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1、(10)授权公告号 CN 102138888 B (45)授权公告日 2013.10.16 CN 102138888 B *CN102138888B* (21)申请号 201010101968.5 (22)申请日 2010.01.28 A61K 9/00(2006.01) A61K 31/5575(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 17/02(2006.01) (73)专利权人 沈阳万嘉生物技术研究所有限公 司 地址 110015 辽宁省沈阳市东陵区丰乐一街 88 号 (72)发明人 。
2、董英杰 艾莉 王荟芳 李乐 CN 101125145 A,2008.02.20, (54) 发明名称 前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种前列地尔脂质毫微球凝胶 及其制备方法， 属于药品技术领域。 前列地尔脂质 毫微球凝胶， 它是由下述原料按重量份数比制备 而成 ： 前列地尔 0.001 0.1、 注射用油 20 50、 乳化剂1020、 助乳化剂1525、 甘油1015、 水 390 445、 赋型凝胶基质 500。本发明前列地 尔脂质毫微球凝胶粒径小于 100nm， 可以采用无 菌过滤的方式除菌， 克服了前列地尔不稳定的缺 点， 增加了产品的稳定性。 同时由。
3、于脂质微球具有 低于 100nm 的更小粒径， 更有利于前列地尔体内 分布， 易于聚集在靶器官， 减少肺循环灭活和血液 清除， 有利于长时间循环， 增加药品透皮吸收， 提 高药效。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李林 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 附图10页 (10)授权公告号 CN 102138888 B CN 102138888 B *CN102138888B* 1/1 页 2 1. 前列地尔脂质毫微球凝胶， 其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成 ： 前 列。
4、地尔 0.001 0.1、 注射用油 20 50、 乳化剂 10 20、 助乳化剂 15 25、 甘油 10 15、 水 390 445、 赋型凝胶基质 500 ； 所述的注射用油是中链油 ； 乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄 卵磷脂 ； 所述的助乳化剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯。 2. 根据权利要求 1 所述的前列地尔脂质毫微球凝胶， 其特征在于它是由下述原料按重 量份数比制备而成 ： 前列地尔 0.02 0.05、 注射用油 35 50、 乳化剂 15 20、 助乳化剂 15 23、 甘油 10 12、 水 400 420、 赋形基质 500。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的前列地尔脂质毫。
5、微球凝胶， 其特征在于所述的赋形基质 是由下述原料按重量份数比组成 ： 羧甲基纤维素钠 15 20、 甘油 90 140、 水 340 395。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述的前列地尔脂质毫微球凝胶， 其特征在于所述的赋型凝胶 基质是由下述原料按重量份数比制备而成 ： 羧甲基纤维素钠812、 泊洛沙姆80110、 甘 油 100 120、 水 270 295。 5. 根据权利要求 4 所述的前列地尔脂质毫微球凝胶， 其特征在于所述的泊洛沙姆为泊 洛沙姆 407。 6. 一种权利要求 1 或 2 所述的前列地尔脂质毫微球凝胶经皮制剂的制备方法， 在无 菌车间或百级净化车间内， 按所述重量。
6、比取注射用油及乳化剂和助乳化剂混合， 加热至 60-70， 加入符合所述重量比的前列地尔使其溶解， 再加入含有所述重量比甘油的水， 保 温至60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在20-100MPa压力下， 循环3-10 次， 冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液备用 ； 按所述重量比取赋型凝胶基质 与所述乳液混合， 进行搅拌至均匀， 再经脱气， 放料， 包装， 即得。 7. 根据权利要求 6 所述的前列地尔脂质毫微球凝胶经皮制剂的制备方法， 其特征在于 所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成， 羧甲基纤维素钠 8 12、 泊洛 沙姆80110。
7、、 甘油100120、 水270295， 按所述比例取羧甲基纤维素钠和泊洛沙姆的 混合物， 用甘油将其润湿， 加入水， 使其溶胀成透明的凝胶基质。 权 利 要 求 书 CN 102138888 B 2 1/7 页 3 前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种前列地尔脂质毫微球凝胶及其制备方法， 该制剂主要用于经皮给 药， 用于治疗糖尿病性溃疡， 肢末端缺血症， 烧伤等疾病， 属于药品技术领域。 背景技术 0002 前列地尔是一种疗效确切的血管扩张药， 是一种人体生理物质， 该药品临床上广 泛用于冠心病， 脉管炎， 血栓病， 勃起障碍症的治疗。对溃疡性疾病， 如糖尿。
8、病性溃疡， 肢末 端缺血， 烧伤、 外伤引起的溃疡也有较好疗效。该药品目前的给药方式主要为注射剂型， 包 括粘膜给药的尿道栓剂， 软膏剂。 其中软膏剂主要用来治疗糖尿病性溃疡。 糖尿病性溃疡主 要病因是存在微循环障碍， 目前治疗药物较少， 且大多数是采用全身给药方式， 到达患病部 位药物浓度较低， 而市场上的部分外用治疗溃疡药物大多只起到杀菌， 收敛作用， 没有从根 本上解决病因。 前列地尔可较好改善微循环， 直接在溃疡面上或在附近给药， 可最大限度上 增加患病部位药物浓度， 以发挥作用， 同时避免全身给药导致药物首过效应及全身副作用。 0003 前列地尔化学性质极不稳定， 对水、 热不稳定，。
9、 很容易降解， 体内静脉给药， 血液经 过肺循环一次可灭活 90以上， 首过效应明显， 因此需要连续给药。而前列地尔对血管刺 激性很强， 对临床应用有一定限制。因此， 研究者开发了一些可以保护主药稳定性的新剂 型， 如采用脂肪乳技术制备的前列地尔乳注射液， - 环糊精包合技术制备的前列地尔包合 物粉针， 前列地尔软膏， 以及前列地尔脂质体技术等。 使用脂肪乳及脂质体技术制备的注射 液， 可在体内、 外保护前列地尔药物， 减少主药在体内血液循环首过效应， 延缓药物作用时 间， 并具有耙向作用， 减少药物对血管产生的刺激性， 但由于是全身给药， 到达患病溃疡部 位靶器官药物浓度较低， 药效减弱， 。
10、而全身副作用增强。 环糊精包合虽可提高药物体外稳定 性， 但对肺首过效应没有明显帮助。 目前已上市的前列地尔软膏采用环糊精包合主药， 虽然 比全身给药的注射剂药物作用更为直接、 快速、 局部有较高药物浓度， 但仍存在肺循环的灭 活作用、 血管刺激性较大、 稳定差的弱点。 0004 目前， 有关前列地尔公开的文献及专利较多， 其中与本专利有一定关联的， 包括 ： 欧洲专利 EP0097481， 前列地尔脂肪乳制备方法， 该专利涉及到了一种前列地尔水包油脂肪 乳注射液的制备方法。 中国专利号为02110290， 注射用前列腺素E1脂质体冻干粉针及其生 产工艺该专利涉及到一种前列地尔脂质体的制备方法。
11、。以上专利均未涉及经皮给药剂型。 本发明人研发的中国专利 200710011697.2 一种前列地尔纳米粒制剂及其制备方法公开了 前列地尔脂质纳米粒经皮给药凝胶， 涉及到使用前列地尔脂质微球制备凝胶内容， 但未涉 及到脂质毫微球制备凝胶内容， 该专利在制备工艺中以前列地尔脂质微球制备的凝胶， 粒 径较大， 无法通过过滤方法除菌， 只能进行无菌操作， 产品质量保证可能受到影响， 由于粒 径相对较大， 其透过率。目前市场上已上市的前列地尔软膏处方主要是经 - 环糊精包合 的前列地尔， 以凡士林为基质直接配制而成， 未涉及本专利技术。上述已经公开的技术， 无 论是采用了保护主药技术的脂肪乳注射液， 。
12、脂质体注射液， 环糊精包合物冻干粉针， 还是采 用了化学稳定的前列地尔包合物软膏， 对于溃疡病的治疗都存在一定的缺陷， 如化学及生 说 明 书 CN 102138888 B 3 2/7 页 4 理上不稳定， 靶器官浓度低， 血管刺激性较大等。 发明内容 0005 本发明就是为了解决上述技术问题而提供一种前列地尔脂质毫微球凝胶及其制 备方法， 其粒径在 100nm 以下， 可以通过过滤除菌达到无菌目的， 稳定性好， 易于聚集在靶 器官， 减少肺循环灭活和血液清除， 有利于长时间循环， 增加药品透皮吸收， 提高了药效。 0006 为解决上述技术问题， 本发明是通过下述技术方案实现的 ： 0007 。
13、前列地尔脂质毫微球凝胶， 它是由下述原料按重量份数比制备而成 ： 前列地尔 0.0010.1、 注射用油2050、 乳化剂1020、 助乳化剂1525、 甘油1015、 水390 445、 赋型凝胶基质 500。 0008 所述的前列地尔脂质毫微球凝胶， 它是由下述原料按重量份数比制备而成 ： 前列 地尔 0.02 0.05、 注射用油 35 50、 乳化剂 15 20、 助乳化剂 15 23、 甘油 10 12、 水 400 420、 赋型凝胶基质 500。 0009 所述的注射用油是中链油。 0010 所述的乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。 0011 所述的助乳化剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸。
14、酯。 0012 所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比组成 ： 羧甲基纤维素钠 15 20、 甘油 90 140、 水 340 395。 0013 所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成 ： 羧甲基纤维素钠 8 12、 泊洛沙姆 80 110、 甘油 100 120、 水 270 295。 0014 所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆 407。 0015 一种所述的前列地尔脂质毫微球凝胶经皮制剂的制备方法， 在无菌车间或百级净 化车间内， 按所述重量比取注射用油及乳化剂和助乳化剂混合， 加热至 60-70， 加入符合 所述重量比的前列地尔使其溶解， 再加入含有所述重量比甘油的水， 保温至。
15、 60-70， 剪切 搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在20-100MPa压力下， 循环3-10次， 冷却至室温， 采 用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液备用 ； 按所述重量比取赋型凝胶基质与所述乳液混合， 进 行搅拌至均匀， 再经脱气， 放料， 包装， 即得。 0016 所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数比制备而成， 羧甲基纤维素钠 8 12、 泊洛沙姆 80 110、 甘油 100 120、 水 270 295， 按所述比例取羧甲基纤维素钠和泊 洛沙姆的混合物， 用甘油将其润湿， 加入水， 使其溶胀成透明的赋型凝胶基质。 0017 所述的赋型凝胶基质是由下述原料按重量份数。
16、比制备而成 ： 羧甲基纤维素钠 15 20、 甘油 90 140、 水 340 395。按所述比例取羧甲基纤维素钠， 用甘油将其润湿， 加入水， 使其溶胀成透明的赋型凝胶基质。 0018 本发明的优点效果及特征如下 ： 0019 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶为经皮制剂。它可以采用无菌过滤的方式除菌， 克服前列地尔不稳定的缺点， 增加了产品的稳定性。同时由于脂质微球具有低于 100nm 的 更小粒径， 更有利于主药前列地尔的体内分布， 易于聚集在靶器官， 减少肺循环灭活和血液 清除， 有利于长时间循环， 与大粒径的前列地尔脂质微球凝胶相比， 药物经皮透过量增多， 提高了药效。克服了主药的化学及生。
17、理不稳定性， 不但使体外稳定性得到增强， 同时， 延缓 说 明 书 CN 102138888 B 4 3/7 页 5 了体内循环降解速度， 减少了首过效应。 附图说明 0020 图 1 为实施例 1 的粒径测定结果图。 0021 图 2 为实施例 2 的粒径测定结果图。 0022 图 3 为实施例 3 的粒径测定结果图。 0023 图 4 为实施例 4 的粒径测定结果图。 0024 图 5 为实施例 5 的粒径测定结果图。 0025 图 6 为实施例 6 的粒径测定结果图。 0026 图 7 为实施例 7 的粒径测定结果图。 0027 图 8 为实施例 8 的粒径测定结果图。 0028 图 9。
18、 为实施例 9 的粒径测定结果图。 0029 图 10 为申请号为 200710011697.2 专利样品的粒径测定结果图。 具体实施方式 0030 下面结合实施例对本发明做进一步详细说明， 但本发明的保护范围不受实施例所 限。 0031 实施例 1 ： 0032 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.015g、 中链油45g、 大豆磷脂12g、 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯25g、 甘油10g、 水408g、 赋型 凝胶基质 500g。赋型凝胶基质是由羧甲基纤维素钠 15g、 甘油 119g、 水 366g 制备而成。 0033 在无菌车间或百级净化车间内，。
19、 按所述重量比称取注射用中链油 45g， 向其中加 入无菌大豆磷脂 12g 及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 25g， 将其加热至 60-70， 混合均 匀， 再向其中加入主药前列地尔15mg， 使其溶解 ； 加入60-70注射用水408g和注射级甘油 10g 的混合液， 保温至 60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在 20-100MPa 压力下， 循环 3-4 次， 冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液备用 ； 按比例取无菌 羧甲基纤维素钠15g， 用注射级甘油119g润湿， 加入366g注射用水， 使其溶胀成透明的凝胶 基质， 备用 ； 将凝胶基质与乳。
20、液混合， 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即得。 0034 实施例 2 ： 0035 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.001g、 中链油20g、 蛋黄卵磷脂10g、 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯15g、 甘油10g、 水445g、 赋 型凝胶基质 500g。 0036 在无菌车间或百级净化车间内， 按所述重量比称取注射用中链油 20g， 向其中加 入无菌蛋黄卵磷脂 10g 及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 15g， 将其加热至 60-70， 混合 均匀， 再向其中加入主药前列地尔 0.001g， 使其溶解， 保温 60-70 ； 加入 60-70注射。
21、用 水 445g 和注射级甘油 10g 的混合液， 保温至 60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均 质机中， 在 20-100MPa 压力下， 循环 8 次， 冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液 备用 ； 按比例取无菌羧甲基纤维素钠 20g， 用注射级甘油 90g 润湿， 加入 390g 注射用水， 使 其溶胀成透明的凝胶基质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合， 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即 说 明 书 CN 102138888 B 5 4/7 页 6 得。 0037 实施例 3 ： 0038 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 。
22、： 前列地尔 0.1g、 中链油 50g、 大豆卵磷脂 20g、 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 25g、 甘油 11g、 水 394g、 赋型凝胶 基质 500g。 0039 在无菌车间或百级净化车间内， 按所述重量比称取注射用中链油 50g， 向其中加 入无菌大豆卵磷脂 20g 及无菌聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 25g， 将其加热至 60-70， 混合 均匀， 再向其中加入主药前列地尔 100mg， 使其溶解， 保温 60-70 ； 加入 60-70注射用水 394g 和注射级甘油 11g 的混合液， 保温至 60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质 机中， 在 20-100MPa 压力。
23、下， 循环 10 次， 冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液备 用 ； 取无菌羧甲基纤维素钠 18g， 用注射级甘油 109g 润湿， 加入 373g 注射用水， 使其溶胀成 透明的凝胶基质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合， 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即得。 0040 实施例 4 ： 0041 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.02g、 中链油 40g、 大豆卵磷脂 18g、 HS-15 为 23g、 甘油 11g、 水 408g、 赋型凝胶基质 500g。 0042 在无菌车间或百级净化车间内， 按所述重量比称取注射用。
24、中链油 40g， 向其中加入 无菌大豆卵磷脂 18g 及 23g 无菌 HS-15， 将其加热至 60-70， 混合均匀， 再向其中加入主 药前列地尔 20mg， 使其溶解， 保温 60-70 ； 加入 60-70注射用水 408g 和注射级甘油 11g 的混合液， 保温至 60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在 20-100MPa 压力 下， 循环10次， 迅速冷却至室温， 采用0.22m滤膜过滤， 制备成乳液备用 ； 按比例取无菌羧 甲基纤维素钠20g， 用注射级甘油139g润湿， 加入341g注射用水， 使其溶胀成透明的凝胶基 质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合，。
25、 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即得。 0043 实施例 5 ： 0044 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.05g、 中链油 50g、 大豆卵磷脂 20g、 HS-15 为 23g、 甘油 12g、 水 395g、 赋型凝胶基质 500g。 0045 在无菌车间或百级净化车间内， 按所述重量比称取注射用中链油 50g， 向其中加入 无菌大豆卵磷脂20g及无菌23g HS-15， 将其加热至60-70， 混合均匀， 再向其中加入主药 前列地尔50mg， 使其溶解， 保温60-70； 加入60-70注射用水395g和甘油12g的混合液， 保温至6。
26、0-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在20-100MPa压力下， 循环10 次， 冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液备用 ； 取无菌羧甲基纤维素钠 10g， 泊 洛沙姆 407110g， 用注射级甘油 110g 润湿， 加入 270g 注射用水， 使其溶胀成透明的凝胶基 质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合， 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即得。 0046 实施例 6 ： 0047 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.035g、 中链油 35g、 大豆卵磷脂 15g、 HS-15 为 20g、 甘油 12g。
27、、 水 418g、 赋型凝胶基质 500g。 0048 在无菌车间或百级净化车间内， 按所述重量比称取注射用中链油 35g， 向其中加入 无菌大豆卵磷脂 15g 及 20g 无菌 HS-15， 将其加热至 60-70， 混合均匀， 再向其中加入主 药前列地尔 35mg， 使其溶解， 保温 60-70 ； 加入 60-70注射用水 418g 和注射级甘油 12g 的混合液， 保温至 60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在 20-100MPa 压力 说 明 书 CN 102138888 B 6 5/7 页 7 下， 循环 6 次， 迅速冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤。
28、， 制备成乳液备用 ； 按比例取无菌羧 甲基纤维素钠 18g， 用注射级甘油 99g 润湿， 加入 383g 注射用水， 使其溶胀成透明的凝胶基 质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合， 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即得。 0049 实施例 7 ： 0050 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.03g、 中链油 35g、 大豆卵磷脂 15g、 HS-15 为 20g、 甘油 11g、 水 419g、 赋型凝胶基质 500g。 0051 在无菌车间或百级净化车间内， 按所述重量比称取注射用中链油 35g， 向其中加入 无菌大豆卵磷脂 15g 及无菌。
29、十二羟基硬脂酸酯 20g， 将其加热至 60-70， 混合均匀， 再向 其中加入主药前列地尔 30mg， 使其溶解， 保温 60-70 ； 加入 60-70注射用水 419g 和注 射级甘油 11g 的混合液， 保温至 60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在 20-100MPa 压力下， 循环 10 次， 迅速冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液备用 ； 按比例取无菌羧甲基纤维素钠 8g 和 100g 无菌泊洛沙姆 407， 用注射级甘油 100g 润湿， 加 入 292g 水， 使其溶胀成透明的凝胶基质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合， 搅拌至均匀，。
30、 脱气， 放料， 包装， 即得。 0052 实施例 8 ： 0053 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.01g、 中链油 30g、 大豆卵磷脂 12g、 HS-15 为 18g、 甘油 15g、 水 425g、 赋型凝胶基质 500g。 0054 在无菌车间或百级净化车间内， 按所述重量比称取注射用中链油 30g， 向其中加入 大豆卵磷脂 12g 及 18g 的 HS-15， 将其加热至 60-70， 混合均匀， 再向其中加入主药前列地 尔10mg， 使其溶解， 保温60-70； 加入60-70注射用水425g和注射级甘油15g的混合液， 保温至60-。
31、70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在20-100MPa压力下， 循环10 次， 迅速冷却至室温， 采用 0.22m 滤膜过滤， 制备成乳液备用 ； 按比例取无菌羧甲基纤维 素钠12g和80g无菌泊洛沙姆407， 用注射级甘油120g润湿， 加入288g注射用水， 使其溶胀 成透明的凝胶基质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合， 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即得。 0055 实施例 9 ： 0056 本发明前列地尔脂质毫微球凝胶， 由下述原料按重量制备而成 ： 前列地尔 0.005g、 中链油 25g、 大豆卵磷脂 10g、 HS-15 为 15g、 甘油 12g、 水。
32、 438g、 赋型凝胶基质 500g。 0057 称取注射用中链油 25g， 向其中加入无菌大豆卵磷脂 10g 及 15g 的 HS-15， 将其 加热至 60-70， 混合均匀， 再向其中加入前列地尔 5mg， 使其溶解， 保温 60-70 ； 加入 60-70注射用水 438g 和注射级甘油 12g 的混合液， 保温至 60-70， 剪切搅拌形成初乳， 然后放入高压均质机中， 在 20-100MPa 压力下， 循环 5 次， 迅速冷却至室温， 采用 0.22m 滤 膜过滤， 制备成乳液备用 ； 按比例取无菌羧甲基纤维素钠 19g， 用注射级甘油 90g 润湿， 加入 391g 注射用水， 。
33、使其溶胀成透明的凝胶基质， 备用 ； 将凝胶基质与乳液混合， 搅拌至均匀， 脱气， 放料， 包装， 即得。 0058 实验例 10 ： 0059 粒径测定， 取以上实施例 1 至实施例 9 所得到的前列地尔脂质毫微球凝胶及按照 中国专利 200710011697.2 说明书实施例 7 公开的方法制备的样品各 1g， 溶于 50ml 蒸馏水 ( 蒸馏水预先过 0.22um 的膜后再用 )， 使用激光散射光谱仪 (PCS) 进行粒径测定， 结果见附 图 1-10 及下表 ： 说 明 书 CN 102138888 B 7 6/7 页 8 0060 类 别 实施 例 1 实施 例 2 实施 例 3 实。
34、施 例 4 实施 例 5 实施 例 6 实施 例 7 实施 例 8 实施 例 9 前述 专利 平均 粒径 (nm) 79.8 83.9 72.4 95.7 75.2 73.9 59.4 58.3 72.6 276.1 D(90) (nm) 79.1 97.6 99.2 76.7 100.0 77.4 63.9 65.3 94.4 507 PDI 0.221 0.197 0.266 0.221 0.284 0.281 0.197 0.157 0.263 0.251 0061 实验例 11 ： 0062 药物含量测定， 称取1至实施例9所得到的各前列地尔脂质毫微球凝胶样品1g， 分 别加入 3ml。
35、 四氢呋喃和 0.1g 无水硫酸钠， 超声混均后， 用甲醇定量转移至 10ml 量瓶内， 并 用甲醇定容。 过滤， 续滤液为供试品， 按照高效液相法， 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以0.0067mol/L磷酸盐缓冲液(pH为6.3)(取磷酸二氢钾9.07g， 加水使溶解， 制成1000ml， 另取无水磷酸氢二钠 9.46g， 加水使溶解， 制成 1000ml， 将后者加到前者中， 直至 pH 为 6.3， 取此液100ml加水至1000ml， 摇匀， 即得)-乙腈(31)为流动相 ； 流速为每分钟1ml ； 柱后 反应液为 1mol/L 氢氧化钾溶液， 柱后反应管为聚四氟乙烯管 (0.5。
36、mm10m) ； 柱温 60 ； 检测波长 278nm。按外标法测定， 测定结果见下表 ： 0063 类别 实施 例 1 实施 例 2 实施 例 3 实施 例 4 实施 例 5 实施 例 6 实施 例 7 实施 例 8 实施 例 9 含量 (ug/g) 14.56 1.23 96.74 22.06 48.77 33.81 29.44 9.44 4.24 0064 实验例 12 ： 0065 药物分布及包封率测定， 称取 1 至实施例 9 所得到的各前列地尔脂质毫微球凝胶 样品 100mg， 分别加蒸馏水 10ml， 使用截留分子量 5000 的超滤离心管， 以 5000rpm/ 分离心， 得滤。
37、液， 按照上述高效液相法测定， 结果见下表 ： 0066 类别 实施 例 1 实施 例 2 实施 例 3 实施 例 4 实施 例 5 实施 例 6 实施 例 7 实施 例 8 实施 例 9 包封率 ( ) 86.23 89.54 83.06 90.11 87.25 86.74 86.74 86.74 86.74 0067 实验例 13 ： 0068 前列地尔脂质毫微球凝胶体外经皮实验 ： 0069 实验仪器与离体皮肤的制备 ： 改进的 Franz 扩散池 ( 规格 ： 扩散池体积 5ml、 扩散 说 明 书 CN 102138888 B 8 7/7 页 9 面积 0.6cm2)( 沈阳药科大学。
38、定制 )， 体重为 20 28g 的雄性昆明种小鼠 ( 沈阳药科大学动 物中心提供 )。 0070 取健康小鼠处死后， 用剪刀除尽背部的鼠毛， 取下无损伤的皮肤， 除去皮下组织使 其厚度约为 300um， 用生理盐水反复冲洗干净待用。 0071 离体皮肤渗透试验 0072 1. 处方设计 ： 0073 处方 1 ： 前列地尔脂质微球凝胶 ( 按中国专利 200710011697.2 制备 ( 平均粒径 250nm)(n 3)， 含量为 91.3ug/g 0074 处方 2 ： 本发明实施例 3 制得的前列地尔脂质毫微球凝胶 ( 平均粒径 100nm)(n 3)， 含量为 96.74ug/g 0。
39、075 2. 实验方法 ： 0076 将干净鼠皮固定于 Franz 扩散池的供给室， 接受室中加入 10无水乙醇 - 生理盐 水溶液 5ml 作为释放介质， 保持内皮层与溶液密切接触。取 0.15g 凝胶置供给室内， 调节水 浴使外层套水浴温度恒定于(321)， 搅拌速度为100r.min-1， 分别于3， 6， 9， 12， 24h吸取 释放介质 200ul， 同时补加等量空白释放介质， HPLC 法定量分析， 外标法求出浓度值。 0077 根据累积透过量公式 ：(CnV+CiVi)/A， ( 本次实验中 A 0.6cm2， V 5mL)， 计算渗透总量 Q， 其中 Cn为第 n 次取样时接。
40、受液中药物质量浓度， Ci为第 i 次取样时 接受液中药物质量浓度， V 为扩散池体积， Vi为每次取样体积， A 为扩散面积。 0078 将数据进行模型拟合， 渗透动力学符合 Higuchi 函数方程， 求得药物经皮渗透率 J(ugcm-2h-1)， 结果如下 ： 0079 处方 1 ： Q 5.50t1/2+0.894(r 0.99)， 渗透数率为 5.5ugh-1 0080 处方 2 ： Q 10.65t1/2-0.714(r 0.98)， 渗透数率为 10.7ugh-1 0081 由方程可知， 处方二渗透数率明显高于处方一， 24h 内累积释放率较高。因此小粒 径前列地尔纳米粒凝胶体外。
41、透过行为较好， 有利于提高药物在局部皮肤的生物利用度。 说 明 书 CN 102138888 B 9 1/10 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 10 2/10 页 11 图 2 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 11 3/10 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 12 4/10 页 13 图 4 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 13 5/10 页 14 图 5 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 14 6/10 页 15 图 6 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 15 7/10 页 16 图 7 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 16 8/10 页 17 图 8 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 17 9/10 页 18 图 9 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 18 10/10 页 19 图 10 说 明 书 附 图 CN 102138888 B 19 。