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1、(10)申请公布号 CN 102188374 A (43)申请公布日 2011.09.21 CN 102188374 A *CN102188374A* (21)申请号 201010622104.8 (22)申请日 2010.12.29 A61K 9/107(2006.01) A61K 31/22(2006.01) A61P 3/02(2006.01) (71)申请人 山东鲁抗辰欣药业有限公司 地址 272000 山东省济宁市高新区同济科技 工业园 (72)发明人 卢秀莲 李明丽 薛长明 李清涛 孙峰京 (54) 发明名称 一种中长链脂肪乳注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明属医药技术领域。
2、， 具体而言， 本发明主 要涉及一种注射剂中长链脂肪乳注射液的制备工 艺。本发明提供了一种稳定性更高的中长链脂肪 乳注射液。经完全隔氧制备工艺及更优工艺条件 的选取， 本发明处方工艺制备的中长链脂肪乳输 液液， 克服了现有技术中长链脂肪乳稳定性差、 放 置易发生质变等的不足， 制备出的本发明中长链 脂肪乳注射液具有高稳定性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102188374 A1/1 页 2 1. 一种注射剂中长链脂肪乳注射液的制备工艺， 其特征在于， 它提供了一种稳定性高 的制备工艺， 包括将整个。
3、制备过程置于氮气N2保护下进行 ； 还包括， 选择了更稳定的乳化条 件和均质条件。 2. 一种如权利要求 1 所述的配料系统的处理 ： 配制前整个配料系统用沸水煮 30 分钟 灭菌处理。排除整个配料系统内的空气， 并以氮气置换， 如此反复 3 5 次。 3. 一种如权利要求 2 所述的备用水的制备 ： 向初乳罐中放入适量的注射用水， 充 N2 驱 氧， 保温 75 80， 备用。 4.一种如权利要求3所述的水相的制备 ： 取约总配料量20的注射用水加入处方量的 甘油， 置水相罐内， 100煮沸 15min， 降温至 75 80， 通过滤器与备用水混合均匀， 继续 充 N2驱氧， 加入氢氧化钠溶。
4、液混合均匀， 保温至 75 80， 备用。 5. 一种如权利要求 4 所述的油相的制备 ： 油相罐蒸汽烘干， 称取大豆油和中链甘油三 酸酯于油相罐内， 打开氮气从底部鼓泡， 搅拌均匀， 加热至 75 80， 在氮气流的保护下 缓缓加入处方量的卵磷脂， 高速搅拌至卵磷脂分散均匀。 6. 一种如权利要求 5 所述的初乳的制备 ： 将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混 合， 补加注射用水至全量， 控制温度 50-60， 用氢氧化钠调节初乳 pH 至 9.1 9.5。将初 乳液经过乳化泵均质乳化完全。 7. 一种如权利要求 6 所述的均质包括以下两部分 ： 高压均质 ： 使药液在氮气流保护下， 在两罐。
5、之间， 通过均质机， 调节好一定压力和温 度， 进行均质， 压力采用一级阀压力 700bar， 二级阀压力 120bar， 将初乳反复均质， 至药液 pH 为 8.3 8.8， 乳粒合格。 低压匀化 ： 卸下一级压力， 调节二级压力为 80bar， 经热交换器降温至 28 32。 8. 一种如权利要求 7 所述的乳液的充氮灌装 ： 均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下 灌装于用常规法洗净输液瓶中、 轧塞、 封口， 使瓶中残氧量小于 3。 9. 一种如权利要求 9 所述的旋转灭菌 ： 轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中， 115 121热压旋转灭菌 30 45 分钟。 权 利 要 求 书 CN 。
6、102188374 A1/6 页 3 一种中长链脂肪乳注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属医药技术领域， 具体而言， 本发明主要涉及一种中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24)， 本发明同时提供了其制备方法。 背景技术 0002 新一代的脂肪乳剂中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24)(LipofundinMCT/LCT)， 为 需要接受静脉营养的病人提供能量和必需脂肪酸。 组方采用机体更易吸收的中链甘油三酸 酯(MCT)作为能源， 同时保留了部分的LCT作为提供必需脂肪酸的来源。 该组方充分利用了 MCT 在体内易水解， 氧化迅速和代谢过程简单等特点， 弥补了 LCT 脂肪乳剂的。
7、不足。与 LCT 脂肪乳剂相比， 中 / 长链脂肪乳具有更快地提供能量， 更好地促进蛋白质合成， 良好的肝脏 耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。 尤其适用于因病理状态引起的肉毒碱转运酶缺乏 或活性降低而不能利用长链甘油三酸酯的病者。 0003 脂肪乳剂属 O/W 型乳剂， 是由两种互不相溶的液相组成的非均相分散系统， 在动 力学分类上属不稳定体系。中 / 长链脂肪乳注射液由于其处方中含有 5的 MCT， MCT 是由 含有612个碳原子的饱和脂肪酸组成， 其分子量小于LCT， 而水溶性却较LCT高100倍左 右。从 O/W 型乳剂形成原理分析， 在乳化剂确定的条件下， 油的碳氢链越长， 油相。
8、亲脂性越 强， 乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相对较差。与长链脂肪乳相比， 中 / 长链脂肪乳注射 液由于 MCT 的加入使得在整个体系中油相亲脂性相对降低， 在均质过程易出现浮油， 乳粒 分布不均匀等现象， 增大了制备难度。脂肪乳剂属高营养型注射剂， 容易被氧化， 使产品在 放置过程中容易不稳定。工艺条件对中 / 长链脂肪乳注射液极为严格， 主要在均质压力、 均 质温度、 pH 值的控制、 残氧量、 灭菌温度和时间等方面。 0004 工艺条件如果控制不好， 容易造成产品质量不合格， 且易产生对人体有害的物质 溶血磷脂、 甲氧基苯胺。质量方面表现为乳粒过大， 无菌不能保证， 放置过程中 pH 。
9、值不稳 定， 出现油水分离等。 发明内容 0005 本发明目的是将制备工艺参数控制在一定合适的范围， 提供了一种质量稳定的中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24) 注射液。 0006 本发明提供了一种中/长链脂肪乳注射液(C824)的制备方法， 该方法可以使制备 出的中 / 长链脂肪乳注射液质量稳定、 临床耐受性好。 0007 本发明的目的可以通过以下措施来达到 ： 0008 1. 配料系统的处理 ： 配制前整个配料系统用沸水煮 30 分钟灭菌处理。排除整个 配料系统内的空气， 并以氮气置换， 如此反复 3 5 次。 0009 2. 备用水的制备 ： 向初乳罐中放入适量的注射用水， 充 N2 。
10、驱氧， 保温 75 80， 备用。 0010 3. 水相的制备 ： 取约总配料量 20的注射用水加入甘油， 置水相罐内， 100煮沸 说 明 书 CN 102188374 A2/6 页 4 15min， 降温至 75 80， 通过滤器与备用水混合均匀， 继续充 N2驱氧， 加入氢氧化钠溶液 混合均匀， 保温至 75 80， 备用。 0011 4. 油相的制备 ： 油相罐蒸汽烘干， 称取大豆油和中链甘油三酸酯于油相罐内， 打 开氮气从底部鼓泡， 搅拌均匀， 加热至 75 80， 在氮气流的保护下缓缓加入处方量的 卵磷脂， 高速搅拌至卵磷脂分散均匀。 0012 5. 初乳的制备 ： 将油相和水相按。
11、照一定比例通过乳化泵混合， 补加注射用水至全 量， 控制温度 50-60， 用氢氧化钠调节初乳 pH 至 9.1 9.5。将初乳液经过乳化泵均质乳 化完全。 0013 6. 高压均质 ： 使药液在氮气流保护下， 在两罐之间， 通过均质机， 调节好一定压力 和温度， 进行均质， 压力采用一级阀压力 700bar， 二级阀压力 120bar， 将初乳反复均质， 至 药液 pH 为 8.3 8.8， 乳粒合格。 0014 7. 低压匀化 ： 卸下一级压力， 调节二级压力为 80bar， 经热交换器降温至 28 32。 0015 8. 充氮灌装 ： 均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净。
12、输液 瓶中、 轧塞、 封口， 使瓶中残氧量小于 3。 0016 9. 旋转灭菌 ： 轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中， 115 121热压旋转 灭菌 30 45 分钟。 0017 为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C824)具有很好的稳定性且相关物质少、 纯度较高， 按照实施例1制备本发明中/长链脂肪乳注射液(C824)， 灭菌条件选择117热 压旋转灭菌35min， 得本发明产品一。 配方、 工艺与实施例1相同， 其中去掉圈中控制温度 60， 分别选择 65、 70、 75、 80， 得到对比产品 a、 b、 c、 d。其性状和测定 PH 值、 乳粒、 无菌、 中链甘油三酯含量、 脂肪。
13、含量、 溶血磷脂及甲氧基苯胺值， 试验结果如下 ： 0018 由表 1 可以看出， 对比产品中脂肪、 中链甘油三酯含量有所下降， 相关物质甲氧基 苯胺大大增加， 且已经超出中长链脂肪乳质量标准， 由此可对比出本发明产品稳定性好、 产 品质量高。 0019 表 1 中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24) 温度改变试验结果 0020 说 明 书 CN 102188374 A3/6 页 5 0021 为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C824)具有很好的稳定性， 优良的制备工 艺， 按照实施例1制备本发明中/长链脂肪乳注射液(C824)， 灭菌条件选择117热压旋转 灭菌 35min， 得本发明。
14、产品一。配方、 工艺与实施例 1 相同， 其中去掉圈中控制 Ph 至 9.3， 分别选择 6、 7、 7.5、 8.5， 得到对比产品 e、 f、 g、 h。实验结果如下 ： 0022 表 2 中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24)pH 改变试验结果 0023 0024 由表 2 可以看出， 对比产品 e、 f、 g 中出现了 0.5m 以上颗粒， 且四种对比产品的 pH 值在质量标准下限附近， 对比可得， 本发明产品稳定性好， 所选工艺先进。 0025 为了说明本发明中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24) 具有很好的稳定性， 工艺先进， 如 权力要求 2、 3、 4、 5、 7、 9 所。
15、述， 整个制备工艺从起始系统环境、 注射用水、 水相、 油相等的制 备、 灌封均在氮气驱氧保护下进行， 按实施例 1 得到本发明产品一。配方与实施例 1 相同， 在制备过程中， 不充氮驱氧， 制得对比产品 i， 放置一段时间后， 试验结果检测结果为， 对比 产品 i 中甲氧基苯胺值高达 8.5， 过氧化值变大， 静置一段时间产品出现分层现象。 说 明 书 CN 102188374 A4/6 页 6 0026 为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C824)具有很好的稳定性和临床安全性， 按照实施例 1 制备本发明中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24)， 灭菌条件选择 117热压旋转灭 菌35m。
16、in， 得本发明产品一。 将其放置在室温环境中， 分别于刚放置时， 放置3、 6、 12、 24个月 取样品检验， 观察其性状和测定 PH 值、 乳粒、 无菌、 中链甘油三酯含量、 脂肪含量、 溶血磷脂 及甲氧基苯胺值， 试验结果如下 ： 0027 表 3 中 / 长链脂肪乳注射液 (C8 24) 室温考察稳定性试验结果 0028 0029 从表3可以看出， 本发明中/长链脂肪乳注射液(C824)在室温存放24个月后， 产 品性状未发生变化。没有大于 0.5um 的乳粒， 0.2 0.3m 的乳粒占 98以上， 说明乳粒 较小、 较均匀。无菌均合格， 无菌保证水品较高。脂肪、 中链甘油三酯含量。
17、同存放初期相比 基本没有变化。溶血磷脂含量、 甲氧基苯胺值均较小， 与存放初期相比基本没有变化。说明 本发明质量稳定性好。 0030 药理毒理研究 0031 受试物组采用上述本发明产品一。 0032 1. 过敏性试验 0033 取豚鼠 18 只， 分为阴性对照 (0.9氯化钠注射液 ) 组、 受试物组及阳性对照 (5 卵白蛋白生理盐水 ) 组， 每组 6 只。各组动物间日腹腔注射相应药液 0.5ml/ 只， 连续 3 次。 分别在第一次注射后 14 日及 21 日每组各取 3 只豚鼠静脉注射相应药液 1ml/ 只， 观察注射 后 15 分钟内各组豚鼠有无过敏反应。 0034 试验结果 ： 过敏。
18、试验结果为阴性。 0035 2. 溶血性试验 0036 取供试家兔 1 只， 心脏穿刺采血 10ml， 放入盛有无菌玻璃珠的三角瓶中振摇 10 分 钟， 除去纤维蛋白， 使成脱纤血液， 置刻度离心管中加入适量的生理盐水摇匀， 以 3000 转 / 分离心， 每次10分钟， 弃去上清液， 反复洗3-4次， 至离心后上清液无色为止， 将所得细胞用 生理盐水配成 2的红细胞混悬液， 供试验用。 0037 取试管 7 支， 按配比加入 2的红细胞混悬液、 生理盐水或蒸馏水， 轻轻混匀后， 于 说 明 书 CN 102188374 A5/6 页 7 37水浴中放置 0.5 小时， 然后分别加入不同量的供。
19、试品， 摇匀后， 置 37水浴， 分别观察 各管在 15 分钟、 30 分钟、 45 分钟、 1 小时、 2 小时、 3 小时、 4 小时时有无溶血及红细胞凝集现 象。 0038 试验结果 ： 溶血试验结果为阴性。 0039 3. 血管刺激性试验 0040 新西兰兔 6 只， 按体重随机分为双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液给药组及 0.9 氯化钠注射液对照组， 每组 3 只。将动物固定于兔箱内， 左侧耳缘静脉滴注相应药液， 滴注 量均为 10ml/kg， 滴注速度 1ml/ 分钟。每日 1 次， 连续 3 天。滴注期间及滴注后， 注意观察 滴注部位有无红肿、 充血、 出血和坏死等刺激作用。在末次给。
20、药 24 小时后， 将动物处死， 剪 下左侧兔耳距进针部位近心端 1cm 处取材， 进行病理组织学检查。 0041 试验结果 ： 静脉滴注本发明产品一无明显血管刺激作用。 0042 临床药理毒理试验结果表明， 本发明临床用药较安全。 具体实施例 0043 为了更好地了解和实施本发明， 将本发明具体实施例表述一下， 但本发明绝不仅 限于此。 0044 实施例 1 0045 配料系统的处理 ： 配制前整个配料系统用沸水煮30分钟灭菌处理。 排除整个配 料系统内的空气， 并以氮气置换， 如此反复三次。 0046 备用水的制备 ： 向初乳罐中放入适量的注射用水， 充N2驱氧， 保温7580， 备 用。。
21、 0047 水相的制备 ： 取约总配料量 20的注射用水加入 6.25kg 甘油， 置水相罐内， 100煮沸 15min， 降温至 80， 通过 0.45m 钛棒打入初乳罐， 与备用水混合均匀， 继续充 N2驱氧， 加入约 100ml 1mol/L 的氢氧化钠溶液混合均匀， 保温至 80， 备用。 0048 油相的制备 ： 油相罐蒸汽烘干， 称取25kg大豆油和25kg中链甘油三酸酯于油相 罐内， 打开氮气从底部鼓泡， 搅拌均匀， 加热至 80， 在氮气流的保护下缓缓加入 3kg 卵磷 脂， 高速搅拌至卵磷脂分散均匀。 0049 初乳的制备 ： 将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混合， 补加注。
22、射用水至全 量， 控制温度 60， 用氢氧化钠调节初乳 pH 至 9.3。将初乳液经过乳化泵均质乳化完全。 0050 高压均质 ： 使药液在氮气流保护下， 在两罐之间， 通过均质机， 调节好一定压力 和温度， 进行均质， 压力采用一级阀压力700bar， 二级阀压力120bar， 将初乳反复均质4次， 至药液 pH 为 8.6， 乳粒合格。 0051 低压匀化 ： 卸下一级压力， 调节二级压力为 80bar， 经热交换器降温至 28 32。 0052 充氮灌装 ： 均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶 中、 轧塞、 封口， 使瓶中残氧量小于 3。 0053 旋转灭菌 ： 。
23、轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中， 117热压旋转灭菌 35 分钟。 0054 实施例 2 说 明 书 CN 102188374 A6/6 页 8 0055 配料系统的处理 ： 配制前整个配料系统用沸水煮30分钟灭菌处理。 排除整个配 料系统内的空气， 并以氮气置换， 如此反复 5 次。 0056 备用水的制备 ： 向初乳罐中放入适量的注射用水， 充 N2 驱氧， 保温 75， 备用。 0057 水相的制备 ： 取约总配料量 20的注射用水加入 6.25kg 甘油， 置水相罐内， 100煮沸 15min， 降温至 75， 通过 0.45m 钛棒打入初乳罐， 与备用水混合均匀， 继续充 N2。
24、驱氧， 加入约 100ml 1mol/L 的氢氧化钠溶液混合均匀， 保温至 75， 备用。 0058 油相的制备 ： 油相罐蒸汽烘干， 称取25kg大豆油和25kg中链甘油三酸酯于油相 罐内， 打开氮气从底部鼓泡， 搅拌均匀， 加热至 75， 在氮气流的保护下缓缓加入 3kg 卵 磷脂， 高速搅拌至卵磷脂分散均匀。 0059 初乳的制备 ： 将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混合， 补加注射用水至全 量， 控制温度50-60， 用氢氧化钠调节初乳pH至9.5。 将初乳液经过乳化泵均质乳化完全。 0060 高压均质 ： 使药液在氮气流保护下， 在两罐之间， 通过均质机， 调节好一定压力 和温度， 进行均质， 压力采用一级阀压力700bar， 二级阀压力120bar， 将初乳反复均质4次， 至药液 pH 为 8.8， 乳粒合格。 0061 低压匀化 ： 卸下一级压力， 调节二级压力为 80bar， 经热交换器降温至 28 32。 0062 充氮灌装 ： 均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶 中、 轧塞、 封口， 使瓶中残氧量小于 3。 0063 旋转灭菌 ： 轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中， 117热压旋转灭菌 45 分钟。 说 明 书 。