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1、(10)授权公告号 CN 101254235 B (45)授权公告日 2011.04.13 CN 101254235 B *CN101254235B* (21)申请号 200810064316.1 (22)申请日 2008.04.16 A61K 36/537(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61K 35/32(2006.01) (73)专利权人 哈尔滨医科大学 地址 150086 黑龙江省哈尔滨市南岗区保健 路 157 号 (72)发明人 毕良佳 林江 宋玉琦 马巍 王晓春 姜云涛 汪婷婷 。
2、栾秀玲 (74)专利代理机构 北京科龙寰宇知识产权代理 有限责任公司 11139 代理人 孙皓晨 林江，姜云涛，等 . 中药牙周塞治剂在牙周 手术中的应用 . 中国中西医结合杂志 .2004, 第 24 卷 ( 第 4 期 ),369 370. 汪婷婷 , 毕良佳 , 等 . 中药固齿缓释剂治疗 慢性牙周炎的临床研究 . 牙体牙髓牙周病学杂 志 .2007, 第 17 卷 ( 第 1 期 ),25 27. (54) 发明名称 一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法 (57) 摘要 一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，它涉 及一种用于治疗牙病的药物的制备方法。 本发 明解决现有治疗牙周疾病的缓释药物存在。
3、长期使 用会产生耐药性、并且没有止血、止痛及组织再 生的效果的问题。本发明的治疗牙周疾病的浸膏 由三七、丹参、骨碎补、当归、金银花、甘草、 鹿角胶、白虫蜡、固体石蜡、液体石蜡和水制成 的。本发明的治疗牙周疾病的浸膏的制备方法按 如下步骤进行 ：一、制备三七清膏 ；二、制备 五味清膏 ；三、清膏合并，加入鹿角胶、白虫 蜡、固体石蜡、液体石蜡和水 ；即得到治疗牙 周疾病的浸膏。本发明的治疗牙周疾病的浸膏不 含抗生素，无耐药性，能够促进组织的再生。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 宗金锐 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 C。
4、N 101254235 B1/1 页 2 1. 一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，其特征在于治疗牙周疾病的浸膏的制备方 法按如下步骤进行 ：一、按重量份取 9 18 份的三七，进行两次加水煎煮，每次加入 10 16 份的水煎煮 1 1.5 小时，滤出药渣并将滤液合并，静置 24 小时，取上清液浓缩 至相对密度为1.20的三七清膏 ；二、按重量份取丹参2030份、骨碎补1020份、当 归1524份、金银花2030份和甘草1015份，进行两次加水煎煮，每次加入30 40份的水煎煮11.5小时，滤出药渣并将滤液合并，浓缩至相对密度为1.201.24的粗 制清膏，在搅拌下加入无水乙醇至乙醇的体积浓度达。
5、到 70，静置 24 小时，滤过，滤渣 用2050份、体积浓度为70的乙醇洗涤23次 ；洗液与滤液合并，再减压蒸馏至相 对密度为 1.26 1.28 的五味清膏 ；三、将步骤一制得的三七清膏和步骤二制得的五味清 膏合并，再加入 6 10 份的鹿角胶，在 60 80的条件下以 60 120r/min 的搅拌速度 搅拌 5 8min，再浓缩至相对密度为 1.30 1.32 的浸膏，加入 5 15 份的白虫蜡、5 10 份的固体石蜡和 50 100 份的液体石蜡，再加水调节浸膏的相对密度为 1.20 1.22 ； 即得到治疗牙周疾病的浸膏。 2.根据权利要求1所述的一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，。
6、其特征在于步骤一中 按重量份取1215份的三七，进行两次加水煎煮，每次加入1214份的水煎煮11.5 小时。 3.根据权利要求1所述的一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，其特征在于步骤二中 按重量份取丹参 23 27 份、骨碎补 12 18 份、当归 18 21 份、金银花 23 27 份和 甘草 11 14 份，进行两次加水煎煮，每次加入 32 38 份的水煎煮 1 1.5 小时。 4.根据权利要求1所述的一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，其特征在于步骤二中 滤渣用 35 份、体积浓度为 70的乙醇洗涤。 5. 根据权利要求 1 所述的一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，其特征在于步骤三 中加入。
7、 7 9 份的鹿角胶，在 65 75的条件下以 80 100r/min 的搅拌速度搅拌 5 8min。 6.根据权利要求1所述的一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，其特征在于步骤三中 加入 8 12 份的白虫蜡、6 9 份的固体石蜡和 60 90 份的液体石蜡，再加水调节浸膏 的相对密度为 1.205 1.215。 7.根据权利要求1所述的一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，其特征在于步骤三中 加入 10 份的白虫蜡、7.5 份的固体石蜡和 75 份的液体石蜡，再加水调节浸膏的相对密度 为 1.21。 8.根据权利要求1所述的一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法，其特征在于步骤二中 在 40 60r/。
8、min 的搅拌速度下加入无水乙醇。 权 利 要 求 书 CN 101254235 B1/5 页 3 一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种用于治疗牙病的药物的制备方法。 0002 背景技术 0003 牙周疾病的治疗通常都采用药物治疗。 近年来，局部缓释药物的研制和应用大 大提高了临床牙周疾病的治疗效果，但目前应用于临床治疗牙周疾病的缓释剂都以抗生 素为主要成分，长期使用会产生耐药性，并且现有治疗牙周疾病的缓释药物的主要药理 作用只是单一的抗生物或抗炎作用，对于止血、止痛以及组织的再生没有效果。 0004 发明内容 0005 本发明为了解决现有治疗牙周疾病的缓释药物。
9、存在长期使用会产生耐药性、并 且没有止血、止痛及组织再生的效果的问题，而提供一种治疗牙周疾病的浸膏的制备方 法。 0006 本发明的治疗牙周疾病的浸膏是按照重量份由918份的三七、2030份的丹 参、10 20 份的骨碎补、15 24 份的当归、20 30 份的金银花、10 15 份的甘草、 6 10 份的鹿角胶、5 15 份的白虫蜡、5 10 份的固体石蜡和 50 100 份的液体石蜡 制成的。 0007 本发明的治疗牙周疾病的浸膏的制备方法按如下步骤进行 ：一、按重量份取 9 18 份的三七，进行两次加水煎煮，每次用水煎煮 1 1.5 小时，滤出药渣并将滤液 合并，静置 24 小时，取上清。
10、液浓缩至相对密度为 1.20 的三七清膏 ；二、按重量份取丹 参 20 30 份、骨碎补 10 20 份、当归 15 24 份、金银花 20 30 份和甘草 10 15 份，进行两次加水煎煮，每次用水煎煮 1 1.5 小时，滤出药渣并将滤液合并，浓缩至相 对密度为 1.20 1.24 的粗制清膏，在搅拌下加入无水乙醇至乙醇的体积浓度达到 70， 静置 24 小时，滤过，滤渣用 20 50 份、体积浓度为 70的乙醇洗涤 2 3 次，洗液与 滤液合并，再减压蒸馏至相对密度为 1.26 1.28 的五味清膏 ；三、将步骤一制得的三七 清膏和步骤二制得的五味清膏合并，再加入 6 10 份的鹿角胶，在。
11、 60 80的条件下 以 60 120r/min 的搅拌速度搅拌 5 8min，再浓缩至相对密度为 1.30 1.32 的浸膏， 加入 5 15 份 的白虫蜡、5 10 份的固体石蜡和 50 100 份的液体石蜡，再加水调节 浸膏的相对密度为 1.20 1.22 ；即得到治疗牙周疾病的浸膏。 0008 本发明治疗牙周疾病的浸膏的制备方法中的相对密度是指在 80下清膏或浸膏 相对于水的密度。 0009 本发明中药鹿角胶的药理作用为 ：a、鹿角胶中含有丰富的胶质、磷酸钙、碳 酸钙、磷酸镁及氮化物等，并含 14 种氨基酸，这些成分均为骨质愈合所需的中药营养 成分 ；b、对组织细胞的再生过程，呈现增强。
12、作用 ；c、对长期不易愈合和新生不良的溃 疡、伤口，能增强再生过程，并能促进骨折的愈合，影响氮素碳水化物代谢。 0010 丹参的药理作用为 ：a、活血化瘀，促进组织修复和再生，如加快骨折和皮肤创 伤的愈合都可能与他的改善微循环障碍和血液流变学等作用有关，使局部血流供应增多 并营养增加 ；b、丹参对正畸过程中牙周组织产生两方面的影响 ：一方面丹参可减轻牙 说 明 书 CN 101254235 B2/5 页 4 周组织在矫正中的损伤，包括缺氧性损伤与炎症性损伤，另一方面，丹参可以提高牙周 组织的修复能力，包括清除变性坏死组织的能力和形成新生牙周组织的功能，从而促进 了牙周组织的修复能力 ；c、丹参。
13、注射液能明显促进成骨细胞样细胞的分裂和增殖 ；促进 成骨细胞样细胞提前出现伪足伸缩运动和胞外吐作用 ；成骨细胞样细胞经发育后能分泌 直径约为 3m 的小光状颗粒。 0011 三七的药理作用为 ：a、三七对血液凝固过程具有双向作用，即它既具备促凝和 抗凝的两重功效 ；b、三七人参二醇甙 (Rb1) 能显著对抗由巴豆油、交叉菜胶、冰醋酸 引起的炎症 ；c、三七中含有皂甙成分，与人参所含的皂甙类似，可以双向调节机体免疫 力。 0012 金银花的药理作用为 ：a、金银花对多种致病菌均有一定的抑制作用，如金黄色 葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌等 均有一定抑制的。
14、作用，对肺炎双球菌、脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、结核杆菌亦有效 ；b、 金银花对致龋菌变形链球菌，具有较好的抑菌和杀菌作用。 有人认为绿原酸和异绿 原酸是金银花主要的抗菌有效成分 ；c、金银花对多种病毒的抑制作用 ；d、金银花能抑 制大鼠角叉菜胶性脚肿 ；e、金银花对免疫系统有双向调节作用。 0013 当归的药理作用为 ：a、当归对大肠杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、痢疾杆菌、 霍 乱弧菌、变形杆菌、甲型及乙型溶血性链球菌、白喉杆菌有轻度抑制作用 ； 0014 b、当归对局部组织有止血和加强末梢循环作用。 0015 骨碎补的药理作用为 ：骨碎补补肾壮骨，活血止痛。 0016 甘草的药理作用为 ：调和诸药。。
15、 0017 本发明的治疗牙周疾病的浸膏在止血、止痛的同时，能够促进组织的再生，局 部上药便于使用，能够缓慢释放药物成分从而延长疗效，并且不含抗生素，无耐药性。 具体实施方式 0018 具体实施方式一 ：本实施方式的治疗牙周疾病的浸膏是按照重量份由 9 18 份 的三七、20 30 份的丹参、10 20 份的骨碎补、15 24 份的当归、20 30 份的金银 花、10 15 份的甘草、6 10 份的鹿角胶、5 15 份的白虫蜡、5 10 份的固体石蜡 和 50 100 份的液体石蜡制成的。 0019 具体实施方式二 ：本实施方式的治疗牙周疾病的浸膏是按照重量份由1215份 的三七、22 28 份。
16、的丹参、12 18 份的骨碎补、18 21 份的当归、22 28 份的金银 花、12 13 份的甘草、7 9 份的鹿角胶、7 13 份的白虫蜡、7 8 份的固体石蜡和 65 85 份的液体石蜡制成的。 0020 具体实施方式三 ：本实施方式的治疗牙周疾病的浸膏是按照重量份由 13.5 份的 三七、25份的丹参、15份的骨碎补、19.5份的当归、25份的金银花、12.5份的甘草、8.5 份的鹿角胶、10 份的白虫蜡、7.5 份的固体石蜡和 75 份的液体石蜡制成的。 0021 具体实施方式四 ：本实施方式的治疗牙周疾病的浸膏的制备方法按如下步骤进 行 ：一、按重量份取918份的三七，进行两次加水。
17、煎煮，每次加入1016份的水煎煮 11.5小时，滤出药渣并将滤液合并，静置24小时，取上清液浓缩至相对密度为1.20的 三七清膏 ；二、按重量份取丹参 20 30 份、骨碎补 10 20 份、当归 15 24 份、金银 说 明 书 CN 101254235 B3/5 页 5 花 20 30 份和甘草 10 15 份，进行两次加水煎煮，每次加入 30 40 份的水煎煮 1 1.5小时，滤出药渣并将滤液合并，浓缩至相对密度为1.201.24的粗制清膏，在搅拌下 加入无水乙醇至乙醇的体积浓度达到 70，静置 24 小时，滤过，滤渣用 20 50 份、体 积浓度为 70的乙醇洗涤 2 3 次。 洗液与。
18、滤液合并，再减压蒸馏至相对密度为 1.26 1.28 的五味清膏 ；三、将步骤一制得的三七清膏和步骤二制得的五味清膏合并，再加入 6 10 份的鹿 角胶，在 60 80的条件下以 60 120r/min 的搅拌速度搅 5 8min， 再浓缩至相对密度为 1.30 1.32 的浸膏，加入 5 15 份的白虫蜡、5 10 份的固体石蜡 和 50 100 份的液体石蜡，再加水调节浸膏的相对密度为 1.20 1.22 ；即得到治疗牙周 疾病的浸膏。 0022 本实施方式中的相对密度是指在 80下清膏或浸膏相对于水的密度。 0023 具体实施方式五 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤一中按重。
19、量 份取1215份的三七，进行两次加水煎煮，每次加入1214份的水煎煮11.5小时。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0024 具体实施方式六 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤一中按重量 份取13.5份的三七，进行两次加水煎煮，每次加入13份的水煎煮1小时。 其它步骤及参 数与具体实施方式四相同。 0025 具体实施方式七 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤二中按重量 份取丹参 23 27 份、骨碎补 12 18 份、当归 18 21 份、金银花 23 27 份和甘草 11 14 份，进行两次加水煎煮，每次加入 32 38 份的水煎煮 1 1.5 小时。 其它步。
20、骤 及参数与具体实施方式四相同。 0026 具体实施方式八 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤二中按重量 份取丹参25份、骨碎补15份、当归20份、金银花25份和甘草12.5份，进行两次加水煎 煮，每次加入 35 份的水煎煮 1 小时。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0027 具体实施方式九 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤二中减压蒸 馏至相对密度为 1.22 的粗制清膏。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0028 具体实施方式十 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤二中滤渣用 30 40 份、体积浓度为 70的乙醇洗涤。 其它步骤及参数与具体。
21、实施方式四相同。 0029 具体实施方式十一 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤二中滤渣 用 35 份、体积浓度为 70的乙醇洗涤。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0030 具体实施方式十二 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤二中减压 蒸馏浓缩至相对密度为 1.27 的五味清膏。 其它步骤及参数与具体实施 方式四相同。 0031 具体实施方式十三 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤三中加入 7 9 份的鹿角胶，在 65 75的条件下以 80 100r/min 的搅拌速度搅拌 5 8min。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0032 具体实施方式。
22、十四 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤三中加入 8 份的鹿角胶，在 70的条件下以 90r/min 的搅拌速度搅拌 8min。 其它步骤及参数与具 体实施方式四相同。 0033 具体实施方式十五 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤三中浓缩 至相对密度为 1.31 的浸膏。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 说 明 书 CN 101254235 B4/5 页 6 0034 具体实施方式十六 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤三中加入 8 12 份的白虫蜡、6 9 份的固体石蜡和 60 90 份的液体石蜡，再加水调节浸膏的相 对密度为 1.205 1.21。
23、5。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0035 具体实施方式十七 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤三中加 入 10 份的白虫蜡、7.5 份的固体石蜡和 75 份的液体石蜡，再加水调节浸膏的相对密度为 1.21。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0036 具体实施方式十八 ：本实施方式与具体实施方式四的不同点是 ：步骤二中在 40 60r/min 的搅拌速度下加入无水乙醇。 其它步骤及参数与具体实施方式四相同。 0037 具体实施方式十九 ：本实施方式的治疗牙周疾病的浸膏的制备方法按如下步骤 进行 ：一、按重量份取 15 份的三七，进行两次加水煎煮，每次加入 12 份的。
24、水煎煮 1 小 时，滤出药渣并将滤液合并，静置 24 小时，取上清液浓缩至相对密度为 1.20 的三七清 膏 ；二、按重量份取丹参 25 份、骨碎补 15 份、当归 18 份、金银花 25 份和甘草 12 份， 进行两次加水煎煮，每次加入 35 份的水煎煮 1 小时，滤出药渣并将滤液合并，浓缩至相 对密度为1.22的粗制清膏，在60r/min的搅拌速度下加入无水乙醇至乙醇的体积浓度达到 70，静置 24 小时，滤过，滤渣用 32 份、体积浓度为 70的乙醇洗涤 3 次，洗液与滤 液合并，再减压蒸馏至相对密度为 1.27 的五味清膏 ；三、将步骤一制得的三七清膏和步 骤二制得的五味清膏合并，再加。
25、入 8 份的鹿角胶，在 70的条件下以 100r/min 的搅拌速 度搅拌 5min，再浓缩至相对密度为 1.31 的浸膏，加入 10 份的白虫蜡、8 份的固体石蜡和 70 份的液体石蜡，再加水调节浸膏的相对密 度为 1.21 ；即得到治疗牙周疾病的浸膏。 0038 本实施方式中的相对密度是指在 80下清膏或浸膏相对于水的密度。 0039 将本实施方式制备的治疗牙周疾病的浸膏进行如下临床实验 ： 0040 1、实验过程 0041 1.1 病例选择 0042 选取牙周病患牙 60 个，入选患者符合以下条件 ：(1)3 月内未接受过牙周治疗 ； (2) 两周内未使用过抗生素 ；(3) 口腔内左右两。
26、侧至少有一个病情相似的患牙 ；(4) 牙周 袋深度 4mm，牙龈指数 2 ；(5) 无全身系统性疾病，非孕期及哺乳期妇女。 0043 1.2 实验分组 0044 采用同一口腔内病情相同牙齿的自身对照设计，按随机数字表将口腔内左右两 侧共 60 个患牙配对分组，随机分为实验组 30 个和对照组 30 个。 实验组用本实施方式制 备的治疗牙周疾病的浸膏，按照 0.1mL 0.5mL/ 牙的剂量进行局部牙周袋内上药，每周 更换一次，对照组不放任何药物。 0045 1.3 实验方法 0046 每位患者于基线前两周完成全口龈上洁治和非入选牙的刮治治疗，并接受口腔 卫生指导，于基线时进行临床检查记录以下各。
27、项指标。 0047 菌斑指数 (plaque index，PLI)(Silness & 1964) 0048 龈沟出血指数 (sulcus bleeding index，SBI)(Mhlemann1971) 0049 牙周袋探诊深度 (probing depth，PD)( 以 mm 为单位 ) 0050 牙周附着水平 (attachment level，AL) 0051 牙齿松动度 (MD) 说 明 书 CN 101254235 B5/5 页 7 0052 入选牙在基线检查完成之后进行根面平整，3双氧水和 0.9生理盐水交替冲 洗牙周袋。 0053 将实验组患者的侧患牙隔湿，吹干，于牙周袋内注。
28、满本实施方式的固齿缓释 剂，每周一次，4 次为一疗程 ；对照组的患者则不给予药物。 在基线、一周、两周、三 周、四周进行临床检查。 治疗期间牙周不作洁刮治，禁止全身应用抗生素。 0054 2 结果 0055 2.130例患者均完成本研究，无一失访。基线时，实验组与对照组患者 的患牙各 项临床指标均无显著性差异 (P 0.05)。 0056 2.2 实验组及对照组用药后各临床指标较基线时均有显著性改善 (P 0.01)。 用药后 1 周、2 周、3 周、4 周，实验组与对照组相比，各临床指标均有显著性差异 (P 0.01)。 其中实验组， PLI、 SBI 只在 3 周、4 周有显著性变化 (P。
29、 0.05)， PD、 AL 各阶段均有显著性变化 (P 0.05)，MD 只在 1 周、4 周有显著性变化 (P 0.05) ；而对 照组 PD、AL 只在 1 周、4 周有显著性变化 (P 0.05)，具体数据如表 1 所示，表 1 说明 实验组及对照组用药后各临床指标较基线时均有显著性改善，说明本实施方式制备的治 疗牙周疾病的浸膏能够有效的改善牙龈炎症，改善牙龈的出血状态，减少牙周袋深度， 改善牙龈附着水平和松动度，通过表 1 中的 AL 的数据的变小能够看出牙周组织发生了再 生，另外实验组的患者不适感比对照组的患者要小得多，说明本实施方式制备的治疗牙 周疾病的浸膏有好的止痛效果。 0057 表 1 0058 说 明 书 。