阿奇霉素滴眼液及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104055729 A (43)申请公布日 2014.09.24 CN 104055729 A (21)申请号 201310092897.0 (22)申请日 2013.03.22 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/7052(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (71)申请人 上海现代药物制剂工程研究中心有 限公司 地址 201203 上海市浦东新区张江高科技园 区哈雷路 1111 号 (72)发明人 陈中亚 陶涛 赵雁 印玺璟 高大林 谢双 李丹丹。

2、 柴旭煜 王威 (74)专利代理机构 上海金盛协力知识产权代理 有限公司 31242 代理人 罗大忱 (54) 发明名称 阿奇霉素滴眼液及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种阿奇霉素滴眼液及其制 备方法， 以所述阿奇霉素滴眼液的总重量计， 各个组分的百分比为 ： 阿奇霉素或阿奇霉素盐 0.5-2.0%， 助溶剂 0-1.5%， 泊洛沙姆 4070.2-10%， 去乙酰结冷胶 0.1-1.5%， 渗透压调节剂 0.1-9%， 防腐剂 0.001-2%， pH 调节剂调节 pH 至 5.5-7.5， 注射用水余量 ； 本发明同时含有离子敏感和温度 敏感凝胶基质， 具有双重胶凝特性， 相对单。

3、用一种 基质， 具有更佳的特性， 且制备工艺合理， 保证了 其稳定性， 计量容易准确控制， 能够较少流失， 药 物能维持相对较长的治疗时间， 副作用少， 具有良 好的生物相容性， 不影响视力， 患者耐受性好的优 点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 14 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书14页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104055729 A CN 104055729 A 1/2 页 2 1. 阿奇霉素滴眼液， 其特征在于， 以所述阿奇霉素滴眼液的总重量计， 各个组分的百分 比为 ： 其中， 阿奇。

4、霉素盐以阿奇霉素的含量计。 2. 根据权利要求 1 所述的阿奇霉素滴眼液， 其特征在于， 以所述阿奇霉素滴眼液的总 重量计， 各个组分的百分比为 ： 3.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素滴眼液， 其特征在于， 所述阿奇霉素盐为盐酸阿 奇霉素、 硫酸阿奇霉素、 乳糖酸阿奇霉素、 马来酸阿奇霉素、 富马酸阿奇霉素、 门冬氨酸阿奇 霉素或苹果酸阿奇霉素。 4. 根据权利要求 3 所述的阿奇霉素滴眼液， 其特征在于， 所述助溶剂为盐酸、 枸橼酸、 乳糖酸、 富马酸、 马来酸、 苹果酸、 硼酸、 门冬氨酸或硫酸中的一种以上。 5. 根据权利要求 3 所述的阿奇霉素滴眼液， 其特征在于， 渗透压调节剂选自。

5、丙二醇、 葡 萄糖、 甘露醇或山梨醇中的一种以上。 6. 根据权利要求 3 所述的阿奇霉素滴眼液， 其特征在于， 所述防腐剂选自苯扎氯铵、 苯 权 利 要 求 书 CN 104055729 A 2 2/2 页 3 扎溴胺、 硫柳汞、 三氯叔丁醇、 山梨酸、 尼泊金甲、 乙或丙酯中的一种以上。 7. 根据权利要求 3 所述的阿奇霉素滴眼液， 其特征在于， 所述 pH 调节剂选自三乙醇胺 或三羟甲基氨基甲烷中的一种以上。 8.根据权利要求17任一项所述的阿奇霉素滴眼液的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤 ： （1） 将助溶剂用注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用水的总重量的 15 60。

6、%， 然后加入阿奇霉素或其盐， 溶解， 再加入泊洛沙姆 407， 使其溶胀， 备用 ； （2） 将结冷胶、 渗透压调节剂及防腐剂用水溶解， 加入注射用水， 注射用水的重量用量 为注射用水的总重量的 30 80%， 并在 35-50条件下保温， 备用 ； 将步骤 （1） 和步骤 （2） 的产物合并， 用 pH 调节剂调节 pH 至 5.5-7.5， 并加入余量的注 射用水， 搅拌均匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 即得所述的阿奇霉素滴眼液。 权 利 要 求 书 CN 104055729 A 3 1/14 页 4 阿奇霉素滴眼液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及滴眼液及其制备方法，。

7、 具体涉及阿奇霉素滴眼液及其制备方法。 背景技术 0002 阿奇霉素 （Azithromycin,C38H72N2O12， 分子量 748.99）为新一代大环内酯类抗生 素， 是目前临床应用比较成熟的品种， 与母体原料红霉素相比， 对酸较稳定， 抗菌谱广， 半衰 期长， 服用方便， 疗程和用量远低于红霉素， 不良反应少。 0003 阿奇霉素抗菌作用的机制， 是通过与敏感微生物的 50S 核糖体亚单位结合， 从而 干扰其蛋白质的合成。阿奇霉素具有广泛的抗菌谱， 能抑制多种革兰氏阳性菌、 支原体、 衣 原体、 致密螺旋体和立克次体等。 0004 正常人眼结膜囊有多种微生物， 但不致病， 在特定的情。

8、况下， 如局部或全身防御功 能低下， 眼外伤等， 则会导致菌群失调， 引发结膜或角膜的感染， 角膜炎、 结膜炎等眼科疾 病。常见的眼科致病菌包括革兰氏阳性菌、 支原体、 衣原体等。虽然阿奇霉素片剂、 胶囊、 颗粒剂等制剂已有较广泛的应用， 但是全身用药时， 容易导致胃肠道不良反应， 并且由于 血 - 眼房水屏障， 吸收进入眼部组织的药物浓度低， 所以开发眼用局部给药系统， 具有重要 的临床意义。 0005 当前临床常见眼科局部给药方式以滴眼液、 眼膏等传统剂型为主， 滴眼液作为眼 科最常用局部给药剂型， 滴入眼内后， 数分钟内被泪液大量稀释， 因此需增加给药频率， 使 用不便 ； 且部分滴眼液。

9、经鼻泪管进入全身血液循环， 易引起不良反应 ； 0006 眼膏剂虽然可以避免滴眼液易引起全身不良反应的缺陷， 但其易影响视力、 美观， 并且容易污染衣被， 因此患者接受性差。 0007 眼用凝胶采用水性基质， 具有良好的生物相容性， 可以延长药物的滞留时间， 增加 药物的作用时间， 此外还可以降低药物对眼球的摩擦并克服视力模糊的问题。 0008 结冷胶 （Gellangum） 是一种微生物胞外多糖， 是通过发酵生成的水溶性聚合物， 最 初由美国 Kelco 公司生产。结冷胶的基本骨架是由 D- 葡萄糖， D- 葡萄糖醛酸， D- 葡萄糖和 L- 鼠李糖四个糖分子以糖苷键首位相连构成， 具有双螺。

10、旋结构。天然结冷胶是部分发生酯 化的产品， 含有 O- 酰基 （甘油酰基和乙酰基） ， 但是商品化结冷胶通过对天然结冷胶碱处理 完全除去乙酰基， 得到的去酰基结冷胶。 结冷胶具有双螺旋结构， 其显著特点是可以和一价 或二价阳离子作用形成凝胶。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子 （Na+， K+， Ca2+） ， 结构中的 葡糖醛酸被中和， 即发生阳离子介导的凝聚， 产生溶液 - 凝胶相变， 其胶凝能力受阳离子类 型、 阳离子浓度及其自身浓度的影响， 二价阳离子比一价阳离子促进结冷胶凝聚的能力强 ： 二价阳离子使结冷胶形成热不可逆性凝胶， 一价阳离子使结冷胶形成热可逆性凝胶。在同 等浓度的阳离子存在。

11、时， pH4.0-8.0 时结冷胶形成的凝胶强度几乎不随 pH 变化。Merck 公 司推出的马来酸噻吗洛尔滴眼液 TimopticXE， 以结冷胶为凝胶基质， 提高了眼部生物利用 度， 并减少了患者的用药次数。 但是， 单独使用结冷胶作为眼用基质， 往往存在粘度过大， 造 成给药困难、 给药剂量不准， 或是异物感的问题。 说 明 书 CN 104055729 A 4 2/14 页 5 0009 泊洛沙姆 407 是药典收载的高分子辅料， 具有很高的安全性， 无刺激性和过敏性， 生物相容性好。一定浓度的泊洛沙姆 407 水溶液具有受热反向胶凝的性质。即在冷藏温度 下为自由流动的液体而在室温或体。

12、温时形成透明的凝胶。但单独使用泊洛沙姆 407 无法获 得理想的溶液 - 凝胶转变温度。如 25%（w/w） 泊洛沙姆 407 在室温条件下即已形成凝胶， 需冷藏使之转化为液体后方可使用。这不仅为患者用药带来了极大的不便， 而且制剂温度 过低对眼睛造成刺激， 引起流泪、 眨眼等生理反应促进药物消除， 不利于提高药物的局部生 物利用度。专利 CN101444477A 报道采用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 作为温度敏感型基 质来制备阿奇霉素滴眼液， 可以调节单独使用泊洛沙姆 407 胶凝温度过低的缺陷。但是， 使 用温度敏感材料作为眼用凝胶基质， 在运输和储存过程中可能存在老化问题。 00。

13、10 因此， 如何制备具有温度敏感和离子敏感双重性质的眼用制剂， 以克服现有技术 的上述缺陷， 是眼用制剂领域亟待解决的问题。 发明内容 0011 本发明的目的在于提供一种阿奇霉素滴眼液及其制备方法， 以克服现有技术的上 述缺陷。 0012 本发明所述的阿奇霉素滴眼液， 以所述阿奇霉素滴眼液的总重量计， 各个组分的 百分比为 ： 0013 0014 优选为 ： 0015 说 明 书 CN 104055729 A 5 3/14 页 6 0016 0017 其中， 阿奇霉素盐以阿奇霉素的含量计， 即， 阿奇霉素盐折算为阿奇霉素 ； 0018 所述阿奇霉素盐为盐酸阿奇霉素、 硫酸阿奇霉素、 乳糖酸阿。

14、奇霉素、 马来酸阿奇霉 素、 富马酸阿奇霉素、 门冬氨酸阿奇霉素或苹果酸阿奇霉素 ； 0019 所述助溶剂为盐酸、 枸橼酸、 乳糖酸、 富马酸、 马来酸、 苹果酸、 硼酸、 门冬氨酸或硫 酸中的一种以上 ； 0020 所述结冷胶为去乙酰结冷胶， CAS 号为 71010-52-1 ； 0021 渗透压调节剂选自丙二醇、 葡萄糖、 甘露醇或山梨醇中的一种以上 ； 0022 所述防腐剂选自苯扎氯铵、 苯扎溴胺、 硫柳汞、 三氯叔丁醇、 山梨酸、 尼泊金甲、 乙 或丙酯中的一种以上 ； 0023 所述 pH 调节剂选自三乙醇胺或三羟甲基氨基甲烷中的一种以上 ； 0024 本发明所述的阿奇霉素滴眼液的。

15、制备方法， 包括以下步骤 ： 0025 （1） 将助溶剂用注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用水的总重量的 15 60%， 然后加入阿奇霉素或其盐， 溶解， 再加入泊洛沙姆 407， 使其溶胀， 备用 ； 0026 （2） 将结冷胶、 渗透压调节剂及防腐剂用水溶解， 加入注射用水， 注射用水的重量 用量为注射用水的总重量的 30 80%， 并在 35-50条件下保温， 备用 ； 0027 将步骤 （1） 和步骤 （2） 的产物合并， 用 pH 调节剂调节 pH 至 5.5-7.5， 并加入余量 的注射用水， 搅拌均匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得所述的阿奇霉素滴眼液。。

16、 0028 由于阿奇霉素几乎不溶于水， 而溶于酸性溶液中， 所以其制备方法是将其先用助 溶剂溶解， 再加入温度敏感凝胶基质泊洛沙姆 407， 在低温下溶胀完全。然后加入高温下溶 解和溶胀的结冷胶及其它辅料， 调节 pH 至 5.5-7.5， 混合均匀后， 即可以获得均匀稳定的阿 奇霉素滴眼液。 0029 阿奇霉素可溶性盐可以直接溶于水中， 再加入泊洛沙姆 407 温度敏感凝胶基质， 在低温下溶胀完全。 然后加入高温下溶解和溶胀的结冷胶及其它辅料， 调节pH至5.5-7.5， 混合均匀后， 即可以获得均匀稳定的阿奇霉素滴眼液。 说 明 书 CN 104055729 A 6 4/14 页 7 00。

17、30 本发明通过兔眼局部刺激性实验研究表明， 本发明滴眼液无刺激性。 0031 本发明通过兔眼局部给药的药代动力学实验研究表明， 阿奇霉素在眼部能达到有 效抑菌浓度。 0032 本发明经药物稳定性实验研究表明， 在 4左右温度下长期稳定。 0033 本发明眼用制剂在体外为低粘度液体， 滴入眼内成为粘稠凝胶。 其毒性低， 刺激性 小， 生物相容性好， 可提高患者的依从性和耐受性。 与传统滴眼液、 凝胶及眼膏相比， 本发明 提供的滴眼液具有如下优点 ： 0034 本发明滴眼液配方同时含有离子敏感和温度敏感凝胶基质， 具有双重胶凝特性， 相对单用一种基质， 具有更佳的特性， 且制备工艺合理， 保证了。

18、其稳定性 ； 0035 本发明滴眼液室温下为液体状态， 计量容易准确控制、 使用方便， 且滴入眼内后易 于铺展， 粘附在眼球及眼睑表面形成凝胶， 与传统滴眼液相比， 能够较少流失， 药物能从基 质中迅速释放， 并维持相对较长的治疗时间， 因而更能发挥治疗效果， 并且全身副作用少 ； 0036 凝胶为水性基质， 粘性持久， 润滑性好， 具有良好的生物相容性， 对眼部无刺激性， 且透明性好， 不影响视力， 与传统眼用凝胶或眼膏相比， 具有易于使用， 减少了滴眼液给药 后的损失， 从而减少给药次数， 提高患者的顺应性， 患者耐受性好的优点。 0037 发明人经过广泛深入的研究， 意外地发现， 利用离。

19、子敏感材料结冷胶配伍温度敏 感材料泊洛沙姆 407 制备具有适宜相转变温度的阿奇霉素眼用原位凝胶， 可以使其同时具 备离子敏感和温度敏感的双重性质， 具有提高药物眼部生物利用度， 减少给药次数， 提高患 者顺应性， 制备工艺简单易行的优点， 具有临床意义和应用价值。 附图说明 0038 图1实施例1阿奇霉素滴眼液和阿奇霉素普通滴眼液兔泪液中的药代动力学药时 曲线图。 （其中 AZ-ED 为实施例 1 阿奇霉素滴眼液， AZ-TED 为阿奇霉素普通滴眼液） 0039 为了进一步阐述本发明， 下面给出一系列实施例。 这些实施例完全是例证性的， 它 们仅用来对本发明进行具体描述， 不应当理解为对本发。

20、明的限制。 具体实施方式 0040 实施例 1 0041 配方 ： 0042 说 明 书 CN 104055729 A 7 5/14 页 8 0043 制备工艺 ： 0044 按处方量称取枸橼酸， 加注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用水的总重 量的 20%， 然后加入处方量阿奇霉素使其完全溶解， 再加入泊洛沙姆 407， 在 4下使其溶胀 完全， 备用 ； 0045 取处方量的去乙酰结冷胶、 甘露醇及苯扎氯铵， 加入注射用水溶解， 注射用水的重 量用量为注射用水总重量的 70%， 在 40条件下保温， 备用 ； 0046 合并， 用 1mol/L 三羟甲基氨基甲烷调整 pH 至 6， 。

21、补充余量的注射用水， 搅拌均匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得。 0047 实施例 2 0048 0049 制备工艺 ： 0050 按处方量称取枸橼酸， 加注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用水的总重 量的 30%， 然后加入处方量阿奇霉素使其完全溶解， 再加入泊洛沙姆 407， 在 4下使其溶胀 说 明 书 CN 104055729 A 8 6/14 页 9 完全， 备用 ； 0051 取处方量的去乙酰结冷胶、 甘露醇及苯扎溴铵， 加入注射用水溶解， 注射用水的重 量用量为注射用水总重量的 60%， 在 40条件下保温， 备用 ； 0052 合并， 用 1mol/L 。

22、三羟甲基氨基甲烷调整 pH 至 6.5， 补充余量的注射用水， 搅拌均 匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得。 0053 实施例 3 0054 0055 0056 制备工艺 ： 0057 按处方量称取枸橼酸， 加注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用水的总重 量的 20%， 然后加入处方量阿奇霉素使其完全溶解， 再加入泊洛沙姆 407， 在 4下使其溶胀 完全， 备用 ； 0058 取处方量的去乙酰结冷胶、 甘露醇及苯扎氯铵， 加入注射用水溶解， 注射用水的重 量用量为注射用水总重量的 70%， 在 40条件下保温， 备用 ； 0059 合并， 用 1mol/L 三羟甲基氨。

23、基甲烷调整 pH 至 5.5， 补充余量的注射用水， 搅拌均 匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得。 0060 实施例 4 0061 说 明 书 CN 104055729 A 9 7/14 页 10 0062 0063 制备工艺 ： 0064 按处方量称取盐酸， 加注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用水的总重量 的 40%， 然后加入处方量阿奇霉素使其完全溶解， 再加入泊洛沙姆 407， 在 4下使其溶胀完 全， 备用 ； 0065 取处方量的去乙酰结冷胶、 甘露醇及苯扎氯铵， 加入注射用水溶解， 注射用水的重 量用量为注射用水总重量的 40%， 在 40条件下保温， 备。

24、用 ； 0066 合并， 用 1mol/L 三羟甲基氨基甲烷调整 pH 至 6.5， 补充余量的注射用水， 搅拌均 匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得。 0067 实施例 5 0068 0069 制备工艺 ： 将实施例 1 中的枸橼酸换成富马酸， 苯扎氯铵换成三氯叔丁醇， 甘露醇 换成山梨醇， 同法操作。 0070 实施例 6 说 明 书 CN 104055729 A 10 8/14 页 11 0071 0072 0073 制备工艺 ： 将上述实施例中的富马酸换成马来酸， 三氯叔丁醇换成山梨酸， 同法操 作。 0074 实施例 7 0075 0076 制备工艺 ： 将上述实施。

25、例中的马来酸换成硫酸， 山梨酸换成苯扎氯铵， 同法操作。 0077 实施例 8 0078 说 明 书 CN 104055729 A 11 9/14 页 12 0079 0080 制备工艺 ： 将上述实施例中的硫酸换成苹果酸， 山梨醇换成甘露醇， 苯扎氯铵换成 尼泊金甲酯， 三羟甲基氨基甲烷换成三乙醇胺， 同法操作。 0081 实施例 9 0082 0083 制备工艺 ： 将上述实施例中的苹果酸换成硼酸， 尼泊金甲酯换成尼泊金乙酯， 同法 操作。 0084 实施例 10 0085 说 明 书 CN 104055729 A 12 10/14 页 13 0086 0087 制备工艺 ： 将上述实施例。

26、中的硼酸换成门冬氨酸， 尼泊金乙酯换成尼泊金丙酯， 同 法操作。 0088 实施例 11 0089 0090 制备工艺 ： 将实施例 7 中的硫酸换成乳糖酸， 山梨醇换成丙二醇， 苯扎氯铵换成硫 柳汞， 同法操作。 0091 实施例 12 0092 说 明 书 CN 104055729 A 13 11/14 页 14 0093 制备工艺 0094 按处方量称取富马酸阿奇霉素， 加注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射 用水的总重量的 15%， 再加入泊洛沙姆 407， 在 4下使其溶胀完全， 备用 ； 0095 取处方量的去乙酰结冷胶、 甘露醇及苯扎氯铵， 加入适量注射用水， 注射用水的 重。

27、量用量为注射用水总重量的 80%， 加热下使其中成分溶解和溶胀完全， 并在 0096 35-50条件下保温， 备用 ； 0097 合并和中， 用1mol/L三羟甲基氨基甲烷调整pH至7.5， 补充注射用水， 搅拌 均匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得。 0098 实施例 13 0099 0100 制备工艺 0101 按处方量称取盐酸阿奇霉素， 加注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用 水的总重量的 20%， 再加入泊洛沙姆 407， 在 4下使其溶胀完全， 备用 ； 0102 取处方量的去乙酰结冷胶、 甘露醇及苯扎氯铵， 加入适量注射用水， 注射用水的 重量用量为注射用水。

28、总重量的 70%， 加热下使其中成分溶解和溶胀完全， 并在 35-50条件 下保温， 备用 ； 0103 合并和中， 用1mol/L三羟甲基氨基甲烷调整pH至7， 补充注射用水， 搅拌均 说 明 书 CN 104055729 A 14 12/14 页 15 匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得。 0104 实施例 14 0105 0106 制备工艺 0107 按处方量称取硫酸阿奇霉素， 加注射用水溶解， 注射用水的重量用量为注射用 水的总重量的 60%， 再加入泊洛沙姆 407， 在 4下使其溶胀完全， 备用 ； 0108 取处方量的去乙酰结冷胶、 甘露醇及苯扎氯铵， 加入适量。

29、注射用水， 注射用水的 重量用量为注射用水的总重量的 30%， 加热下使其中成分溶解和溶胀完全， 并在 35-50条 件下保温， 备用 ； 0109 合并和中， 用1mol/L三羟甲基氨基甲烷调整pH至6.5， 补充注射用水， 搅拌 均匀， 通过 0.22m 微孔滤膜过滤， 分装， 即得。 0110 实施例 15 0111 0112 0113 制备工艺 ： 将上述实施例中的硫酸阿奇霉素换成乳糖酸阿奇霉素， 同法操作。 0114 实施例 16 0115 说 明 书 CN 104055729 A 15 13/14 页 16 0116 制备工艺 ： 将实施例 12 中的富马酸阿奇霉素换成马来酸阿奇霉。

30、素， 同法操作。 0117 实施例 17 0118 0119 制备工艺 ： 将上述实施例中的马来酸阿奇霉素换成门冬氨酸阿奇霉素， 同法操作。 0120 实施例 18 0121 0122 说 明 书 CN 104055729 A 16 14/14 页 17 0123 制备工艺 ： 将上述实施例中的门冬氨酸阿奇霉素换成苹果酸阿奇霉素， 同法操作。 0124 实施例 19 0125 家兔眼部药代动力学研究 0126 于10只家兔每只家兔一只眼结膜囊各滴入一滴实施例1的滴眼液， 另一只眼结膜 囊内各滴入一滴阿奇霉素普通滴眼液 （对照组） 。于滴入后 0.5h、 1h、 2h、 4h、 8h、 12h、。

31、 24h， 分 别取泪液， 通过高效液相色谱质谱联用仪 （HPLC-MS/MS） 测定泪液中阿奇霉素的量。 0127 结果表明， 给予实施例 1 制备的阿奇霉素滴眼液后， 泪液中阿奇霉素的浓度明显 高于最低抑菌浓度， 这种情况至少维持 12 小时。 0128 此外， 通过药代动力学参数的计算， 结果显示， 本发明滴眼液的 AUC0-t、 MRT 分别是 对照组的 5.0 倍和 1.5 倍， 显著提高了生物利用度和眼内滞留时间。 0129 实施例 20 0130 实施例 2 18 制备的阿奇霉素滴眼液的家兔眼部药代动力学研究 0131 实验方法同实施例19。 结果表明， 给予实施例218制备的阿。

32、奇霉素滴眼液后， 泪 液中阿奇霉素的浓度明显高于最低抑菌浓度， 这种情况至少维持 12 小时。并且实施例 2 18 制备的阿奇霉素滴眼液的 AUC0-t、 MRT 分别为对照组的 3.5 6.5 倍和 1.2 1.8 倍， 显 著提高了生物利用度和眼内滞留时间。 0132 实施例 21 0133 动物局部毒性试验 0134 对角膜分别应用实施例 1 18 制备的阿奇霉素滴眼液后， 角膜完整、 光滑。且多 次给药， 角膜上皮无损伤。 0135 实施例 22 0136 兔眼刺激性试验 0137 实施例1制备的阿奇霉素滴眼液， 采用同体左右侧自身对比法 （生理盐水为对照） ， 对家兔连续给药 14 。

33、天， 第 1、 2 天， 每天给药 2 次， 每天间隔约 12 小时， 第 3-14 天， 每天给药 1 次。每天每次给药前， 第 7 天每次给药后约 1 小时， 第 14 天末次给药后 1、 2、 4、 24、 48、 72 小时观察全部动物眼睛的刺激性反应。根据刺激性试验积分和判定标准， 结果表明本发明 滴眼液对兔眼无刺激性。 0138 实施例 23 0139 实施例 2 18 制备的阿奇霉素滴眼液的兔眼刺激性试验 0140 实验方法同实施例22。 结果表明， 实施例218制备的阿奇霉素滴眼液对兔眼无 刺激性。 说 明 书 CN 104055729 A 17 1/1 页 18 图 1 说 明 书 附 图 CN 104055729 A 18 。