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1、(10)申请公布号 CN 102188428 A (43)申请公布日 2011.09.21 CN 102188428 A *CN102188428A* (21)申请号 201010123533.0 (22)申请日 2010.03.12 A61K 31/455(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 上海天龙药业有限公司 地址 201200 上海市川沙路 4019 号 (72)发明人 刘俐 (54) 发明名称 氨氯地平和烟酸复方制剂 (57) 摘。
2、要 本发明提供一种包含氨氯地平和烟酸的复方 制剂， 并且这两种活性成分处于同一个独立制剂 中。其中， 烟酸处于具有缓释作用的释药单元。 所述具有缓释作用的释药单元还包括缓释载体、 粘合剂、 润滑剂， 以及必要的药学上适用的其他赋 形剂。所述缓释载体选自有良好的膨胀性和胶凝 性质的纤维素或其衍生物， 选自羟丙基纤维素、 羟 丙甲纤维素、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素或其混合 物。 本发明复方制剂能够更好地控制冠心病、 动脉 粥样硬化及心绞痛多个危险谱， 从而预防或降低 冠心病、 动脉粥样硬化及心绞痛的发生。 该复方制 剂可用于治疗哺乳动物高血脂伴高血压， 该复方 制剂还可以用于有不利心脏危险的哺乳。
3、动物身上 达到心脏病危险控制效果。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 102188428 A1/1 页 2 1. 包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 包含氨氯地平和烟酸作为活性成分， 并且这两种活性成分处于同一个独立制剂中。 2. 如权利要求 1 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述氨氯地平 可以是氨氯地平的溶剂化物、 酯或其可药用盐。 3. 如权利要求 1 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述氨氯地平 选自苯磺酸氨氯地平、 马来酸氨氯地平、 左旋马来酸。
4、氨氯地平。 4. 如权利要求 1 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述复方制剂 中， 包含的氨氯地平的量为 2.5、 5 或 10mg。 5. 如权利要求 1 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述复方制剂 中， 包含 500、 750 或 1000mg 烟酸。 6. 如权利要求 1 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述氨氯地平 和烟酸处以不同的释药单元。 7. 如权利要求 6 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述烟酸释药 单元包含烟酸、 缓释载体、 粘合剂、 润滑剂和必要的药学上适用的其他赋形剂。 8. 如权利要求。
5、 7 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 烟酸在缓释片 层中的质量百分比约为 70 -90 W/W。 9. 如权利要求 7 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述缓释载 体选自有良好的膨胀性和胶凝性质的纤维素或其衍生物， 其在制剂中的质量百分比为约 10.0 -30.0 W/W。 10. 如权利要求 7 所述的包含氨氯地平和烟酸的复方制剂， 其特征在于， 所述缓释载体 选自羟丙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素或其混合物。 权 利 要 求 书 CN 102188428 A1/4 页 3 氨氯地平和烟酸复方制剂 技术领域 0001 本发明属于。
6、生物制药领域， 具体涉及一种包含氨氯地平和烟酸的复方制剂。 背景技术 0002 氨氯地平 (Amlodipine) 是一种钙离子拮抗剂。钙离子拮抗剂是临床用于高 血压治疗的主要药物类别之一， 目前常用的例如尼群地平 (Nitrendipine)、 氨氯地平 (Amlodipine)、 硝苯地平 (Nifedipine)、 非洛地平 (Felodipine)、 拉西地平 (Lacidipine)、 尼卡地平 (Nicardipine) 等。钙离子拮抗剂可以阻滞钙离子进入细胞内， 有效地松弛血管 平滑肌， 降低外周血管阻力， 扩张小动脉， 减轻心脏后负荷， 降低增高了的血压。尼群地平、 氨氯地平或。
7、硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂还具有良好的心脏血管效应， 诸如逆转心 室肥厚， 改善心脏舒张期松弛功能， 保护肾功能， 轻微利尿， 轻微抗血小板， 抗心肌缺血， 抗 心律失常， 增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。 0003 氨氯地平作为一种长效钙离子拮抗剂， 它抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地 平的 2 倍， 其特点为与受体结合和解离速度较慢， 因此药物作用出现迟而维持时间长， 对血 管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量， 增 加心肌供氧及减低耗氧， 改善运动能力。此外， 本品可能激活 LDL 受体， 减少脂肪在动脉壁 累积及抑制胶原合成，。
8、 因而具有抗动脉硬化作用。氨氯地平口服吸收缓慢， 达峰时间为 6 8h， 生物利用度为 64。临床上单独或与其他抗高血压药物合用用于原发性高血压及慢性 稳定性心绞痛及变异性心绞痛。 0004 烟酸(Niacin Nicitinic Acid)， 又称尼古丁酸、 3-吡啶羧酸， 化学式为C6H5NO2。 烟 酸在人体内转化为烟酰胺， 烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分， 参与体内脂质代谢， 组织 呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。烟酸能够提高高密度脂蛋白 (HDL) 水平， 降低总 血清胆固醇和低密度脂蛋白 (LDL) 和甘油三酯的水平， 在临床上广泛用于治疗高血脂症。 0005 高血压和高血。
9、脂均是发展成心脏病， 最终导致不利的心脏病发作的主要危险因 素， 并且这两种疾病通常共存， 因此开发一种包含对这两种疾病均有治疗作用的活性成分 的复方制剂， 对患者将是非常有利的。 发明内容 0006 本发明提供一种烟酸和氨氯地平的复方制剂， 能够控制冠心病、 动脉粥样硬化及 心绞痛多个危险谱， 从而预防或降低冠心病、 动脉粥样硬化及心绞痛的发生。 该复方制剂可 用于治疗哺乳动物高血脂伴高血压， 该复方制剂还可以用于有不利心脏危险的哺乳动物身 上达到心脏病危险控制效果。 0007 本发明复方制剂包含两种有效的活性成分， 分别为烟酸和氨氯地平， 分别处于不 同的释药单元， 即 ： 烟酸处于缓释单。
10、元， 氨氯地平处于速释单元。 0008 ( 一 ) 氨氯地平 0009 在本发明复方制剂中， 氨氯地平可以是氨氯地平的溶剂化物、 酯或其可药用盐， 如 说 明 书 CN 102188428 A2/4 页 4 苯磺酸氨氯地平、 马来酸氨氯地平、 左旋马来酸氨氯地平。在单位制剂中， 氨氯地平含量为 2.5、 5 或 10mg。 0010 氨氯地平处于复方制剂的速释片层， 还含有其他药用赋形剂， 例如 ： 0011 (1) 填充剂， 可选自以下物质一种或几种的组合 ： 淀粉、 可压性淀粉、 糊精、 蔗糖、 乳糖、 果糖、 葡萄糖、 木糖醇、 甘露醇、 微晶纤维素、 碳酸钙、 碳酸镁、 磷酸钙、 磷酸。
11、氢钙、 硫酸 钙、 氧化镁、 氢氧化铝、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠。优选糖醇类、 可压性淀粉、 磷酸 钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 微晶纤维素。 0012 (2) 崩解剂， 可选自以下物质一种或几种的组合 ： 淀粉、 羧甲基淀粉钠、 羟丙基淀 粉、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基甲基纤维素。 0013 (3) 表面活性剂， 可选自以下物质一种或几种的组合 ： 吐温 -80、 泊洛沙姆。 0014 (4) 粘合剂， 可选自以下物质一种或几种的组合 ： 水、 乙醇、 羟丙甲纤维素。 0015 (5) 润滑剂， 可选自以下物质一种或几种的组合 ： 硬脂酸、 硬脂酸钙、。
12、 硬脂酸镁、 硬 脂酸锌、 滑石粉、 单硬脂酸甘油酯、 棕榈硬脂酸甘油酯、 十二烷基硫酸镁、 聚乙二醇、 硬脂基 富马酸钠。 0016 (6) 助流剂， 可选自以下物质一种或几种的组合 ： 胶体二氧化硅、 粉状纤维素、 三 硅酸镁、 滑石粉。 0017 上述赋形剂的用量可以为制备普通制剂的常规用量。所述载体不限于上述种类， 只要适合本发明目的， 在制备片剂时通常使用的添加剂均可包括在本发明的处方中。 0018 ( 二 ) 烟酸 0019 在本发明复方制剂中， 烟酸的含量为 500、 750 或 1000mg， 分散于所述复方制剂的 缓释单元。缓释单元包括烟酸、 缓释载体、 粘合剂、 润滑剂及药。
13、学上适用的其他赋形剂。在 该单元中， 烟酸的质量百分比约为 70 -90 W/W， 优选约 80 -85 W/W。 0020 缓释载体选自有良好的膨胀性和胶凝性质的纤维素或其衍生物， 如羟丙基纤维素 (HPC)、 羟丙甲纤维素(HPMC)、 甲基纤维素(MC)、 羟乙基纤维素(HEC)及其混合物。 优选中等 粘性的羟丙基甲基纤维素。 优选HPMC作为缓释载体， 更优选粘度为约11000-约22000mPas， 优选约13000-约18000mPas的HPMC。 缓释载体在制剂中的质量百分比为约10.0-30.0 W/W， 优选约 15 -20.0 W/W。 0021 粘合剂可以是任何常规已知的。
14、药学上可接受的粘合剂例如 PVP、 HPC、 HEC、 EC、 聚甲 基丙烯酸酯、 蜡等。也可以使用上述粘合剂的混合物。在本发明的实施方案中， 粘合剂在制 剂中的质量百分比约为 0.2 - 约 3.25 W/W， 更优选约 2.5 - 约 3.0 W/W， 0022 润滑剂可以是疏水性的或亲水性的， 包括本领域的技术人员通常已知的润滑剂， 例如但不限于滑石粉、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 硬脂酸钙、 氢化植物油等。本发明片剂包含约 0.5 - 约 1.5 W/W， 优选约 0.85 - 约 1.15 W/W， 0023 ( 三 ) 复方制剂 0024 可以为分割的双片层， 或包芯片。 0025 以下。
15、通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。 正如本领域技术人员所应 知道的， 本发明中所表述的实施方案和实施例仅以举例的目的提供， 并不构成对具体技术 方案中赋形剂的选择、 组合物的制备方法， 以及组合物的用途的限制。 说 明 书 CN 102188428 A3/4 页 5 具体实施方式 0026 实施例 1 0027 处方如下表 ： 0028 0029 制备方法 ： 取氨氯地平， 过80目筛， 与其余赋形剂充分混合， 以PVPk30乙醇溶液手 工制软材， 过 22 目筛整粒， 在 50-60干燥 2-6 小时得干燥颗粒， 以 14 目筛整粒， 加入硬脂 酸镁， 作为物料 A 备用。 003。
16、0 取处方量烟酸及缓释层其他赋形剂， 粉碎过 80 目筛， 混合均匀， 以水作为润湿剂 制软材， 过 16 目筛制湿颗粒 ； 50-60干燥 2-6 小时得干燥颗粒， 以 14 目筛整粒， 加入硬脂 酸镁充分混合， 作为物料 B。 0031 以双层压片机将物料 A 和 B 压制为双层片。 0032 实施例 2 0033 处方如下表 ： 0034 0035 说 明 书 CN 102188428 A4/4 页 6 0036 制备方法 ： 取氨氯地平， 过80目筛， 与其余赋形剂充分混合， 以PVPk30乙醇溶液手 工制软材， 过 22 目筛整粒， 在 50-60干燥 2-6 小时得干燥颗粒， 以 。
17、14 目筛整粒， 加入硬脂 酸镁， 作为物料 A 备用。 0037 取处方量烟酸及缓释层其他赋形剂， 粉碎过 80 目筛， 混合均匀， 以水作为润湿剂 制软材， 过 16 目筛制湿颗粒 ； 50-60干燥 2-6 小时得干燥颗粒， 以 14 目筛整粒， 加入硬脂 酸镁充分混合， 作为物料 B。 0038 以双层压片机将物料 A 和 B 压制为双层片。 0039 实施例 3 0040 处方如下表 ： 0041 0042 制备方法 ： 取氨氯地平， 过80目筛， 与其余赋形剂充分混合， 以PVPk30乙醇溶液手 工制软材， 过 22 目筛整粒， 在 50-60干燥 2-6 小时得干燥颗粒， 以 14 目筛整粒， 加入硬脂 酸镁， 作为物料 A 备用。 0043 取处方量烟酸及缓释层其他赋形剂， 粉碎过 80 目筛， 混合均匀， 以水作为润湿剂 制软材， 过 16 目筛制湿颗粒 ； 50-60干燥 2-6 小时得干燥颗粒， 以 14 目筛整粒， 加入硬脂 酸镁充分混合， 作为物料 B。 0044 以双层压片机将物料 A 和 B 压制为双层片。 说 明 书 。