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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610880822.2 (22)申请日 2016.10.09 (71)申请人 天承南运 （天津） 科技有限公司 地址 300350 天津市津南区北闸口示范镇 高营路8号A区2001-18 (72)发明人 杨光 周红刚 毕谆 尹春晓 赵永乐 侯建楠 张红丹 (74)专利代理机构 天津合志慧知识产权代理事 务所(普通合伙) 12219 代理人 张勇 (51)Int.Cl. A61K 31/365(2006.01) C07D 307/92(2006.01) C07D 493/10。
2、(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗炎症 性肠病药物中的应用 (57)摘要 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗炎症 性肠病药物中的应用， 提供了如式(I-II)或式 (I-III)所述土木香内酯衍生物及其盐在制备治 疗炎症性肠病药物中的应用； 成盐的酸为无机酸 或有机酸， 所述的无机酸选自氢氟酸、 盐酸、 氢溴 酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 碳酸， 硼酸、 亚硒 酸、 磷钼酸、 亚磷酸、 亚硫酸， 所。
3、述有机酸选自柠 檬酸、 马来酸、 D-苹果酸、 L-苹果酸、 DL-苹果酸、 L-乳酸、 D-乳酸、 DL-酸、 草酸、 甲磺酸、 戊酸、 油 酸、 月桂酸、 对甲基苯磺酸、 1-萘磺酸、 2-萘磺酸、 酞酸、 酒石酸、 丙二酸、 丁二酸、 富马酸、 乙醇酸、 硫醇酸、 甘氨酸、 肌氨酸、 磺酸、 烟酸、 甲基吡啶 酸、 异烟酸、 苯甲酸或取代苯甲酸。 权利要求书1页 说明书6页 CN 106491593 A 2017.03.15 CN 106491593 A 1.如式(I-II)或式(I-III)所述土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗炎症性肠病药物 中的应用； 与所述土木香内酯衍生物成盐的酸为。
4、无机酸或有机酸， 所述的无机酸选自氢氟酸、 盐 酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 碳酸， 硼酸、 亚硒酸、 磷钼酸、 亚磷酸、 亚硫酸， 所述有 机酸选自柠檬酸、 马来酸、 D-苹果酸、 L-苹果酸、 DL-苹果酸、 L-乳酸、 D-乳酸、 DL-酸、 草酸、 甲 磺酸、 戊酸、 油酸、 月桂酸、 对甲基苯磺酸、 1-萘磺酸、 2-萘磺酸、 酞酸、 酒石酸、 丙二酸、 丁二 酸、 富马酸、 乙醇酸、 硫醇酸、 甘氨酸、 肌氨酸、 磺酸、 烟酸、 甲基吡啶酸、 异烟酸、 苯甲酸或取 代苯甲酸。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征是所述土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物或式 (。
5、III)化合物。 3.如权利要求1或2所述的应用， 其特征是所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩 病。 4.一种结肠靶向制剂， 其特征是包括作为活性成分的化合物(I-II)、 化合物(I-III)、 化合物(II)或化合物(II)及至少一种适用于结肠靶向制剂的药用辅料， 5.如权利要求4所述的结肠靶向制剂， 其特征是所述结肠靶向制剂为结肠靶向微丸， 所 述结肠靶向微丸由不含活性成分的空白核芯、 含有活性成分的涂药层以及肠溶包衣层组 成。 6.如权利要求5所述的结肠靶向制剂， 其特征是所述的涂药层是重量百分比的1 5的活性成分， 重量百分比1020的 -环糊精， 重量百分比20-30的增溶剂， 。
6、1 2的抗粘剂及余量的丙烯酸甲酯共聚物组成； 所述的肠溶包衣层是由重量百分比0.5 2的抗粘剂、 重量百分比0.12的增塑剂及余量的丙烯酸甲酯共聚物； 所述丙烯酸 甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、 丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物， 所述增溶剂选 自为聚乙二醇6000、 聚乙二醇4000中的至少一种， 所述抗粘剂选自滑石粉、 硬脂酸镁中的至 少一种， 所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、 癸二酸二乙酯或1， 2-丙二醇中的至少一种。 7.如权利要求4所述的结肠靶向制剂， 其特征在于所述抗粘剂为滑石粉， 所述增塑剂为 柠檬酸三乙酯， 所述增溶剂为聚乙二醇6000， 所述空白核芯为蔗糖型药用微丸丸芯。 8。
7、.如权利要求57任一所述的结肠靶向制剂， 其特征在于所述所述涂药层重量为应是 空白核芯的715， 肠溶包衣层的重量为空白核芯的715。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106491593 A 2 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗炎症性肠病药物中的 应用 技术领域： 0001 本发明属于涉及土木香内酯衍生物及其盐及其应用与制剂。 背景技术： 0002 土木香(Inula helenium)为菊科(Compositae)旋覆花属植物， 多年生草本， 根供 药用。 有健脾和胃、 调气解郁、 止痛安胎功能， 用于胸胁、 脘腹胀痛， 呕吐泻痢， 胸胁挫伤， 岔 气作痛， 胎动不安等症。 土木香。
8、挥发油中含有土木香内酯、 异土木香内酯等成分， 其化学结 构与山道年类似， 对猪、 犬、 猫均有驱虫作用， 其疗效较山道年优， 且毒性较低。 0003 土木香内酯(CAS： 546-43-0， )属于倍半萜类化合物， 亦是土木香药材中含量较高 的主要有效成分。 其结构如下所示近年来研究发现土木香中的倍半萜-土木 香内酯类成分有抗肿瘤细胞增值的作用和抗结核分支杆菌等新作用。 分别在1999年和2002 年， Charles和Konishi等人在对土木香内酯类化合物的药理作用进行研究后， 提出 -亚甲 基-内酯可能是该类化合物抗肿瘤细胞增值和抗结核分支杆菌的必须功能基团。 但由于 土木香内酯的水溶。
9、性较差， 难于以常规给药途径作用于人体， 且经过进一步实验发现土木 香内酯的毒性较大。 0004 炎症性肠病(IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病， 包 括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis， UC)和克罗恩病(Crohn s disease， CD)。 临床常采 用非甾体类抗炎药和糖皮质激素类药物进行治疗。 但非甾体类抗炎药胃肠道反应大， 可诱 发肠穿孔及炎性病变等临床隐性肠病； 糖皮质激素类药物长期应用可因全身吸收产生免疫 抑制、 肾上腺皮质抑制等一系列副作用。 因此， 提供新的能够应用于治疗IBD药物的活性成 分成为现有技术中亟待解决的问题。 发明内。
10、容 0005 为解决前述问题， 本发明提供如下的技术方案： 0006 提供了一种如式(I)所示的土木香内酯衍生物， 0007 0008 式(I)中， 其中Y为氧或单键； 0009 R1和R2可以相同或不同， 分别为氢、 烷基、 环烷基、 羟基取代烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烷基芳基、 芳基烷基、 芳基烯基、 芳基炔基、 杂环基、 三氟甲基、 多氟取代烷基、 腈基、 腈基甲 说 明 书 1/6 页 3 CN 106491593 A 3 基、 酰基、 氨基甲酰基、 磺酰基、 磺酰胺基或芳氧烷基； R1、 R2和N原子形成环状结构， 环优选为 3-9元环， 环状结构上可以被一个或多个取代基取代，。
11、 包括氢、 烷基、 环烷基、 烯基、 炔基、 芳 基、 烷基芳基、 芳基烷基、 芳基烯基、 芳基炔基或杂环基。 其中R1和R2优选为氢或C1-C6的烷基 或环烷基。 更优选R1和R2均为甲基， 即所述土木香内酯衍生物为式(I-II)或式(I-III)化合 物。 0010 0011 本发明还提供了一种如式(I)所述土木香内酯衍生物的无机酸盐或有机酸盐， 所 述的无机酸选自氢氟酸、 盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 碳酸， 硼酸、 亚硒酸、 磷钼 酸、 亚磷酸、 亚硫酸， 所述有机酸选自柠檬酸、 马来酸、 D-苹果酸、 L-苹果酸、 DL-苹果酸、 L-乳 酸、 D-乳酸、 DL。
12、-酸、 草酸、 甲磺酸、 戊酸、 油酸、 月桂酸、 对甲基苯磺酸、 1-萘磺酸、 2-萘磺酸、 酞酸、 酒石酸、 丙二酸、 丁二酸、 富马酸、 乙醇酸、 硫醇酸、 甘氨酸、 肌氨酸、 磺酸、 烟酸、 甲基吡 啶酸、 异烟酸、 苯甲酸或取代苯甲酸。 优选为式(I)所述土木香内酯衍生物的富马酸盐。 更优 选为式(II)或式(III)化合物 0012 0013 本发明还提供了如式(I)所述土木香内酯衍生物及其无机酸盐或有机酸盐在制备 抗炎药物中的应用； 所述式(I)所述土木香内酯衍生物的无机酸盐或有机酸盐为式(II)化 合物或式(III)化合物。 0014 本发明还提供了如式(I)所述土木香内酯衍生。
13、物及其盐在制备治疗炎症性肠病药 物中的应用； 所述土木香内酯衍生物盐为式(II)化合物或式(III)化合物， 所述土木香内酯 衍生物为式(I-II)化合物或式(I-III)化合物。 所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩 病。 0015 本发明还提供一种结肠靶向制剂， 其特征是包括作为活性成分的化合物(II)、 化 合物(II)、 化合物(I-II)或化合物(I-III)及至少一种适用于结肠靶向制剂的药用辅料， 0016 所述结肠靶向制剂为结肠靶向微丸， 所述结肠靶向微丸由不含活性成分的空白核 芯、 含有活性成分的涂药层以及肠溶包衣层组成。 所述的涂药层是重量百分比的15 的活性成分， 重量百分。
14、比1020的 -环糊精， 重量百分比20-30的增溶剂， 1 2的抗粘剂及余量的丙烯酸甲酯共聚物组成； 所述的肠溶包衣层是由重量百分比0.5 2的抗粘剂、 重量百分比0.12的增塑剂及余量的丙烯酸甲酯共聚物； 所述丙烯酸甲 酯共聚物是以甲基丙烯酸、 丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物， 所述增溶剂选自 为聚乙二醇6000、 聚乙二醇4000中的至少一种， 所述抗粘剂选自滑石粉、 硬脂酸镁中的至少 说 明 书 2/6 页 4 CN 106491593 A 4 一种， 所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、 癸二酸二乙酯或1， 2-丙二醇中的至少一种。 0017 所述抗粘剂为滑石粉， 所述增塑剂为柠檬酸。
15、三乙酯， 所述增溶剂为聚乙二醇6000。 0018 本发明通过土木香内酯进行结构改造， 提供了新型土木香内酯衍生物及其无机酸 盐。 尤其是本发明优选的化合物(I-II)、 化合物(I-III)及作为其前体药物的化合物(II)、 化合物(III)， 在动物实验中能够产生对IBD模型动物产生明显的治疗效果， 尤其是将化合 物(I-II)、 化合物(I-III)分别制成富马酸盐得到的化合物(II)、 化合物(III)， 其治疗效果 更为明显。 具体实施方式 0019 为了理解本发明， 下面以实施例进一步说明本发明， 但不意于限制本发明的保护 范围。 0020 实施例1： 0021 化合物(II)的制。
16、备 0022 0023 1)化合物(I-II)的制备 0024 0025 土木香内酯(300.0mg,1.29mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中， 依次向上述混合体系 中加入二甲胺盐酸盐(1.6g,19.4mmol)和碳酸钾(5.2g,37.4mmol)， 体系加热回流反应3小 时， 过滤除去固体， 滤液用水洗， 干燥浓缩， 柱层析纯化(石油醚： 乙酸乙酯1:1)得到化合 物(I-II)(白色固体， 236.0g， 产率： 50)。 0026 2)化合物(II)的制备， 将步骤1)得到化合物(I-II)(200.0mg,0.72mmol)溶解在甲 醇(7mL)中， 向上述混合体系中加入富马。
17、酸(86.7mg,0.74mmol)， 搅拌反应0.5小时， 旋除溶 剂， 加乙酸乙酯溶解， 过滤得化合物(II)(白色固体， 246.4mg， 产率： 87.3) 0027 元素分析测定化合物(II)分子式： C21H31NO6 0028 HMR数据： 1HNMR(400MHz,CDCl3): 6.69(s,2H),5.25(d,J2.8Hz,1H),3.56(dd,J 14.7,6.9Hz,1H),3.41(dd,J13.4,6.4Hz,1H),3.333.27(m,3H),2.91(s,6H),2.60 2.50(m,1H),2.12(dd,J15.0,3.3Hz,1H),1.901.7。
18、7(m,1H),1.661.55(m,4H),1.44(m, 1H),1.22(d,J8.8Hz,3H),1.17(t,J6.0Hz,4H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3) 180.6,173.7, 156.2,138.7,117.8,82.0,58.0,46.8,46.0,45.9,45.7,42.6,41.8,36.7,36.5,31.7, 25.8,20.4. 0029 实施例2： 0030 化合物(III)的制备 说 明 书 3/6 页 5 CN 106491593 A 5 0031 0032 1)化合物(I-III)的制备 0033 0034 土木香内酯(2.0g,8.。
19、6mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中， 向上述体系中缓慢滴加过 氧苯甲酸(2.1g,10.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液， 室温下反应3小时， 饱和硫代硫酸钠水 溶液淬灭反应， 有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL3)， 干燥浓缩， 柱层析纯化(石油 醚： 乙酸乙酯5： 2)得化合物(I-III)(白色固体， 2.0g， 收率94) 0035 2)化合物(III)的制备 0036 将上步得到的化合物(I-III)(300.0mg,1.29mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中， 依 次向上述混合体系中加入二甲胺盐酸盐(1.6g,19.4mmol)和碳酸钾(5.2g,37.4mm。
20、ol)， 体系 加热回流反应3小时， 过滤除去固体， 滤液用水洗， 干燥浓缩， 得到的粗品溶解在甲醇(7mL) 中， 向上述混合体系中加入富马酸(130.1mg,1.11mmol)， 搅拌反应0.5小时， 旋除溶剂， 加乙 酸乙酯溶解， 过滤得化合物(III)(白色固体， 369.6mg， 产率： 87.3) 0037 元素分析测定化合物(II)分子式： C22H35NO7 0038 NMR谱图数据： 1HNMR(400MHz,CDCl3): 6.26(s,2H),4.594.53(m,1H),3.06(dd,J 14.7,6.9Hz,1H),2.64(t,J12.5Hz,1H),2.46(d。
21、,J4.3Hz,1H),2.28(s,6H),2.60 2.50(m,1H),2.12(dd,J15.0,3.3Hz,1H),1.901.77(m,1H),1.661.55(m,4H),1.09 1.01(m,4H),0.89(d,J8.8Hz,3H),0.88(s,3H)； 13C NMR(100MHz,DMSO) 177.0,167.6, 135.0,75.4,67.6,57.1,56.3,45.0,38.9,38.0,37.9,35.7,34.5,32.0,29.8,24.1,17.8, 16.6. 0039 药理实施例2： 对溃疡性炎性肠病急性期动物模型的治疗 0040 1.实验方法 。
22、0041 本试验选用动物品系为C57BL/6小鼠， 雌性， 1822g， SPF级别， 每组10只。 实验采 用3DSS(葡聚糖硫酸钠)诱导溃疡性炎性肠病急性期模型。 在适应期时， 给予小鼠自由进 食和饮水， 实验开始即将饮用水换成3的DSS溶液(正常对照组除外)， 给小鼠自由饮用。 每 只小鼠日饮水量按6mL计算， 次日再补充足量DSS溶液， DSS溶液共给予8天。 初次给予DSS 24h后， 将出现软便、 腹泻或血便现象的小鼠作为造模成功动物并随即对小鼠进行灌胃给 药， 正常对照组以及模型对照组小鼠每天给予0.1mL双蒸水， 阳性对照组小鼠每天给予 0.1mL柳氮磺胺吡啶(SASP， 30。
23、0mg/kg)， 待测药品组每天给药0.1mL(50mg/kg)。 给药7天后颈 椎脱臼法处死小鼠。 0042 给药期间， 每天观察小鼠的一般生活状态， 粪便性状及腹泻和血便情况， 拍照记 录， 每天称量小鼠体重。 并于给药完成后进行DAI(疾病活动指数)评分， 评分标准如下表 说 明 书 4/6 页 6 CN 106491593 A 6 0043 0044 处死小鼠后， 解剖并剖取结直肠并测量长度， 沿肠系膜方向将结直肠纵向剪开， 生 理盐水清洗粪便， 用10中性福尔马林溶液进行固定。 取严重溃疡处作病理检查， 依次进行 脱水、 石蜡包埋、 切片、 苏木素-伊红染色， 显微镜下观察组织病变情。
24、况并进行评分。 组织病 变评分(HI)标准见下表(将两个指标的得分相加即为组织病变评分) 0045 0046 土木香内酯衍生物及其盐对DSS诱导的溃疡性炎性肠病急性期治疗效果情况见下 表3(means况见， n10) 0047 0048 通过表3可知： 化合物(II)对DSS诱导的溃疡性炎性肠病急性期的影响比较显著， 有一定的治愈效果， 与模型组相比具有显著差异性。 化合物(III)、 化合物(I-II)和化合物 (I-III)对溃疡性炎性肠病有一定的缓解作用。 0049 制剂实施例16， ， 制备成为结肠靶向微丸， 由不含活性成分的空白核芯、 含有活 性成分的涂药层以及肠溶包衣层组成， 所述。
25、空白核芯为蔗糖型药用微丸丸芯。 所述抗粘剂 为滑石粉， 所述增塑剂为柠檬酸三乙酯， 所述增溶剂为聚乙二醇6000。 涂药层的重量为空白 核芯的10， 肠溶包衣层的重量为空白核芯的10。 0050 配方见下表 说 明 书 5/6 页 7 CN 106491593 A 7 0051 0052 0053 所述结肠靶向微丸的制备方法， 包括以下步骤： 0054 1)、 室温下， 按处方量称取涂药层的组分， 并将活性成分溶于适量乙醇制备成涂药 液； 0055 2)、 按处方量称取肠溶包衣层的物料： 丙烯酸甲酯共聚物和适量的水， 将丙烯酸甲 酯共聚物分散于水中形成肠溶包衣液。 0056 3)、 使用锅包衣方式， 将空白核芯放入包衣锅， 在滚动情况下喷入涂药液， 同时吹 热风进行干燥。 空气压缩机压力为49MPa， 包衣锅转速为55r/min。 喷毕将得到的含药微丸 放人50烘箱干燥6h。 0057 4)、 采用与步骤3)相同的条件， 将在步骤2)制备的肠溶包衣液喷涂在步骤3)制备 的含药微丸上， 60烘箱老化10h得到结肠靶向微丸。 说 明 书 6/6 页 8 CN 106491593 A 8 。