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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811350315.3 (22)申请日 2018.11.14 (71)申请人 浙江尖峰药业有限公司 地址 321000 浙江省金华市婺城区白汤下 线高畈段58号X02幢办公质检楼二楼 (72)发明人 黄金龙 庞雄 施存元 林军 张明寅 (74)专利代理机构 合肥道正企智知识产权代理 有限公司 34130 代理人 武金花 (51)Int.Cl. A61K 31/4422(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61K 3。
2、1/198(2006.01) (54)发明名称 一种门冬氨酸氨氯地平微囊及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种门冬氨酸氨氯地平微囊及 其制备方法， 原料包括门冬氨酸氨氯地平、 包裹 剂、 粘合剂和门冬氨酸。 本发明的微囊中主成分 能得到稳定保存， 制备过程无有机溶剂， 适于工 业化生产及应用； 微囊质量稳定， 流动性好， 容易 再进一步制成片剂(可直接压片)或胶囊。 权利要求书1页 说明书3页 CN 109331015 A 2019.02.15 CN 109331015 A 1.一种门冬氨酸氨氯地平微囊， 其特征在于： 原料包括门冬氨酸氨氯地平、 包裹剂、 粘 合剂和门冬氨酸； 其中， 包。
3、裹剂与门冬氨酸氨氯地平的重量比为110:5100， 粘合剂与门 冬氨酸氨氯地平的重量比为110:10200， 门冬氨酸与门冬氨酸氨氯地平重量比为： 1 5:10200。 2.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸氨氯地平微囊， 其特征在于： 所述包裹剂为倍他 环糊精、 微孔淀粉、 纯胶中的一种或几种。 3.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸氨氯地平微囊， 其特征在于： 所述粘合剂为聚乙 烯醇、 羧甲基纤维素钠、 卡波姆、 聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 阿拉伯胶、 明胶、 西黄蓍胶中的 一种或几种。 4.一种如权利要求1所述的门冬氨酸氨氯地平微囊的制备方法， 包括： 先将粘合剂加水浸泡二小时以上， 按配。
4、比加入其他原料， 加水搅拌均匀， 用胶体磨研磨 或高压均质， 最后喷雾干燥， 即得。 5.根据权利要求4所述的一种门冬氨酸氨氯地平微囊的制备方法， 其特征在于： 所述高 压均质的压力为10MPa80MPa。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109331015 A 2 一种门冬氨酸氨氯地平微囊及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 特别涉及一种门冬氨酸氨氯地平微囊及其制备方法。 背景技术 0002 苯磺酸氨氯地平为钙通道阻滞剂类抗高血压药， 为美国辉瑞公司原研品种， 1992 年获FDA批准以片剂上市， 1993年进入中国市场， 由大连辉瑞制药有限公司生产并获行政保。
5、 护， 2001年行政保护期满后， 国内陆续有仿制产品上市。 2001年大连辉瑞制药有限公司在中 国的注册标准未将有关物质纳入控制项目， 但该品种收载入USP35版后， 对氨氯地平乳糖加 合物、 氨氯地平葡萄糖或半乳糖加合物作了限度规定。 据报道， 部分企业生产处方中采用乳 糖为辅料， 并存在湿法制粒及粉末直接压片2种生产工艺。 由于苯磺酸氨氯地平结构中含有 伯氨基， 可与乳糖的羰基缩合发生褐变反应， 生成氨氯地平乳糖加合物， 贮存期片剂的性状 可由白色渐变至浅褐色。 因此， 以乳糖为辅料的苯磺酸氨氯地平片存在质量风险。 同时氨氯 地平会在光照、 氧化条件下产生有关物质。 据文献报道， 苯磺酸。
6、氨氯地平片杂质A为0.27 0.461。 0003 专利CN 102316867 B制备了氨氯地平微球， 提高了氨氯地平生物利用度， 也提高 其稳定性。 但其工艺过程使用了诸如二氯甲烷这类有机溶剂， 不仅会增大实际生产难度， 而 且容易在产品中形成有机溶剂残留， 大大影响了该药品的安全性， 因此不利于实际使用。 0004 门冬氨酸氨氯地平为尖峰药业专利品种， 具有无药物蓄积， 毒副作用小的特点。 但 该品同样由于含有伯氨基， 长期贮存亦容易变色， 产生较多杂质。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是提供一种门冬氨酸氨氯地平微囊及其制备方法， 该 微囊质量稳定， 流动性好， 易于进一步。
7、制成片剂(可直接压片)或胶囊， 解决了门冬氨酸氨氯 地平长期贮存易产生杂质的技术问题。 0006 本发明提供了一种门冬氨酸氨氯地平微囊， 原料包括门冬氨酸氨氯地平、 包裹剂、 粘合剂和门冬氨酸； 其中， 包裹剂与门冬氨酸氨氯地平的重量比为110:5100， 粘合剂与 门冬氨酸氨氯地平的重量比为110:10200， 门冬氨酸与门冬氨酸氨氯地平重量比为： 1 5:10200。 0007 所述包裹剂为倍他环糊精、 微孔淀粉、 纯胶中的一种或几种。 0008 所述粘合剂为聚乙烯醇、 羧甲基纤维素钠、 卡波姆、 聚乙二醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 阿 拉伯胶、 明胶、 西黄蓍胶中的一种或几种。 0009 本发。
8、明还提供了一种门冬氨酸氨氯地平微囊的制备方法， 包括： 0010 先将粘合剂加水浸泡二小时以上， 按配比加入其他原料， 加水搅拌均匀， 用胶体磨 研磨或高压均质， 最后喷雾干燥， 即得。 0011 所述高压均质的压力为10MPa80MPa。 0012 有益效果 说 明 书 1/3 页 3 CN 109331015 A 3 0013 (1)本发明制备微囊的过程中， 采用了包裹剂、 粘合剂， 在水溶液中， 通过胶体磨研 磨或高压均质使之与门冬氨酸氨氯地平均匀混合， 在干燥时， 由于各物质间与水不同的溶 解度， 从而形成包裹剂、 粘合剂将门冬氨酸氨氯地平包合起来的微囊， 成分稳定； 0014 (2)。
9、本发明的微囊中主成分能得到稳定保存， 制备过程无有机溶剂， 适于工业化生 产及应用； 加入门冬氨酸后微囊质量稳定， 流动性好， 容易再进一步制成片剂(可直接压片) 或胶囊。 具体实施方式 0015 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。 此外应理解， 在阅读了本发明讲授的内容之后， 本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。 0016 实施例1 0017 取10g羧甲基纤维素钠， 加水浸泡二小时， 加入100g门冬氨酸氨氯地平、 30g倍他环 糊精、 1g门冬氨酸，。
10、 加水， 混匀， 30MPa高压均质， 喷雾干燥， 得130g微囊粉末。 流动性检测， 休 止角为36.3度， (纯门冬氨酸粉末流动性检测， 休止角为46度)， HPLC检测， 总杂0.22。 常温 保存二年， 粉末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.23， 符合质量要求。 0018 实施例2 0019 取20g明胶， 加水浸泡二小时， 加入40g门冬氨酸氨氯地平、 20g微孔淀粉、 10g门冬 氨酸， 混匀， 加水， 搅拌均匀， 胶体磨， 喷雾干燥， 得76g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为37.1 度， HPLC检测， 总杂0.2。 加速试验六个月， 粉末色泽未变化， HPLC检测， 。
11、总杂0.21， 符合 质量要求。 0020 实施例3 0021 取30g卡波姆， 加水浸泡二小时， 加入200g门冬氨酸氨氯地平、 40g纯胶、 20g门冬氨 酸， 混匀， 加水， 搅拌均匀， 20MPa高压均质， 喷雾干燥， 得243g微囊粉末。 流动性检测， 休止角 为35.8度， HPLC检测， 总杂0.2。 保存二年， 粉末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.21， 符合 质量要求。 0022 实施例4 0023 取30g卡波姆， 50g西黄蓍胶， 加水浸泡二小时， 加入260g门冬氨酸氨氯地平、 80g微 孔淀粉、 35g门冬氨酸， 混匀， 加水， 搅拌均匀， 50MPa高压均质，。
12、 喷雾干燥， 得384g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为35.7度， HPLC检测， 总杂0.2。 保存二年， 粉末色泽未变化， HPLC检 测， 总杂0.21， 符合质量要求。 0024 实施例5 0025 取25g明胶、 聚乙二醇15g， 加水浸泡二小时， 加入80g门冬氨酸氨氯地平、 60g微孔 淀粉、 1g门冬氨酸， 混匀， 加水， 搅拌均匀， 40MPa高压均质， 喷雾干燥， 得68克微囊。 流动性检 测， 休止角为36.2度， HPLC检测， 总杂0.2。 加速试验六个月， 粉末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.21， 符合质量要求。 0026 实施例6 0027 取10g聚。
13、乙烯醇、 10g羧甲基纤维素钠， 加水浸泡二小时， 加入160g门冬氨酸氨氯地 说 明 书 2/3 页 4 CN 109331015 A 4 平、 20g倍他环糊精、 20g微孔淀粉、 20g门冬氨酸， 混匀， 加水， 搅拌均匀， 60MPa高压均质， 喷 雾干燥， 得183g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为36.1度， HPLC检测， 总杂0.2。 加速试验六 个月， 粉末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.21， 符合质量要求。 0028 实施例7 0029 取200g羧甲基纤维素钠， 加水浸泡二小时， 加入1000g门冬氨酸氨氯地平、 200g倍 他环糊精、 300g纯胶、 10g门。
14、冬氨酸， 混匀， 加水， 搅拌均匀， 70MPa高压均质， 喷雾干燥， 得 1537g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为35.8度， HPLC检测， 总杂0.2。 加速试验六个月， 粉 末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.21， 符合质量要求。 0030 实施例8 0031 取20g明胶、 100g聚乙烯吡咯烷酮， 加水浸泡二小时， 加入1500g门冬氨酸氨氯地 平、 500g淀粉、 300g纯胶、 30g门冬氨酸， 混匀， 加水， 搅拌均匀， 80MPa高压均质， 喷雾干燥， 得 1786g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为35.9度， HPLC检测， 总杂0.2。 保存二年， 粉末色泽。
15、 未变化， HPLC检测， 总杂0.22， 符合质量要求。 0032 实施例9 0033 取100g聚乙烯醇、 100g羧甲基纤维素钠， 加水浸泡二小时， 加入200g门冬氨酸氨氯 地平、 200g纯胶、 200g微孔淀粉、 50g门冬氨酸混匀， 加水， 搅拌均匀， 90MPa高压均质， 喷雾干 燥， 得906g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为36.4度， HPLC检测， 总杂0.2。 加速试验六个 月， 粉末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.22， 符合质量要求。 0034 实施例10 0035 取10g聚乙烯醇、 10g羧甲基纤维素钠， 加水浸泡二小时， 加入160g门冬氨酸氨氯地 。
16、平、 20g倍他环糊精、 20g微孔淀粉、 80g门冬氨酸混匀， 加水， 搅拌均匀， 60MPa高压均质， 喷雾 干燥， 得253g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为36.2度， HPLC检测， 总杂0.2。 保存二年， 粉 末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.21， 符合质量要求。 0036 实施例11 0037 取10g羧甲基纤维素钠、 10g聚乙烯醇， 加水浸泡二小时， 加入160g门冬氨酸氨氯地 平、 20g倍他环糊精、 20g微孔淀粉、 25g门冬氨酸混匀， 加水， 搅拌均匀， 60MPa高压均质， 喷雾 干燥， 得196g微囊粉末。 流动性检测， 休止角为36.5度， HPLC检测， 总杂0.2。 保存二年， 粉 末色泽未变化， HPLC检测， 总杂0.21， 符合质量要求。 0038 对比例1 0039 不加入门冬氨酸： 取10g羧甲基纤维素钠， 加水浸泡二小时， 加入100g门冬氨酸氨 氯地平、 30g倍他环糊精， 加水， 混匀， 30MPa高压均质， 喷雾干燥， 得微囊粉末。 流动性检测， 休止角为37.1度， HPLC检测， 总杂0.22。 常温保存二年， 粉末色泽发生明显变化， HPLC检 测， 总杂5.2， 不符合质量要求。 说 明 书 3/3 页 5 CN 109331015 A 5 。