技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种阿立哌唑固体制剂及其制备方 法。
背景技术
阿立哌唑，化学名7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1 氢)-喹啉酮，分子量448.39，属于喹啉酮衍生物。其由日本大冢公司开发， 于2002年11月首获美国FDA批准上市。阿立哌唑是非典型抗精神病药， 它具有突触前多巴胺激动和突触后多巴胺D2拮抗剂的作用，伴有5-HT1a受 体部分激动作用和5-HT2受体拮抗作用。临床试验研究表明，阿立哌唑对精 神分裂症的阳性和阴性症状均有显著的改善作用，并使精神分裂症的复发率 降低，而锥体外系副反应和增加体重的作用很小，也不引起血清催乳素水平 的升高，重要的是其耐受性好，研究中仅发现少数患者由于副反应而终止治 疗。
阿立哌唑的水溶性较差，因此在制备固体制剂，如片剂或胶囊剂时，需 将其粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出，保证吸收率 和生物利用度。目前，对阿立哌唑的粉碎基本都采用机械粉碎方法。但是， 机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的问题 是，由于阿立哌唑的药物活性比较高，在进行机械粉碎处理时，极易发生操 作人员吸入阿立哌唑粉末引起头痛、嗜睡等不良反应，长期吸入将产生更严 重的后果。
另外，目前较广泛使用机械粉碎的方法粉碎药物活性成分，如常采用的 万能粉碎机，粉碎处理后的粒径一般达到100微米左右。由该方法粉碎处理 后制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。
由于阿立哌唑活性高，在固体制剂中含量较低(一般≤10wt％)，因此 在机械粉碎处理的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均匀性问题。通常， 采用将药物活性成分与赋形剂等量稀释逐步扩大的方法，以使阿立哌唑在固 体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、 损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。
此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的 的要求。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂 质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、 有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是 否处在药品标准限度内。
目前，有文献报道了非机械处理减小阿立哌唑粒径的方法。中国专利申 请CN1871007A公开了一种利用撞击喷射结晶法制备平均粒度小于100微米 的无菌散粒阿立哌唑的方法，该方法制得的无菌散粒阿立哌唑用于制备无菌 冷冻干燥的阿立哌唑制剂，也可用于制备注射用阿立哌唑水混悬液制剂。中 国专利申请CN101066267A公开了利用重结晶获得平均粒径不超过50微米 的阿立哌唑，之后过滤干燥，与辅料混合制得固体制剂的方法。但上述方法 操作繁琐，并且对于制备含辅料的固体制剂，仍然存在污染环境、损耗大、 粉尘多和对劳动保护要求高等问题。
因此，针对阿立哌唑，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述 缺陷，又可保证各种性能优良的阿立哌唑固体制剂的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿立哌唑固体制剂制备 方法通过机械粉碎的方式选择控制阿立哌唑的粒径，会造成环境污染、损耗 大，存在严重的安全隐患，并且阿立哌唑固体药物制剂的溶出特性尚不够理 想的缺陷，而提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保 证所得固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的制备方法，以 及由该方法制得的阿立哌唑固体制剂。
为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解阿 立哌唑，之后在制粒过程中，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处 理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的阿立哌唑固体 制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。
本发明的制备方法包括如下步骤：将阿立哌唑溶于含酸化剂的酸性溶液 中，制得含药酸性液；之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿 法制粒。
本发明中，所述的阿立哌唑为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据阿 立哌唑在固体制剂中的常规含量选择，一般为湿法制粒干物料的质量百分比 1％～20％，较佳的为2％～15％，最佳的为2.5～9％。根据需要，除阿立哌唑 外，还可加入其他药物活性成分，制备为阿立哌唑复方固体制剂。
本发明中，所述的酸化剂是指能使阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性 溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的， 且与阿立哌唑相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影 响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化 剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种， 较佳的选自盐酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、富马酸、 琥珀酸、马来酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、苹 果酸、乳酸或磷酸，最佳的为盐酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸。
所述的酸化剂的用量至少为能使阿立哌唑完全溶解的最小量，较佳的为 此最小量的1～1.2倍，更佳的为1～1.05倍。可溶解阿立哌唑的酸化剂的量与 诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂种类(如有机溶剂水溶液的浓度)、酸 化剂中可与阿立哌唑的碱性中心相结合的氢离子数、以及含药酸性液配制条 件(如温度)等因素有关。其中，所述的碱性中心是指阿立哌唑中可与酸化 剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含 药酸性液配制条件下，某种酸化剂可将阿立哌唑完全溶解的最小量。通过简 单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采 用逐渐增大该酸化剂的用量溶解阿立哌唑，刚好完全溶解时，即为最小量。 本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与阿立哌唑的摩尔比值一 般为0.7～2.0，较佳的为0.9～1.3。
本发明特别优选：阿立哌唑摩尔量0.9～1.2倍的盐酸，或阿立哌唑摩尔 量0.8～1.3倍的枸橼酸，或阿立哌唑摩尔量0.8～1.1倍的苹果酸。
本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为有机溶剂、或水和 有机溶剂的混合液，优选水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂根据其对 阿立哌唑的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳 的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、 丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙 三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂 的用量可任意选择。使用乙醇水溶液时，乙醇的浓度较佳的为质量百分比 30％～95％，更佳的为50％～75％。所述的酸性溶液中溶剂的用量以至少为 湿法制粒所需制粒液最小量为准，一般为湿法制粒干物料的质量百分比 5～100％，较佳的为10～75％。
本发明一较佳实例中，所述的含酸化剂的酸性溶液中，溶剂为质量百分 比50％～75％的乙醇水溶液，溶剂的量为湿法制粒干物料的质量百分比的 8％～60％，酸化剂为阿立哌唑摩尔量的0.9～1.2倍的盐酸。
在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶 剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将阿立哌唑溶于含酸化剂的酸 性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶 性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与辅料均 匀混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与阿立哌唑同时 加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需 控制在能保证阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；之后还 可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含 药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二 醇(优选聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻 油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽 糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为阿立 哌唑质量的0.05～2倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为阿 立哌唑质量的1～10倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加阿 立哌唑在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。 更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶 性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得阿立哌唑 固体制剂的溶出特性更佳。
较佳的，在制备含药酸性液时，还可以通过热水浴等加热手段，适当升 高温度，以利于阿立哌唑的溶解。当使用乙醇水溶液时，较佳的升温至 40℃～70℃，更佳的为50～65℃。
本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如 填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常 规知识进行选择。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、预胶化 淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较 佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮和甲基纤维素中的一种或多种。所说的崩解剂 较佳的为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤 维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马 酸钠、滑石粉或硬脂酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选 择。
在将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒的步骤时，还可 加入碱化剂，以降低酸性，缓和固体制剂的酸碱度。
本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性 相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。例如无机强碱(如氢氧化钠)，弱酸 强碱盐(如碳酸钠、磷酸氢二钠，以及有机弱酸的共轭碱(如枸橼酸钠、酒 石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠))，或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓 冲对的酸。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与阿 立哌唑相配伍的试剂。
较佳的，本发明优选下述类型的酸化剂和碱化剂的组合：
类型1：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸 和氢氧化钠。
类型2：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐， 如盐酸和碳酸钠，或盐酸和磷酸氢二钠。
类型3：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐， 如盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和苹果酸钠，或盐酸和醋酸钠。
类型4：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭 碱，酸化剂和碱化剂组成互为共轭酸碱的缓冲对，例如枸橼酸、富马酸、琥 珀酸、马来酸、醋酸或苹果酸与其相应的共轭碱组成的缓冲对，优选枸橼酸 和枸橼酸钠。
类型5：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱 酸强碱盐，酸化剂和碱化剂形成缓冲对，如枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸 钠，苹果酸和磷酸氢二钠，或枸橼酸和磷酸氢二钠。
类型6：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形 成缓冲对的酸，例如，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。
所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相 对于含药酸性液的酸性降低的量。较佳的，酸化剂与碱化剂的用量满足下述 关系：式1所得值为0.01～1.5，更佳的为0.1～1.2。
(碱化剂摩尔数×A)/(酸化剂摩尔数×B) 式1
其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价 态数一碱化剂分子中的氢离子数；
当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离 子数；
当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1；
当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1；
当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。
本发明最优选：式1值为0.01～1.1的盐酸和氢氧化钠，或式1值为0.1～1.3 的枸橼酸和枸橼酸钠，或式1值为0.2～1.0的盐酸和碳酸钠。
本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒 方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转 挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。
当使用碱化剂时，较佳的按下述方式中的任一种进行具体操作：方式(1) 将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性液均匀混合，进 行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的 溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌 制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药酸性液与辅料均 匀的混合，之后再与含碱化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。 所述的含碱化剂的溶液是指，按本领域常规操作，用少量溶剂溶解碱化剂所 得的溶液，以方便进行混匀步骤；所述的溶剂可为水或水和有机溶剂的混合 液。所述的有机溶剂同前述。
湿法制粒完成后，可直接得到阿立哌唑固体颗粒制剂，也可作为制剂中 间体，经进一步的常规步骤，制得片剂(包括阿立哌唑口腔崩解片)或胶囊 剂等其他形式的阿立哌唑固体制剂。
本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合， 即可得本发明各较佳实例。
本发明中，所用试剂和原料均市售可得。
进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的阿立哌唑固体制剂。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的制备方法避免了机械粉碎处理阿立哌唑所带来的污染严 重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，其操作简便易行，安全系数高，易应用 于工业化生产。
(2)本发明的制备方法制得的阿立哌唑固体制剂的溶出特性较现有技 术有显著的提高，生物利用度高，个体差异小。
(3)本发明的制备方法制得的阿立哌唑固体制剂具有较佳的稳定性和 含量均匀度。
附图说明
图1为对比实施例4与实施例6分别制得的阿立哌唑口腔崩解片的溶出 度曲线图。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照 制造厂商所建议的条件。
下述实施例中，剂型规格以阿立哌唑含量计，如5mg/片，是指每片中 含阿立哌唑5mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。阿立哌唑和溶剂的 质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量包括酸化 剂和碱化剂的水溶液中的水。
实施例5 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.4％)(无预处理) 辅料 乳糖40、微晶纤维素60、羧甲淀粉钠6、聚维酮K302、硬脂酸镁0.9 溶剂 75％乙醇水溶液18(23.0％) 酸化剂 10％盐酸水溶液4.2(与阿立哌唑摩尔比值：1.03) 碱化剂 10％氢氧化钠水溶液4.6(式1值：1.00) 制备 工艺 将阿立哌唑、聚维酮K30和10％盐酸水溶液置75％乙醇水溶液中，水 浴加热至50℃左右，搅拌溶解，加入20％的乳糖搅拌，配制成含药酸性液， 将余下的乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，加入含药酸性 液进行混合，边搅拌边加入10％氢氧化钠水溶液制成软材，挤压制粒，湿颗 粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
对比实施例4和6 阿立哌唑口腔崩解片(5mg/片)配方及制备方法
对比实施例4 实施例6 药物 阿立哌唑5(2.5％)(过100目) 阿立哌唑5(2.5％)(无预处理) 辅料 甘露醇120、微晶纤维素60、 交联聚乙烯吡咯烷酮11、 阿斯巴甜1、硬脂酸镁1.5 甘露醇120、微晶纤维素60、 交联聚乙烯吡咯烷酮11、 阿斯巴甜1、硬脂酸镁1.5 溶剂 75％乙醇水溶液24(12.1％) 75％乙醇水溶液16(13.9％) 酸化剂 \ 5％盐酸水溶液8 (与阿立哌唑摩尔比值：0.98) 碱化剂 \ 5％氢氧化钠水溶液3.8(式1值0.43) 制备 工艺 将阿立哌唑原料(过100目 筛，平均粒径为89.51微米)置 75％乙醇水溶液中，搅拌分散，将 甘露醇，微晶纤维素、阿斯巴甜 搅拌混合均匀，加入上述溶液进 行搅拌制成软材，挤压制粒，湿 颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁 和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀 后压片。 将阿立哌唑和5％盐酸水溶液溶解于 75％乙醇水溶液中，水浴加热至65℃左右， 搅拌溶解，配制成含药酸性液，将甘露醇， 微晶纤维素、阿斯巴甜和5％氢氧化钠水 溶液搅拌混合均匀，加入上述溶液进行搅 拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整 粒，加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮 混合均匀后压片。
实施例7和8 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
实施例7 实施例8 药物 阿立哌唑5(4.4％)(无预处理) 阿立哌唑5(4.3％)(无预处理) 辅料 乳糖60、微晶纤维素40、 交联聚乙烯吡咯烷酮6、硬脂酸镁0.6 乳糖60、微晶纤维素40、 交联聚乙烯吡咯烷酮6、硬脂酸镁0.6、 十二烷基硫酸钠1.5 溶剂 50％乙醇水溶液85(74.2％) 50％乙醇水溶液85(73.2％) 酸化剂 枸橼酸一水合物3 (与阿立哌唑摩尔比值：1.28) 枸橼酸一水合物3 (与阿立哌唑摩尔比值：1.28) 制备 工艺 将阿立哌唑、枸橼酸溶解于50％ 乙醇水溶液中，水浴加热至40℃左 右，配制成含药酸性液，将乳糖和微 晶纤维素混合均匀置于多功能流化 喷雾制粒机中，用蠕动泵将含药酸性 液喷于上述混合辅料上制粒，在制得 的颗粒中加入硬脂酸镁和交联聚乙 烯吡咯烷酮，混合均匀后压片。 将阿立哌唑、枸橼酸和十二烷基硫 酸钠溶解于50％乙醇水溶液中，水浴加 热至40℃左右，再将三分之一处方量的 乳糖加入溶液中，配制成含药酸性液， 将剩余量的乳糖和微晶纤维素混合均 匀置于多功能流化喷雾制粒机中，用蠕 动泵将上述溶液喷于混合辅料上制粒， 在制得的颗粒中加入硬脂酸镁和交联 聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀后压片。
实施例9 阿立哌唑片(10mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑10(8.1％)(无预处理) 辅料 乳糖60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、 聚乙二醇60002、胶态二氧化硅0.6、硬脂酸镁0.6 溶剂 60％乙醇水溶液30(24.2％) 酸化剂 枸橼酸一水合物5(与阿立哌唑摩尔比值：1.07) 制备 工艺 将阿立哌唑、枸橼酸和聚乙二醇6000溶解于60％乙醇水溶液中，配 制成含药酸性液，将乳糖、微晶纤维素、70％量的羧甲淀粉钠混合均匀， 加入含药酸性液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁、胶态 二氧化硅和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例10 阿立哌唑片(5毫克/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.3％)(无预处理) 辅料 乳糖70、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、聚维酮K302、硬脂酸镁0.9 溶剂 乙醇20(17.3％) 酸化剂 枸橼酸一水合物1.7(与阿立哌唑摩尔比值：0.73) 制备 工艺 将阿立哌唑、枸橼酸和聚维酮K30溶解于乙醇中，经50℃左右水浴加 热，配制成含药酸性液，将乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合 均匀，加入含药酸性液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒， 加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例11 阿立哌唑片(10mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑10(8.3％)(无预处理) 辅料 乳糖60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、聚维酮K303、 硬脂酸镁0.6、胶态二氧化硅0.3 溶剂 50％乙醇水溶液60(56.1％) 酸化剂 10％盐酸水溶液7.3(与阿立哌唑摩尔比值：0.90) 制备 工艺 将阿立哌唑、10％盐酸水溶液和聚维酮K30溶解于50％乙醇水溶液中， 配制成含药酸性液；将乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀 置于多功能流化喷雾制粒机中，用蠕动泵将含药酸性液喷于上述混合辅料 上制粒，在制得的颗粒中加入硬脂酸镁、胶态二氧化硅和剩余30％量羧甲 淀粉钠混合均匀后压片。
实施例12 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.5％)(无预处理) 辅料 乳糖70、微晶纤维素30、交联聚乙烯吡咯烷酮6、 硬脂酸镁0.6、胶态二氧化硅0.3 溶剂 95％乙醇水溶液15(22.3％) 酸化剂 20％DL-乳酸水溶液10(与阿立哌唑摩尔比值：1.99) 制备 工艺 将阿立哌唑置于95％乙醇水溶液中，加入20％DL-乳酸水溶液，搅拌溶解， 配制成含药酸性液，将乳糖和微晶纤维素混合均匀，加入含药酸性液进行搅拌 制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁、胶态二氧化硅和交联聚乙烯吡咯烷 酮混匀后压片。
实施例13 阿立哌唑片(10mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑10(7.2％)(无预处理) 辅料 乳糖80、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.6 溶剂 50％乙醇水溶液30(21.5％) 酸化剂 DL-苹果酸2.4(与阿立哌唑摩尔比值：0.80) 制备 工艺 将阿立哌唑和DL-苹果酸置50％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃左右， 搅拌溶解，配制成含药酸性液，将乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠 混合均匀，并加入上述含药酸性液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入 硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例14 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.4％)(无预处理) 辅料 乳糖60、微晶纤维素40、交联聚乙烯吡咯烷酮6、硬脂酸镁0.6 溶剂 50％乙醇水溶液85(75.1％) 酸化剂 DL-苹果酸1.64(与阿立哌唑摩尔比值：1.10) 制备 工艺 将阿立哌唑、DL-苹果酸溶解于50％乙醇水溶液中，水浴加热至40℃ 左右，配制成含药酸性液，将甘露醇和微晶纤维素混合均匀置于多功能流 化喷雾制粒机中，用蠕动泵将含药酸性液喷于上述混合辅料上制粒，在制 得的颗粒中加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀后压片。
实施例15 阿立哌唑片(5毫克/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.5％)(无预处理) 辅料 蔗糖70、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.6、胶态二氧化硅0.3 溶剂 75％乙醇水溶液18(21.9％) 酸化剂 20％磷酸水溶液6.5(与阿立哌唑摩尔比值：1.19) 制备 工艺 将阿立哌唑和20％磷酸水溶液溶解于75％乙醇水溶液中，水浴加热至 60℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将蔗糖、70％量的羧甲淀粉钠和 微晶纤维素混合均匀，加入上述溶液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加 入硬脂酸镁、胶态二氧化硅和剩余30％量的羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例16 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.4％)(无预处理) 辅料 乳糖60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、吐温-800.5、 胶态二氧化硅0.2、硬脂酸富马酸钠0.8 溶剂 乙醇24(20.9％) 酸化剂 枸橼酸一水合物1.9(与阿立哌唑摩尔比值：0.81) 碱化剂 枸橼酸钠二水合物0.27(式1值0.10) 制备 工艺 将阿立哌唑、枸橼酸和吐温-80溶解于乙醇中，水浴加热至55℃左右， 搅拌溶解，配制成含药酸性液，将乳糖，微晶纤维素、50％量的羧甲淀粉钠 和枸橼酸钠搅拌混合均匀，加入上述溶液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿 颗粒干燥后整粒，加入胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和50％量的羧甲淀粉 钠混合均匀后压片。
实施例17 阿立哌唑胶囊(5mg/粒)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.2％)(无预处理) 辅料 乳糖76、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9 溶剂 95％乙醇水溶液20(26.1％) 酸化剂 5％盐酸水溶液11(与阿立哌唑摩尔比值：1.35) 碱化剂 碳酸钠0.8(式1值：1.00) 制备 工艺 将阿立哌唑和5％盐酸水溶液加入95％乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制 成含药酸性液，将碳酸钠、乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均 匀，加入含药酸性液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加 入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后装胶囊。
实施例18 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.3％)(无预处理) 辅料 甘露醇60、微晶纤维素40、交联聚乙烯吡咯烷酮6、 十二烷基硫酸钠1、硬脂酸镁0.9 溶剂 50％乙醇水溶液22(18.8％) 酸化剂 枸橼酸一水合物3.0(与阿立哌唑摩尔比值：1.28) 碱化剂 枸橼酸钠二水合物1.0(式1值0.24) 制备 工艺 将阿立哌唑、枸橼酸酸和十二烷基硫酸钠置于50％乙醇水溶液中，水浴 加热至60℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将甘露醇、微晶纤维素和 枸橼酸钠混合均匀，加入含药酸性液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加 入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例19 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.5％)(无预处理) 辅料 甘露醇60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9 溶剂 60％乙醇水溶液20(29.3％) 酸化剂 5％盐酸水溶液8.5(与阿立哌唑摩尔比值：1.04) 碱化剂 5％氢氧化钠水溶液4.6(式1值0.49) 制备 工艺 将阿立哌唑和5％盐酸水溶液置60％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃左 右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将5％氢氧化钠水溶液边搅拌边加入含 药酸性液中，然后将甘露醇、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀， 加入上述溶液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％ 量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例20 阿立哌唑片(5毫克/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.5％)(无预处理) 辅料 乳糖70、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9 溶剂 75％乙醇水溶液24(31.6％) 酸化剂 5％盐酸水溶液9(与阿立哌唑摩尔比值：1.11) 碱化剂 2％氢氧化钠水溶液2.4(式1值：0.11) 制备 工艺 将阿立哌唑和5％盐酸水溶液溶解于75％乙醇水溶液中，水浴加热至 50℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将2％氢氧化钠水溶液边搅拌边 加入含药酸性液中，同时将乳糖、70％量的羧甲淀粉钠和微晶纤维素混合均 匀，加入上述溶液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余 30％量的羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例21 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.3％)(无预处理) 辅料 乳糖60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、吐温-800.25、 胶态二氧化硅0.2、硬脂酸富马酸钠0.8 溶剂 75％乙醇水溶液24(20.5％) 酸化剂 枸橼酸一水物1.9(与阿立哌唑摩尔比值：0.81) 碱化剂 枸橼酸钠二水物2.7(式1值1.02) 制备 工艺 将阿立哌唑、枸橼酸和吐温-80溶解于75％乙醇水溶液中，水浴加热至 55℃左右，搅拌溶解，再加入20％量的乳糖，配制成含药酸性液，将余下的 乳糖，微晶纤维素、50％量的羧甲淀粉钠和枸橼酸钠搅拌混合均匀，加入上 述含药酸性液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入胶态 二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和50％量的羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例22 阿立哌唑口腔崩解片(5毫克/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(3.1％)(无预处理) 辅料 甘露醇120、微晶纤维素25、交联聚乙烯吡咯烷酮10、十二烷基硫酸钠0.3、 阿斯巴甜0.8、硬脂酸富马酸钠1.2、胶态二氧化硅0.3 溶剂 95％乙醇水溶液18(15.0％) 酸化剂 10％盐酸水溶液4.1(与阿立哌唑摩尔比值：1.01) 碱化剂 0.2％氢氧化钠水溶液2.3(式1值0.01) 制备 工艺 将阿立哌唑和和十二烷基硫酸钠分散95％乙醇水溶液中，加入10％盐酸 水溶液，水浴加热至65℃左右，搅拌溶解，加入40％量的甘露醇，配制成 含药酸性液。将60％量的甘露醇、阿斯巴甜、微晶纤维素与0.2％氢氧化钠 水溶液搅拌均匀制成混合粉料。将该混合粉料与含药酸性液搅拌制成软材， 挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和交联 聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀后压片。
实施例23 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.5％)(无预处理) 辅料 甘露醇80、微晶纤维素20、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9 溶剂 75％乙醇水溶液22(26.2％) 酸化剂 10％盐酸水溶液3.6(与阿立哌唑摩尔比值：0.88) 碱化剂 10％氢氧化钠水溶液4.3(式1值：1.09) 制备 工艺 将阿立哌唑和10％盐酸水溶液置75％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃ 左右，搅拌溶解，将30％量的甘露醇边搅拌边加入，制得含药酸性液，然后 将10％氢氧化钠水溶液、微晶纤维素、70％量的甘露醇和70％量的羧甲淀粉 钠混合均匀，加入上述混合液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后 整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例24 阿立哌唑片(10mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑10(7.2％)(无预处理) 辅料 乳糖80、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.6 溶剂 50％乙醇水溶液30(21.5％) 酸化剂 DL-苹果酸2.4(与阿立哌唑摩尔比值：0.80) 碱化剂 碳酸钠0.28(式1值0.30) 制备 工艺 将阿立哌唑和DL-苹果酸置50％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃左右， 搅拌溶解，配制成含药酸性液，然后将碳酸钠置适量水中溶解，加入乳糖、 微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，并加入上述含药酸性液进行搅 拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均 匀后压片。
实施例25 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.4％)(无预处理) 辅料 蔗糖70、微晶纤维素30、交联聚乙烯吡咯烷酮6、硬脂酸镁0.6 溶剂 40％乙醇水溶液20(25.7％) 酸化剂 5％盐酸水溶液9(与阿立哌唑摩尔比值：1.11) 碱化剂 甘氨酸1.29(式1值1.39) 制备 工艺 将阿立哌唑、5％盐酸水溶液溶解于40％乙醇水溶液中，水浴加热至 60℃左右，搅拌溶解，加入70％量的蔗糖搅拌，配制成含药酸性液。将甘 氨酸置适量水中溶解，与30％量的蔗糖和微晶纤维素混合均匀得混合料。 将混合料加入含药酸性液中，进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬 脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例26 阿立哌唑口腔崩解片(10mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑10(4.4％)(无预处理) 辅料 甘露醇140、微晶纤维素50、交联聚乙烯吡咯烷酮10、 阿斯巴甜1、硬脂酸镁0.9 溶剂 30％乙醇水溶液20(8.9％) 酸化剂 枸橼酸一水合物4.7(与阿立哌唑摩尔比值：1.00) 碱化剂 枸橼酸钠二水合物8.6(式1值1.31) 制备 工艺 将阿立哌唑和枸橼酸一水合物溶于30％乙醇水溶液中，水浴加热至65℃ 左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将甘露醇，微晶纤维素、阿斯巴甜和 枸橼酸钠搅拌混合均匀，加入上述溶液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗 粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例27 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.5％)(无预处理) 辅料 蔗糖70、微晶纤维素30、交联聚乙烯吡咯烷酮6、硬脂酸镁0.6 溶剂 40％乙醇水溶液20(25.9％) 酸化剂 5％盐酸水溶液9(与阿立哌唑摩尔比值：1.儿) 碱化剂 枸橼酸钠二水合物0.35(式1值0.10) 制备 工艺 将阿立哌唑、5％盐酸水溶液溶解于40％乙醇水溶液中，水浴加热至 60℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，然后将枸橼酸钠置适量水中溶 解，加入蔗糖、微晶纤维素混合均匀，并加入上述含药酸性液进行搅拌制 粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后 压片。
实施例28 阿立哌唑胶囊(5mg/粒)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(4.24％)(无预处理) 辅料 乳糖76、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9 溶剂 95％乙醇水溶液20(26.3％) 酸化剂 5％盐酸水溶液11(与阿立哌唑摩尔比值：1.35) 碱化剂 碳酸钠0.16(式1值：0.20) 制备 工艺 将阿立哌唑和5％盐酸水溶液加入95％乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制 成含药酸性液，与乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，之后 再与溶于少量水的碳酸钠混合，搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整 粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后装胶囊。
实施例29 阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
药物 阿立哌唑5(3.6％)(无预处理) 辅料 乳糖60、蔗糖20、吐温-800.5、微晶纤维素40、 交联聚乙烯吡咯烷酮10、硬脂酸镁1 溶剂 乙醇15(10.7％) 酸化剂 枸橼酸一水合物1.8(与阿立哌唑的摩尔比值：0.77) 碱化剂 枸橼酸钠二水合物2.4(式1值：0.95) 制备工 艺 将阿立哌唑、吐温-80、枸橼酸和乙醇混合，加入蔗糖混匀制成含药 酸性液。将乳糖、微晶纤维素、50％量的交联聚乙烯吡咯烷酮和枸橼酸钠 混合均匀，加入上述含药酸性液搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂 酸镁和50％量的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
效果实施例1 对比实施例1和2、实施例1和2的阿立哌唑颗粒中阿立哌 唑粒径的测定
测试仪器：BT-9300S激光粒度分布仪；BT-800自动循环进样系统。
测试条件：循环进样系统中的介质为水，体积为570ml左右，离心泵转 速为1600rpm。
测试方法：取颗粒2g，加入循环进样系统，使系统吸光度达到15％左 右，开启超声分散3分钟，连续6次采样测试，得到粒径平均值：
注：D10、D50和D90分别是累计粒度分布百分数达到10％、50％和90％ 时所对应的粒径。
效果实施例2 溶出度比较实验
1)对比实施例3与实施例3～5制得的阿立哌唑片溶出度的测定
溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部 附录X C第二法)，以pH4.0的醋酸盐缓冲液(0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋 酸钠＝16.4∶3.6)500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、 10、20、30、45分钟取溶液5ml，补入5ml溶出介质至溶出杯中，将样品滤 过，取续滤液作为样品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药 典2005年版二部附录V D)分别测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以甲醇-0.1％三乙胺溶液(90∶10)为流动相；检测波长为255nm，计算出每 片的溶出量记录于下表。
2)对比实施例4与实施例6制得的阿立哌唑口腔崩解片
溶出度测定方法同上，结果如下表：
3)实施例7与实施例8制得的阿立哌唑片溶出度的测定
溶出度测定方法同上，结果如下表：
效果实施例3 稳定性比较实验
实验样品：对比实施例3、实施例3～5和8的阿立哌唑片
将样品包装后，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置， 于3月取样进行检查性状、含量、溶出度和有关物质。
含量和有关物质的测定方法：取样品适量，用流动相超声振摇使溶解， 制成每ml中约含阿立哌唑适量的溶液，作为供试品溶液，并配制对照溶液。 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)分别测定，用十八 烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％三乙胺溶液(90∶10)为流动相； 检测波长为255nm，含量的测定按照外标法，有关物质的测定按照主成分自 身对照法进行计算，其结果数据记录于下表中。
效果实施例4 含量均匀度比较实验
实验样品：对比实施例3和实施例3和4的阿立哌唑片
照中国药典2005年版附录XE含量均匀度检查法，测定每片的含量(含 量测定方法同效果实施例3)，并计算含量均匀度(A+1.80S)。