盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂及其制备方法和用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510158251.7 (22)申请日 2015.04.03 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105434336 A (43)申请公布日 2016.03.30 (73)专利权人 武汉科福新药有限责任公司 地址 430075 湖北省武汉市东湖高新区高 新大道666号光谷生物城B4栋三楼 (72)发明人 周小顺 蔡育 牟东升 刘芝梅 贺容丽 李进 (74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理事 务所(普通合伙) 11201 代理人 李志东 (51)Int.Cl.。

2、 A61K 9/06(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 102871956 A,2013.01.16, CN 1663560 A,2005.09.07, CN 1663560 A,2005.09.07, CN 102871956 A,2013.01.16, 鲁阳春等.不同浓度普萘洛尔凝胶治疗婴幼 儿血管瘤疗效观察. 中华实用儿科临床杂志 .2014,第29卷(第19期), 鲁阳春等.不同。

3、浓度普萘洛尔凝胶治疗婴幼 儿血管瘤疗效观察. 中华实用儿科临床杂志 .2014,第29卷(第19期), Lie WANG et al.Topical Propranolol Hydrochloride Gel for Superficial Infantile Hemangiomas. J Huazhong Univ Sci Technol .2012,第32卷(第6期), 张杰等.盐酸普萘洛尔凝胶的制备及其含量 测定. 中国药房 .2014,第25卷(第13期), 张丽华等.盐酸普萘洛尔凝胶的制备与处方 优化. 中国药房 .2015,第26卷(第1期), 张丽华等.盐酸普萘洛尔凝胶的制备与处。

4、方 优化. 中国药房 .2015,第26卷(第1期), Nivedita K. Pandit et al.Salt effects on the diffusion and release rate of propranolol from poloxamer 407 gels. International Journal of Pharmaceutics .1998,第167卷 审查员 许慧 (54)发明名称 盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂及其制备方法 和用途 (57)摘要 本发明提出了盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂 及其制备方法和用途， 其中， 盐酸普萘洛尔外用 凝胶制剂包含： 至少3重量的盐酸普萘洛尔。

5、。 该 盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂具有良好的稳定性 和透皮性， 对治疗和预防位于皮下不同深度的婴 幼儿血管瘤具有显著疗效。 权利要求书2页 说明书10页 附图2页 CN 105434336 B 2019.01.29 CN 105434336 B 1.一种盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 包含： 至少3重量的盐酸普萘洛尔， 所述盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂稀释100倍后的液滴具有200-700nm的平均粒径， 所述盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂进一步包含： 10-35重量的凝胶基质， 所述凝胶基质选自泊洛沙姆； 3-13重量的透皮促渗剂， 所述透皮促渗剂为选自月桂氮卓酮、 肉豆蔻酸异丙脂、 薄荷 脑。

6、中的至少一种； 2-12重量的保湿剂； 0.02-0.2重量的抑菌剂； 以及 余量的水。 2.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 包含： 3-16重量 的盐酸普萘洛尔。 3.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 所述盐酸普萘洛尔 外用凝胶制剂的pH值为4.0-6.5。 4.根据权利要求1所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 包含： 6-14重量的盐酸普萘洛尔； 14-23重量的凝胶基质； 4-10重量的透皮促渗剂； 6-10重量的保湿剂； 0.04-0.1重量的抑菌剂； 以及 余量的水。 5.根据权利要求1或4所述的盐酸普萘洛尔外用凝。

7、胶制剂， 其特征在于， 所述凝胶基质 为选自泊洛沙姆237、 泊洛沙姆338、 泊洛沙姆407中的至少一种。 6.根据权利要求1或4所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 所述保湿剂为 选自丙二醇、 甘油和山梨醇中的至少一种。 7.根据权利要求1或4所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 所述保湿剂为 丙二醇。 8.根据权利要求1或4所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 所述抑菌剂为 选自山梨酸、 尼泊金甲酯、 尼泊金丙酯和苯甲酸钠中的至少一种。 9.根据权利要求1或4所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 其特征在于， 所述抑菌剂为 山梨酸。 10.一种制备权利要求1-9。

8、任一项所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的方法， 包括： 将盐酸普萘洛尔、 抑菌剂和水混合后进行加热， 以便得到溶解液； 向所述溶解液中加入凝胶基质并搅拌至溶胀， 以便得到第一混合物； 将透皮促渗剂和保湿剂混合， 以便得到第二混合物； 以及 将所述第二混合物与所述第一混合物混合后进行搅拌， 以便获得所述盐酸普萘洛尔外 用凝胶制剂。 11.根据权利要求10所述的制备盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的制备方法， 其特征在于， 所述搅拌是在1006000rpm的搅拌速度下进行615分钟。 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 105434336 B 2 12.权利要求1-9任一项所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制。

9、剂在制备药物中的用途， 所述 药物用于治疗血管瘤。 13.根据权利要求12所述的用途， 其特征在于， 所述血管瘤为婴幼儿皮下血管瘤。 14.根据权利要求12所述的用途， 其特征在于， 所述婴幼儿皮下血管瘤为浅表型血管 瘤、 混合型血管瘤和深在皮下型血管瘤的至少一种。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 105434336 B 3 盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体而言， 本发明涉及盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂及 其制备方法和用途。 背景技术 0002 婴幼儿血管瘤是常见的内皮细胞增生引起的良性肿瘤， 新生儿血管瘤的发病率约 为1.1。

10、2.6， 出现的部位以头颈额面部居多， 约占3560不等。 虽然大部分的血管 瘤可自发消退， 但其消退期漫长， 可能持续57年。 约有20的血管瘤无法自然消退， 并且 还可能出现多种并发症， 例如溃疡、 出血、 感染等。 发生于特殊部位的血管瘤， 如眶周、 声门、 会阴部， 容易引起功能障碍、 生长发育受限， 严重者甚至能威胁生命， 给患儿带来极大痛苦， 所以临床上趋向于在早期积极地治疗。 目前治疗婴幼儿血管瘤的方法主要有冷冻、 激光、 口 服药物及皮下注射药物等， 但上述治疗方式都有各自的弊端并有不同的并发症。 0003 普萘洛尔作为一种经典的非选择性 -受体阻断剂， 现已被广泛证实具有治疗。

11、婴幼 儿血管瘤的功效， 目前研究发现其可通过收缩血管、 抑制血管生成、 促进血管内皮细胞凋亡 来促进血管瘤的消退。 但口服普萘洛尔可能导致低血压、 低血糖、 心动过缓等副作用， 尤其 对婴幼儿神经系统有着潜在的不良影响风险。 为降低临床上口服普萘洛尔全身系统吸收带 来的副作用、 提高用药安全性， 皮肤病患部位给药、 提高局部血药浓度将是一种有效的技术 改进。 0004 因此， 普萘洛尔仍有待进一步研究。 发明内容 0005 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。 为此， 本发明的 一个目的在于提出了一种药物含量高、 透皮性能好、 制剂质量稳定且皮肤刺激性小的盐酸 普萘洛尔外用。

12、凝胶制剂。 0006 目前， 盐酸普萘洛尔相关外用制剂的专利中盐酸普萘洛尔的质量百分比浓度范围 在0.01210之间， 未见有更高浓度的盐酸普萘洛尔皮肤给药制剂专利及文献报道， 也 均未有盐酸普萘洛尔含量3的制剂质量稳定性相关研究。 0007 根据本发明的一个方面， 本发明提出了一种盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂。 根据本 发明的实施例盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂包含： 至少3重量的盐酸普萘洛尔。 0008 本发明的发明人首次提出了盐酸普萘洛尔含量为3重量以上的外用制剂。 需要 说明的是， 在本文中， 如果没有明确说明， 则所提到的 “重量” 均是基于 “盐酸普萘洛尔外 用凝胶制剂” 的总重量。 临床上。

13、， 血管瘤基于其位于皮下深度分为3类： 浅表斑块型(65)、 深在皮下型(15)和混合型(20)。 如果透皮给药治疗， 深在皮下型及混合型需要载体有 更好的穿透能力及更大的药物浓度才能起到较好的疗效。 因此， 根据本发明的实施例的盐 酸普萘洛尔外用凝胶制剂可以含有高达3重量以上的盐酸普萘洛尔， 由此， 可以进一步提 高血管瘤的治疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血管瘤。 说 明 书 1/10 页 4 CN 105434336 B 4 0009 根据本发明的实施例， 该盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂优选地3-16重量的盐酸普 萘洛尔。 另外， 可选地， 还可以包含10-35重量的凝胶基质； 3-13重。

14、量的透皮促渗剂； 2- 12重量的保湿剂； 0.02-0.2重量的抑菌剂； 以及余量的水。 发明人惊奇地发现， 该盐酸 普萘洛尔外用凝胶制剂能够有效地提高血管瘤的治疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血 管瘤， 同时还可以表现出优异的稳定性。 0010 发明人在研究过程中发现， 在盐酸普萘洛尔凝胶的配制过程中， 盐酸普萘洛尔的 浓度增加会使制剂产品的黏度显著下降， 并出现基质絮凝或分层的现象， 无法满足临床用 药稳定性的需求。 因此， 为了达到能够有效治疗深在皮下型及混合型的血管瘤， 本发明从增 大药物透过量、 提高制剂稳定性， 提高药效等方面出发， 对盐酸普萘洛尔的新剂型进行研 究， 制备得到。

15、的具有上述处方的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 该制剂外观呈乳白色半固体 凝胶状， pH值为4.0-6.5， 凝胶稀释100倍后的液滴平均粒径为200-700nm。 发明人发现该制 剂具有良好的透皮性、 稳定性且载药浓度高， 对皮肤刺激性小， 使用方便等优点， 尤其对婴 幼儿混合型及深在皮下型血管瘤具有显著的治疗效果。 0011 根据本发明的具体实施例， 上述盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂可以包含： 6-14重 量的盐酸普萘洛尔； 14-23重量的凝胶基质； 4-10重量的透皮促渗剂； 6-10重量的 保湿剂； 0.04-0.1重量的抑菌剂； 以及余量的水。 由此， 可以进一步提高盐酸普萘洛尔外 用凝胶。

16、制剂治疗血管瘤的治疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率， 同时 还可以进一步提高制剂的稳定性。 0012 根据本发明的具体实施例， 所述凝胶基质为选自泊洛沙姆237、 泊洛沙姆338、 泊洛 沙姆407中的至少一种。 由此， 可以进一步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗血管瘤的治 疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率， 同时还可以进一步提高制剂的稳 定性。 0013 根据本发明的具体实施例， 所述透皮促渗剂为选自月桂氮卓酮、 肉豆蔻酸异丙脂、 薄荷脑中的至少一种。 由此， 可以进一步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗血管瘤的治 疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的。

17、治疗效率， 同时还可以进一步提高制剂的稳 定性。 0014 根据本发明的具体实施例， 所述保湿剂为选自丙二醇、 甘油和山梨醇中的至少一 种， 优选地， 所述保湿剂为丙二醇。 由此， 可以进一步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗 血管瘤的治疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率， 同时还可以进一步提 高制剂的稳定性。 0015 根据本发明的具体实施例， 所述抑菌剂为选自山梨酸、 尼泊金甲酯、 尼泊金丙酯和 苯甲酸钠中的至少一种， 优选地， 所述抑菌剂为山梨酸。 由此， 可以进一步提高盐酸普萘洛 尔外用凝胶制剂治疗血管瘤的治疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血管瘤的治疗效率， 同时还可以。

18、进一步提高制剂的稳定性。 0016 根据本发明的实施例， 所述盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的pH值为4.0-6.5， 所述盐 酸普萘洛尔外用凝胶制剂稀释100倍后的液滴具有200-700nm的平均粒径。 由此， 可以进一 步提高盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂治疗血管瘤的治疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血 管瘤的治疗效率， 同时还可以进一步提高制剂的稳定性。 0017 在盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的研究过程中， 发明人发现， 当盐酸普萘洛尔的含 说 明 书 2/10 页 5 CN 105434336 B 5 量接近或者超过3重量时， 凝胶基质(例如卡泊姆凝胶)会由于发生絮凝而产生分层。 发明 人发现， 。

19、如果采用纤维素类材料作为凝胶基质时(如羟丙基甲基纤维素)， 含有接近或者超 过3重量的普萘洛尔的凝胶在放置一个月后样品外观会呈不均匀的乳白色， 出现基质、 水、 促渗剂分层的现象。 并且普萘洛尔的浓度越高， 凝胶基质的稳定性就越差。 发明人意外 地发现， 在采用泊洛沙姆作为凝胶基质时， 通过选择特定的促渗剂(如月桂氮卓酮、 肉豆蔻 酸异丙脂、 薄荷脑等)， 可以使含盐酸普萘洛尔的泊洛沙姆溶液由透明粘稠液体变为乳白色 半固体凝胶， 且当普萘洛尔的含量高达16时， 采用泊洛沙姆为基质的凝胶制剂在24个月 的长期稳定性考察中依然很稳定。 另外， 发明人意外地发现， 当采用特定的促渗剂时， 由于 泊洛。

20、沙姆凝胶基质在促渗剂的作用下粘度显著增加， 因此， 可以减少凝胶基质的用量， 避免 因凝胶基质浓度过大而导致的药物扩散系数减小、 透皮效果差的问题。 根据本发明的实施 例， 本发明制备的盐酸普萘洛尔凝胶制剂稀释100倍后进行粒径测试， 平均粒径在200- 700nm范围， 另外， 透皮试验结果也证实了该体外凝胶制剂具有优异的透皮效果。 0018 根据本发明的第二方面， 本发明还提出了一种制备前面实施例所述的盐酸普萘洛 尔外用凝胶制剂的方法。 根据本发明的实施例的制备盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的方法包 括： 将盐酸普萘洛尔、 抑菌剂和水混合后进行加热， 以便得到溶解液； 向所述溶解液中加入 凝胶基。

21、质并搅拌至溶胀， 以便得到第一混合物； 将透皮促渗剂和保湿剂混合， 以便得到第二 混合物； 将所述第二混合物与所述第一混合物混合后进行搅拌， 以便获得所述盐酸普萘洛 尔外用凝胶制剂。 0019 发明人发现， 利用该方法， 能够有效地制备前面所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶制 剂。 如前所述， 本发明的发明人首次提出了盐酸普萘洛尔含量为3重量以上的外用制剂。 需要说明的是， 在本文中， 如果没有明确说明， 则所提到的 “重量” 均是基于 “盐酸普萘洛 尔外用凝胶制剂” 的总重量。 临床上， 血管瘤基于其位于皮下深度分为3类： 浅表斑块型 (65)、 深在皮下型(15)和混合型(20)。 如果透皮给药治。

22、疗， 深在皮下型及混合型需要 载体有更好的穿透能力及更大的药物浓度才能起到较好的疗效。 因此， 根据本发明的实施 例的方法制备的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂可以含有高达3重量以上的盐酸普萘洛尔， 由此， 可以进一步提高血管瘤的治疗效率， 尤其是混合型及深在皮下型血管瘤。 0020 根据本发明的实施例， 该制备盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的方法可以包括： 将盐 酸普萘洛尔和抑菌剂混合后并加入水， 在水浴条件下加热， 以便得到溶解液； 向所述溶解液 中加入凝胶基质， 搅拌至溶胀， 以便得到第一混合物； 将透皮促渗剂和保湿剂混合， 以便得 到第二混合物； 将所述第二混合物加入至所述第一混合物中， 机械搅拌均。

23、匀， 以便获得所述 盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂。 0021 发明人发现， 通过采用本发明的实施例的制备方法所得到的盐酸普萘洛尔外用凝 胶制剂稀释100倍后的液滴平均粒径为200-700nm。 其具有良好的透皮性、 稳定性且载药浓 度高， 对皮肤刺激性小， 使用方便等优点， 尤其对婴幼儿混合型及深在皮下型血管瘤具有显 著的治疗效果。 0022 另外， 根据本发明的具体实施例， 所述机械搅拌的速度为100-6000rpm， 搅拌时间 为6-15分钟。 由此可以使得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂形成更加微小的液滴， 进而显著提 高其透皮性， 进而达到提高治疗混合型及深在皮下型血管瘤的效果。 0023 本领域。

24、技术人员能够理解， 前面就盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂所描述的优点和特 说 明 书 3/10 页 6 CN 105434336 B 6 点， 同样适用该制备盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂的方法， 在此不再赘述。 0024 根据本发明的第三方面， 本发明提出了前面实施例所述的盐酸普萘洛尔外用凝胶 制剂在用于治疗和预防血管瘤中的用途。 换句话说， 本发明提出了根据本发明实施例的盐 酸普萘洛尔外用凝胶制剂在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗血管瘤。 根据本发明的 实施例， 所述血管瘤为婴幼儿皮下血管瘤， 优选地， 所述婴幼儿皮下血管瘤为浅表型血管 瘤、 混合型血管瘤和深在皮下型血管瘤的至少一种。 0025 。

25、根据本发明的具体实施例， 所述婴幼儿皮下血管瘤可以为浅表型血管瘤、 混合型 血管瘤和深在皮下型血管瘤的至少一种。 盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂由于其载药量高， 且 具有良好的透皮性， 因此可以适用于各种类型的血管瘤， 尤其对混合型血管瘤和深在皮下 型血管瘤具有良好的治疗效果。 进而有效弥补了现有的大多盐酸普萘洛尔剂型无法达到对 位于皮下较深的血管瘤治疗的缺陷。 0026 根据本发明的实施例， 本发明的技术方案具有如下优点： 0027 1、 根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 能够有效地解决含高浓度盐 酸普萘洛尔外用制剂不稳定的问题。 0028 2、 根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔外用凝胶。

26、制剂中泊洛沙姆、 促渗剂、 保湿剂、 及含药物的水形成平均粒径为200700nm的纳米级液滴易于透过皮肤角质层进入组织液 加速药物吸收， 样品具有良好的透皮效果和药物透过量， 可应用于治疗位于皮下不同深度 的婴幼儿血管瘤， 为不类型的血管瘤患者提供有效、 毒副作用小、 临床顺应性高的治疗选 择。 0029 3、 根据本发明实施例的盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂， 可高效抑制血管瘤的生长使 血管瘤消退， 且皮肤刺激性小。 附图说明 0030 图1是根据本发明的一个实施例， 月桂氮卓酮对含药的泊洛沙姆凝溶液外观及性 状影响图， a为含盐酸普萘洛尔的泊洛沙姆凝407粘稠药物溶液， b为a中加入月桂氮卓酮后。

27、 凝胶基质黏度及性状的改变。 0031 图2是根据本发明的实施例1制备的盐酸普萘洛尔外用凝胶稀释100倍后的纳米液 滴粒径分布图。 0032 图3根据本发明的实施例2样品治疗躯干部位混合型血管瘤效果图， a为治疗前照 片， b为用本发明治疗20天后照片。 具体实施方式 0033 下面详细描述本发明的实施例， 这些实施例是示例性的， 旨在用于解释本发明， 而 不能理解为对本发明的限制。 0034 实施例1 0035 称取4g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得到的混合物使其 完全溶解后再加入15g泊洛沙姆407， 机械搅拌使完全溶胀； 另取6g月桂氮卓酮和8g丙二醇， 搅拌使。

28、其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在500转/分钟 的机械搅拌条件下， 搅拌10分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g计)。 凝 说 明 书 4/10 页 7 CN 105434336 B 7 胶制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值5.24， 稀释100倍后液滴平均粒径为306.6nm。 样 品在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒径均无明显 变化。 0036 实施例2 0037 称取10g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得到的混合物使其 完全溶解后再加入15g泊洛沙姆407， 机。

29、械搅拌使完全溶胀； 另取6g月桂氮卓酮和8g丙二醇， 搅拌使其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在500转/分钟 的机械搅拌条件下， 搅拌10分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g计)。 凝 胶制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值5.17， 稀释100倍后液滴平均粒径为301.9nm。 样 品在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒径均无明显 变化。 0038 实施例3 0039 称取16g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得到的混合物使其 完全溶解后再加入15g泊洛沙姆407， 机械搅。

30、拌使完全溶胀； 另取6g月桂氮卓酮和8g丙二醇， 搅拌使其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在500转/分钟 的机械搅拌条件下， 搅拌10分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g计)。 凝 胶制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值4.89， 稀释100倍后液滴平均粒径为307.5nm。 样 品在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒径均无明显 变化。 0040 实施例4 0041 称取13g盐酸普萘洛尔和0.06g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得到的混合物使其 完全溶解后再加入14g泊洛沙姆407， 机械搅拌使。

31、完全溶胀； 另取6g薄荷脑和10g丙二醇， 搅 拌使其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在2000转/分钟的 机械搅拌条件下， 搅拌8分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g计)。 凝胶 制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值4.88， 稀释100倍后液滴平均粒径为284.9nm。 样品 在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒径均无明显变 化。 0042 实施例5 0043 称取12g盐酸普萘洛尔和0.06g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得到的混合物使其 完全溶解后再加入17g泊洛沙姆407， 机械搅拌使完全。

32、溶胀； 另取8g肉豆蔻酸异丙脂和10g甘 油， 搅拌使其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在1000转/ 分钟的机械搅拌条件下， 搅拌10分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g 计)。 凝胶制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值5.14， 稀释100倍后液滴平均粒径为 327.3nm。 样品在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒 径均无明显变化。 0044 实施例6 0045 称取10g盐酸普萘洛尔和0.04g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得到的混合物使其 完全溶解后再加入20g泊洛沙姆338， 机械搅拌使。

33、完全溶胀； 另取8g月桂氮卓酮和10g丙二 醇， 搅拌使其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在1500转/ 说 明 书 5/10 页 8 CN 105434336 B 8 分钟的机械搅拌条件下， 搅拌10分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g 计)。 凝胶制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值5.47， 稀释100倍后液滴平均粒径为 362.7nm。 样品在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒 径均无明显变化。 0046 实施例7 0047 称取14g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得。

34、到的混合物使其 完全溶解后再加入22g泊洛沙姆338， 机械搅拌使完全溶胀； 另取8g薄荷脑和6g甘油， 搅拌使 其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在500转/分钟的机械 搅拌条件下， 搅拌12分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g计)。 凝胶制剂 呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值5.32， 稀释100倍后液滴平均粒径为401.9nm。 样品在密 封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒径均无明显变化。 0048 实施例8 0049 称取8g盐酸普萘洛尔和0.05g山梨酸加适量水， 用水浴加热所得到的混合物使。

35、其 完全溶解后再加入12g泊洛沙姆338和6g泊洛沙姆407， 机械搅拌使完全溶胀； 另取6g肉豆蔻 酸异丙酯和6g甘油， 搅拌使其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基 质中， 在500转/分钟的机械搅拌条件下， 搅拌10分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处 方总量按100g计)。 凝胶制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值5.29， 稀释100倍后液滴平 均粒径为483.6nm。 样品在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品的外观及性 状、 pH值、 粒径均无明显变化。 0050 实施例9 0051 称取6g盐酸普萘洛尔和0.08g山梨酸加适量水， 用水浴加。

36、热所得到的混合物使其 完全溶解后再加入19g泊洛沙姆237， 机械搅拌使完全溶胀； 另取7g月桂氮卓酮和10g山梨 醇， 搅拌使其完全互溶， 将所得到的溶液加至溶有盐酸普萘洛尔的凝胶基质中， 在1000转/ 分钟的机械搅拌条件下， 搅拌12分钟， 制得盐酸普萘洛尔外用凝胶制剂(处方总量按100g 计)。 凝胶制剂呈均匀乳白色、 半固体凝胶状， pH值5.71， 稀释100倍后液滴平均粒径为 582.4nm。 样品在密封器具中、 252条件下放置一个后： 样品的外观及性状、 pH值、 粒径 均无明显变化。 0052 上述实施例表明按照本发明所使用的组成和含量制备的凝胶制剂性状稳定， 尤其 在药物。

37、浓度高的情况下仍然能够得到物理化学性能稳定的凝胶体系， 适合作为有效的药物 制剂， 并且由于在体系内形成了纳米级微粒， 有利于药物在皮肤表面附着和透过。 0053 为了进一步说明本发明的有效性， 制备了比较实施例 0054 对比例1 0055 称取盐酸普萘洛尔4g， 卡波姆3g， 香叶醇5g， 丙二醇10g， 吐温-601.0g， 羟苯乙酯 1.0g,余量为水(处方总量按100g计)， 制备盐酸普萘洛尔凝胶。 0056 对比例2 0057 称取盐酸普萘洛尔3g， 羟丙基甲基纤维素3g， 丙二醇10g， 聚山梨酯801g， 月桂氮卓 酮5g， 山梨酸0.05g， 余量为水(处方总量按100g计)。

38、。 样品在密封器具中、 252条件下 放置一个月后： 样品外观呈不均匀乳白色， 出现基质、 水、 促渗剂分层的现象， 制剂不稳定。 0058 对比例3 说 明 书 6/10 页 9 CN 105434336 B 9 0059 称取盐酸普萘洛尔4g， 十八醇6.5g， 硬脂酸6.5g， 单双硬脂酸甘油酯6.5g， 液体石 蜡5g， 丙二醇9g， 月桂氮卓酮6g， 甘油9g， 聚山梨酯802g， 尼泊金乙酯0.1g， 余量为水(处方总 量按100g计)。 样品在密封器具中、 252条件下放置一个月后： 样品外观呈乳白色膏 状， 未出现基质、 水层的现象。 0060 实施例10 0061 体外透皮试。

39、验 0062 以体重为280350g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层。 将完整无破损的 皮肤固定于接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)。 扩散池参数： 有效扩散面积 3.14cm2， 接收池容积约8.0ml， 磁力搅拌速度600rpm。 在接收池内充满生理盐水， 排除气泡， 开启搅拌， 并恒温至(37.00.5)。 向皮肤表面分别均匀涂布样品约0.5g(n6)， 于1、 2、 4、 6、 8、 10、 12h吸取接收液5ml， 并补充生理盐水5ml。 用HPLC测定经0.45 m滤膜过滤的接收 液中盐酸普萘洛尔的浓度。 0063 按以下公式计算盐酸普萘洛尔单位面积累积透皮量： 006。

40、4接收池中生理盐水体积； Ci： 第1 次至上次取样时接收液中药物浓度； Cn： 该次取样时接收液中药物浓度； m0： 样品理论称样 量； m： 样品实际称样量。 0065 药物透过皮肤量百分率计算公式： (药物累积透过量初始供给池中药物量) 100 0066 以比较实施例3制备的乳膏和实施例19制备的凝胶制剂为样品进行透皮试验。 0067 表1比较实施例1及3样品和实施例19制备的凝胶制剂透皮试验结果(n6) 说 明 书 7/10 页 10 CN 105434336 B 10 0068 0069 试验结果表明： 本发明提供的样品具有良好的透皮效果。 在12小时的透皮评价 中实施例19中的药物。

41、79以上都透过了皮肤障碍层。 在药物含量相同的条件下本发明 制备的样品具有更好的透皮效果(见表3中比较实施例1、 比较实施例3和实施例1样品的的 透皮结果)。 本发明提供的含药物浓度高的样品可以透过更多的药物量， 能够为皮下型和 混合型血管瘤的治疗提供更高的局部血药浓度。 0070 实施例11 0071 长期稳定性试验 0072 将实施例19制备的外用凝胶制剂灌装于10ml铝管中并密封， 在252的稳 定性考察箱中放置24个月后， 检查样品的外观及性状并测定药物的含量、 制剂稀释100倍后 平均粒径、 制剂pH值与新制备时的参数做比较。 0073 表2施例19制备的外用凝胶制剂24个月稳定性参。

42、数与新制备样品的比较 说 明 书 8/10 页 11 CN 105434336 B 11 0074 0075 试验结果表明本发明提供的实施例19样品稳定良好， 可以满足临床用药稳定性 的要求。 0076 实施例12 0077 动物药效试验及皮肤刺激性观察 0078 试验设计 0079 试验动物分为五组， 每组动物7只(n7)， 包括血管瘤组(不给予任何药物)、 比较 实施例1制备的样品(含盐酸普萘洛尔4)给药组、 实施例1制备的样品(含盐酸普萘洛尔 4)给药组、 实施例2制备的样品(含盐酸普萘洛尔10)给药组、 实施例3制备的样品(含盐 酸普萘洛尔16)给药组。 除血管瘤组外每组动物通过血管瘤。

43、部位经皮给予同等质量的凝 胶。 0080 建立血管瘤模型 0081 取血管瘤干细胞(HemSC)约5106个混悬于200 l基质胶和培养基混合液(1： 1) 中， 接种到6周龄裸鼠背部皮下， 七日后成瘤。 七日后将血管瘤组处死取瘤体。 其余四组按剂 量设计给药， 1次/日， 连续给药七日， 并每天观察皮肤是否出现红肿及皮疹， 七天后处死裸 鼠， 取出血管瘤瘤体。 0082 检测指标 0083 将瘤体进行组织切片， HE染色后200倍光镜下观察切片， 计算每个视野下细胞和血 管腔个数。 0084 试验结果见表3 0085 表3实施例13及比较实施例1药效参数及皮肤刺激性观察结果(n7) 说 明 。

44、书 9/10 页 12 CN 105434336 B 12 0086 0087 试验结果表明： 本发明实施例13提供的样品都可以有效的抑制血管瘤的生 长， 且皮肤刺激性小。 在同等药物含量条件下本发明提供的实施例1样品对血管瘤的抑制 效果明显好于比较实施例1样品。 本发明提供的盐酸普萘洛尔含量高的样品抑制血管瘤 的效果更好， 为临床治疗皮下不同深度的婴幼儿血管瘤患者提供更多的选择。 0088 实施例13 0089 临床药效及安全性观察 0090 收集经临床确诊的浅表型血管瘤6例， 其中男2例， 女4例， 年龄2个月3岁。 将实施 例1样品均匀涂于血管瘤处给予治疗。 收集临床确诊的混合型血管瘤3。

45、例， 其中男1例， 女2 例， 年龄3个月2岁， 将实施例2样品均匀涂于血管瘤处给予治疗。 连续给药20天， 观察疗 效， 并监测患者的血压、 血糖、 心率。 0091 结果： 无论是浅表型还是混合型血管瘤在给药后第3天左右血管瘤颜色由鲜红 变深、 并逐渐萎缩。 给药20天后浅表型血管瘤几乎全部萎缩， 病患部位颜色接近恢复正常， 病患部位接近痊愈。 混血型血管瘤给药20天后， 表面的血管瘤萎缩、 面积变小， 皮下突起的 瘤体逐渐变得扁平、 突起的面积显著减少， 病患部位改善显著。 表明本发明对血管疗效显 著。 在给药期间未观察到给药部位红肿或破皮现象， 也未监测到口服普萘洛尔患者常见 的血压、。

46、 血糖、 心率异常现象。 表明本发明具有良好的安全性。 0092 在本说明书的描述中， 参考术语 “一个实施例” 、“一些实施例” 、“示例” 、“具体示 例” 、 或 “一些示例” 等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、 结构、 材料或者特 点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。 在本说明书中， 对上述术语的示意性表述不 必针对的是相同的实施例或示例。 而且， 描述的具体特征、 结构、 材料或者特点可以在任一 个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。 此外， 在不相互矛盾的情况下， 本领域的技术 人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合 和组合。 0093 尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例， 可以理解的是， 上述实施例是示例 性的， 不能理解为对本发明的限制， 本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述 实施例进行变化、 修改、 替换和变型。 说 明 书 10/10 页 13 CN 105434336 B 13 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 14 CN 105434336 B 14 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 15 CN 105434336 B 15 。