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1、(10)授权公告号 CN 101683332 B (45)授权公告日 2012.04.04 CN 101683332 B *CN101683332B* (21)申请号 200810058967.X (22)申请日 2008.09.26 A61K 31/352(2006.01) A61P 9/00(2006.01) C07D 311/36(2006.01) (73)专利权人 昆明龙津药业股份有限公司 地址 650101 云南省昆明市高新区科高路 2188 号 (72)发明人 樊献俄 张人伟 樊献乔 赵尔跃 (74)专利代理机构 云南派特律师事务所 53110 代理人 张怡 CN 1640409 。
2、A,2005.07.20,说明书第1页最 后 1 段 . CN 101148459 A,2008.03.26, 权利要求 1-4. (54) 发明名称 高纯度灯盏花乙素盐原料药制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种新的制药工业中的原料药， 以及制备工艺。 本发明所述的原料药， 其中灯盏花 乙素盐的含量重量百分比大于 98。本制备方法 由以下步骤组成 ： 一、 以市售灯盏花素为原料， 加 入5-10重量倍的水， 加热至60-80， 加入重量百 分比为 10-20的碱溶液， 至 pH 为 5-8 ； 二、 将步 骤 ( 一 ) 所得溶液， 采用离心弃沉淀， 所得溶液再 通过大孔树脂柱， 用水洗脱。
3、， 弃掉最先洗脱液深棕 色部分， 再收集黄色洗脱液部分 ； 三、 将收集的洗 脱液置真空浓缩器中， 浓缩至灯盏花乙素盐的溶 液浓度为100-200mg/ml ； 四、 将步骤(三)所得浓 缩液加入有机溶剂搅拌， 沉淀， 静置， 滤过 ； 五、 用 与步骤 ( 四 ) 相同的有机溶剂洗涤 3-6 次， 抽干， 60-80干燥， 即得。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 师晓荣 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 2 页 CN 101683332 B1/1 页 2 1. 一种高纯度灯盏花乙素盐原料药的制备方法， 其特征在于由以下步骤组。
4、成 ： 一、 以市售灯盏花素为原料， 加入 5-10 重量倍的水， 加热至 60-80， 使之溶解， 加入重 量百分比为10-20的碱溶液， 至pH为5-8， 所述的碱溶液为碳酸钠、 碳酸氢钠、 精氨酸或赖 氨酸溶液 ； 二、 将步骤 ( 一 ) 所得溶液， 采用离心弃沉淀， 所得溶液再通过大孔树脂柱， 用水洗脱， 弃掉最先洗脱液深棕色部分， 再收集黄色洗脱液部分 ； 三、 将收集的洗脱液置真空浓缩器中， 在 60-80温度条件下减压浓缩， 浓缩至灯盏花 乙素盐的溶液浓度为 100-200mg/ml ； 四、 将步骤 ( 三 ) 所得浓缩液加入有机溶剂搅拌， 沉淀， 静置， 滤过， 所述的有机。
5、溶剂为 丙酮、 乙醇或甲醇， 加入量为浓缩液 ： 有机溶剂的体积比 1 3-10 ； 五、 用与步骤 ( 四 ) 相同的有机溶剂洗涤 3-6 次， 抽干， 60-80干燥， 即得到高纯度灯 盏花乙素盐原料药。 权 利 要 求 书 CN 101683332 B1/2 页 3 高纯度灯盏花乙素盐原料药制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种新的制药工业中的原料药， 以及制备工艺。 背景技术 ： 0002 灯盏花素系从灯盏花 Erigeron breviscapus(Vant)H-M 全草中分离出的黄酮类 有效成分， 主要成分为灯盏花乙素 ( 又名灯盏乙素， 野黄芩苷， 以下简称乙素 )， 化学。
6、命名为 4， 5， 6- 三羟基黄酮 -7-O- 葡萄糖酸苷。其市售灯盏花乙素原料药乙素含量在 85-90左 右。其各种制剂在临床上已广泛用于治疗心脑血管疾病， 疗效显著， 但其注射液稳定性差， 贮存时间短， 临床上个别患者用后时有冷热反应、 皮肤瘙痒、 皮疹等现象发生， 这些现象的 出现主要由于原料药在生产过程中未除尽其中一些杂质所致， 这一问题自从灯盏花产品问 世 30 多年来一直未能解决。 0003 申请人已对高纯度灯盏花乙素精制工艺进行了研究并获得专利权， 专利号为 ZL200410079583.8。但该专利所涉及的是灯盏花乙素原料药， 这种原料药可以用于制备各 种灯盏花制剂。当要制作。
7、灯盏花注射制剂时， 要用碱进行溶解， 才能制备。 0004 直接用于制备注射制剂的灯盏花乙素盐原料药还未见报道。 发明内容 0005 本发明的目的在于克服现有技术的不足， 提供一种直接用于制备注射制剂的高纯 度灯盏花乙素盐原料药。 0006 本发明的另一目的在于提供这种的高纯度灯盏花乙素盐原料药的制备方法。 0007 本发明所述的高纯度灯盏花乙素盐原料药的制备方法由以下步骤组成 ： 0008 一、 以市售灯盏花素为原料， 加入 5-10 重量倍的水， 加热至 60-80， 使之溶解， 加 入重量百分比为10-20的碱溶液， 至pH为5-8， 所述的碱溶液为碳酸钠、 碳酸氢钠、 精氨酸 或赖氨酸。
8、溶液 ； 0009 二、 将步骤(一)所得溶液， 采用离心弃沉淀， 所得溶液再通过大孔树脂柱， 用水洗 脱， 弃掉最先洗脱液深棕色部分， 再收集黄色洗脱液部分 ； 0010 三、 将收集的洗脱液置真空浓缩器中， 在 60-80温度条件下减压浓缩， 浓缩至灯 盏花乙素盐的溶液浓度为 100-200mg/ml ； 0011 四、 将步骤 ( 三 ) 所得浓缩液加入有机溶剂搅拌， 沉淀， 静置， 滤过， 所述的有机溶 剂为丙酮、 乙醇或甲醇， 加入量为浓缩液 ： 有机溶剂的体积比 1:3-10 ； 0012 五、 用与步骤 ( 四 ) 相同的有机溶剂洗涤 3-6 次， 抽干， 60-80干燥， 即得。
9、到高纯 度灯盏花乙素盐原料药。 0013 通过以上步骤即可得到本发明所述的高纯度灯盏花乙素盐原料药， 其中灯盏花乙 素盐的含量重量百分比大于 98。98只是一个最低限额， 实际上， 往往要高于 99， 甚至 更高。完全能够满足制备注射制剂的需要。 0014 本发明的重要意义在于在制药工业中提供了一种新的原料药， 而且是专门用于直 说 明 书 CN 101683332 B2/2 页 4 接制备注射制剂的灯盏花乙素盐原料药。本原料药的出现， 省去了原来为了得到高纯度灯 盏花乙素而必需的酸化、 滤过、 洗尽酸， 然后在配注射剂时， 又重新加碱调 pH， 溶解等步骤。 不仅节省了成本， 更有利于环保。。
10、本原料药也可用于制备口服制剂， 如口服液。 0015 在本发明所述方法中， 灯盏花素在 60-80的温度条件下用碱溶解， 特别有利于灯 盏花乙素溶解的速度和完全度 ； 采用离心处理， 不但可以除去许多杂质， 而且还能够很大程 度地提高精制过滤的效果。再上大孔树脂柱， 使一些难以分离的相似的化合物得以有效脱 离。以保证所制得原料药的高纯度。 具体实施方式 0016 实施例只用于对本发明做进一步的描述， 而不限制本发明。 0017 实施例 1 ： 0018 称市售灯盏花素原料药500g， 加5倍重量的水， 加热至70， 用20碳酸氢钠溶液 调pH至7.5使完全溶解。 溶液经16000r.p.m离心。
11、沉淀， 所得离心液上AB-8大孔树脂柱， 用 水洗脱， 流速为 200-300ml/ 分， 先洗脱出的深棕色部分弃掉， 继续收集至浅黄色 ( 可取 2ml 洗脱液加盐酸酸化无混浊)， 收集的洗脱液在70， 压力为0.05MPa， 减压浓缩至4500ml， 加 入5倍体积量的丙酮， 搅拌， 沉淀， 静置10小时， 抽滤， 用丙酮洗涤6次， 在65烘干， 即得纯 度高达 99.75的灯盏花乙素钠原料药。 0019 所得灯盏花乙素钠原料药经高效液相色谱仪分析测定， 数据如下 ： 0020 使用仪器类型 ： 液相色谱 梯度方式 ： 恒流 检测器 ： 紫外仪器型 号 ： LC-10A 波长 (nm) ： 335 柱温 ( ) ： 32 柱型号 ： Phenomenx 型号 Prodigy(250*4.6mm)5u ODS3100R 积分方法 ： 面积归一法 0021 分析结果表 0022 0023 称取灯盏花素钠 100g， 加入注射用水 5000ml， 加入 100g 醋酸钠作稳定剂， 加入注 射用甘露醇140g， 溶解， 加注射用水至10000ml， 微孔滤膜滤过， 滤液按10mg/ml分装， 冻干， 即得注射用灯盏花乙素钠盐冻干剂， 经 1 年时间贮藏， 考察质量， 检验合格。 说 明 书 。