kg 组、 黄芪破壁制剂 1.0g /kg 组、 黄芪破壁制剂 2.0g /kg 组， 每组 10 只。破壁制剂 组是将实施例3制得的制剂放置90天之后, 以60左右的温开水冲调, 取上清液灌胃给 药。 0048 表 3、 4 结果表明黄芪破壁粉的药效作用优于黄芪常规饮片， 相当于 1/8 量。 说 明 书 CN 104055832 A 10 9/9 页 11 说 明 书 CN 104055832 A 11 。