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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 200780003701.9 (22)申请日 2007.01.25 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 101374521 A (43)申请公布日 2009.02.25 (30)优先权数据 06001754.8 2006.01.27 EP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2008.07.28 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2007/050751 2007.01.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2007/085637 EN 2007.0。
2、8.02 (73)专利权人 欧洲凯尔特公司 地址 卢森堡卢森堡市 (72)发明人 沃尔夫冈弗莱舍尔 克里斯蒂安洛伊纳 扎比内谢勒 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 顾晋伟 郑斌 (51)Int.Cl. A61K 31/485(2006.01) A61K 9/22(2006.01) 审查员 修文 (54)发明名称 防篡改剂型 (57)摘要 本发明涉及防篡改控释制剂。 权利要求书3页 说明书15页 附图11页 CN 101374521 B 2016.11.16 CN 101374521 B 1.含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片类拮抗剂在通过一。
3、步提取 操作提供含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途， 其中所述均一控释基质 制剂包含疏水性材料， 所述疏水性材料包含至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂 肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量的阿片类激动剂 和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上 拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 其中所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮且所述阿片类拮抗剂 是盐酸纳洛酮， 其中二者以2 1的量的比例存在于所述剂型中， 以及其中所述疏水性聚合物 为乙基纤维素， 以及其中所述脂肪醇或脂肪酸选自C12C36脂肪醇或脂肪酸， 所述一步提取操作。
4、包括以下步骤： a)使用碎药器或片剂研磨器或者使用两个匙压碎一个剂型的制剂， 其中使用匙时所述 压碎进行至少4次， b)使用2ml沸腾的自来水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所必需的时间段的加热装 置， 在匙上提取所述一个剂型的压碎的制剂， 以及 c)使用棉花过滤溶液， 其中， 基于提取前的被提取剂型中存在的总量， 所提取的阿片类激动剂和阿片类拮抗 剂的相对量的差异足够小以防止由一般滥用者通常所预期的通过静脉内施用提取物所提 供的欣快症， 或者这些提取物不存在差别， 或者提取的拮抗剂的相对量大于提取的激动剂 的相对量。 2.含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片类拮抗剂在通过一步提取 。
5、操作提供含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途， 其中所述均一控释基质 制剂包含疏水性材料， 所述疏水性材料包含至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂 肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量的阿片类激动剂 和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上 拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 其中所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮且所述阿片类拮抗剂 是盐酸纳洛酮， 其中二者以2 1的量的比例存在于所述剂型中， 以及其中所述疏水性聚合物 为乙基纤维素， 以及其中所述脂肪醇或脂肪酸选自C12C36脂肪醇或脂肪酸， 所述一步提取 操作包括以。
6、下步骤： a)使用碎药器或片剂研磨器或者使用两个匙压碎一个剂型的制剂， 其中使用匙时所述 压碎进行至少4次， b)使用2ml沸腾的去离子水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所必需的时间段的加热 装置， 在匙上提取所述压碎的制剂， 以及 c)使用棉花过滤溶液， 其中， 基于提取前的被提取剂型中存在的总量， 所提取的阿片类激动剂和阿片类拮抗 剂的相对量的差异足够小以防止由一般滥用者通常所预期的通过静脉内施用提取物所提 供的欣快症， 或者这些提取物不存在差别， 或者提取的拮抗剂的相对量大于提取的激动剂 的相对量。 3.含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片类拮抗剂在通过一步提取 操作提供含有所。
7、述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途， 其中所述均一控释基质 制剂包含疏水性材料， 所述疏水性材料包含至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 101374521 B 2 肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量的阿片类激动剂 和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上 拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 其中所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮且所述阿片类拮抗剂 是盐酸纳洛酮， 其中二者以2 1的量的比例存在于所述剂型中， 以及其中所述疏水性聚合物 为乙基纤维素， 以及其中所述脂肪醇或脂肪酸选。
8、自C12C36脂肪醇或脂肪酸， 所述一步提取操作包括以下步骤： a)使用碎药器压碎10个剂型的制剂， b)使用100ml选自去离子水、 2N的盐酸、 2N的乙酸、 0.1N、 0.5N、 1N或2N的氢氧化钠溶液 和40的乙醇的提取溶剂在玻璃瓶中提取所述压碎的制剂， 并且在至少室温下振摇至少15 分钟， 其中， 基于提取前的被提取剂型中存在的总量， 所提取的阿片类激动剂和阿片类拮抗 剂的相对量的差异足够小以防止由一般滥用者通常所预期的通过静脉内施用提取物所提 供的欣快症， 或者这些提取物不存在差别， 或者提取的拮抗剂的相对量大于提取的激动剂 的相对量。 4.根据权利要求3的提供提取物的用途， 。
9、其中振摇进行120分钟。 5.根据权利要求3的提供提取物的用途， 其中去离子水用作提取溶剂， 并且在提取期间 去离子水被加热至505分钟。 6.根据权利要求3的提供提取物的用途， 其中去离子水用作提取溶剂， 并且在提取期间 去离子水被加热至755分钟。 7.根据权利要求3的提供提取物的用途， 其中去离子水用作提取溶剂， 并且在提取期间 去离子水被加热至1005分钟。 8.含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片类拮抗剂在通过一步提取 操作提供含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中的用途， 其中所述均一控释基质 制剂包含疏水性材料， 所述疏水性材料包含至少一种疏水性聚合物和至少一种脂。
10、肪醇或脂 肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量的阿片类激动剂 和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量至少足以基本上 拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 其中所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮且所述阿片类拮抗剂 是盐酸纳洛酮， 其中二者以2 1的量的比例存在于所述剂型中， 以及其中所述疏水性聚合物 为乙基纤维素， 以及其中所述脂肪醇或脂肪酸选自C12C36脂肪醇或脂肪酸， 所述一步提取操作包括以下步骤： a)加热去离子水至70， b)加入一个剂型的未处理制剂并搅拌15分钟 c)分离所述提取物， 其中， 基于提取前的被提取剂型中存在的总量， 所提取的。
11、阿片类激动剂和阿片类拮抗 剂的相对量的差异足够小以防止由一般滥用者通常所预期的通过静脉内施用提取物所提 供的欣快症， 或者这些提取物不存在差别， 或者提取的拮抗剂的相对量大于提取的激动剂 的相对量。 9.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述制剂通过熔融挤出步骤制备以形 成均一基质。 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 101374521 B 3 10.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述疏水性聚合物的量为小于所述 基质制剂的20重量， 但大于5重量。 11.根据权利要求10的用途， 其中所述疏水性聚合物的量为小于所述基质制剂的15 重量， 但大于5。
12、重量。 12.根据权利要求10的用途， 其中所述疏水性聚合物的量为小于所述基质制剂的10 重量， 但大于5重量。 13.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述脂肪醇或脂肪酸选自硬脂醇、 鲸 蜡醇、 鲸蜡硬脂醇、 硬脂酸、 棕榈酸及其混合物。 14.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述C12C36脂肪醇或脂肪酸的量为 所述基质制剂的至少5重量。 15.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述C12C36脂肪醇或脂肪酸的量为 所述基质制剂的至少10重量。 16.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述C12C36脂肪醇或脂肪酸的。
13、量为 所述基质制剂的至少15重量。 17.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述C12C36脂肪醇或脂肪酸的量为 所述基质制剂的2025重量。 18.根据权利要求1、 2、 3或8中任一项的用途， 其中所述乙基纤维素的量小于所述基质 制剂的10重量， 所述基质制剂还包含2025重量的硬脂醇以及2 1的用量比例的盐 酸羟考酮和盐酸纳洛酮。 权 利 要 求 书 3/3 页 4 CN 101374521 B 4 防篡改剂型 技术领域 0001 本发明涉及防止阿片类激动剂剂型的非法用途。 本发明尤其涉及防止羟考酮剂型 的非法用途。 背景技术 0002 药物产品有时成为滥用的对象。 例。
14、如， 与通过口服施用相同剂量相比， 胃肠外施用 该特定剂量的阿片类激动剂可能更有效。 一些制剂可能被篡改(tamper)以提供其中所含有 的阿片类激动剂用于非法用途。 药物滥用者有时候试图通过处理药物制剂以加快起效而实 现欣快效应。 控释阿片类激动剂制剂有时候被药物滥用者压碎或利用溶剂进行提取以提供 当口服或胃肠外施用时立即释放其中所含有的阿片类物质。 0003 实现此点的最基本方法是通过将剂型压碎成细粉以试图使活性成分更容易得到。 口服滥用者咀嚼和/或吞服该物质， 经鼻滥用者压碎制剂用于鼻吸。 0004 除了上述的 “直接篡改” 技术以外， 更有目的的滥用者还可以利用各种 “厨房化学” ( 。
15、“kitchen chemistry” )尝试从制剂基质中完全分离出活性成分。 一种方法涉及一步提取 到普遍利用的介质(比如水或乙醇或其混合物)中。 0005 可将有效量的阿片类拮抗剂用于阿片类激动剂剂型中以产生防篡改性。 阿片类拮 抗剂具有拮抗阿片类激动剂作用的效果。 治疗上有效但防篡改的口服剂型必须是当正确使 用时是有效的， 而当非法使用(例如压碎和提取剂型以获得阿片类激动剂的提取物用于胃 肠外施用)时又是足够无效的， 即没有足够的阿片类激动剂作用。 为防止非法使用含有阿片 类激动剂和阿片类拮抗剂的剂型而产生防篡改性， 必须防止通过提取所述剂型而分离出所 述阿片类激动剂和阿片类拮抗剂。 0。
16、006 纳洛酮是可用于拮抗例如羟考酮的作用的已知阿片类拮抗剂的一个实例。 口服施 用羟考酮/纳洛酮的组合导致两种活性剂的释放和吸收。 由于高的首过代谢， 纳洛酮仅具有 低的口服生物利用度， 而羟考酮则是活性和可供全身利用的。 所述剂型当按意欲用途使用 时(即当以例如控释剂型的形式口服使用时)是有效的。 0007 在经鼻或静脉内滥用的情况下， 不存在首过代谢。 两种活性物质均是可全身利用 的， 并且纳洛酮可拮抗羟考酮的药物作用。 因此， 所述组合可抑制静脉内和经鼻的滥用。 0008 为防止阿片类激动剂/阿片类拮抗剂组合剂型的非法使用， 必须防止使用常规的 滥用者提取方法(即 “厨房化学” )将阿。
17、片类激动剂从阿片类拮抗剂分离开来。 0009 本发明的目的和内容 0010 本发明涉及防止通过简单的提取方法(通常由滥用者使用)， 从包含阿片类激动剂 和阿片类拮抗剂的剂型中将阿片类激动剂与阿片类拮抗剂分离开来。 0011 由于这些行为的非法性质， 滥用药物产品没有标准化方法。 其中使用的实验技术 被设计成模拟通常所知的滥用方法。 0012 使活性成分可得到的最基本方法是通过将剂型压碎成细粉。 用于篡改包含阿片类 物质的口服剂型的受欢迎方法是静脉内滥用和简单的一步提取。 说 明 书 1/15 页 5 CN 101374521 B 5 0013 本发明的一个目的是防止从包含阿片类激动剂和阿片类拮。
18、抗剂的剂型中将阿片 类激动剂与阿片类拮抗剂分离开来从而足以使滥用变得无吸引力。 0014 本发明的一个目的是防止从包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的剂型中选择性 提取阿片类激动剂。 0015 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片类拮抗剂的 用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合物和至少一 种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量的 阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量至 少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂。 0016 基于提取前的被提取剂型中存在的总量而言。
19、， 通过提取试验提取的阿片类激动剂 和阿片类拮抗剂的相对量的差别可用于描述通过提取将阿片类拮抗剂与阿片类激动剂分 离开的可分离性。 所述差别(所提取的相对量的点数)应足够小以防止由一般滥用者通 常所预期的通过静脉内施用提取物所提供的欣快症或者不应该存在差别或者提取的拮抗 剂的相对量应该大于提取的激动剂的相对量。 0017 根据一个实施方案， 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量 的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提 取物中的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合物 和至少一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的。
20、阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该 治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗 剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步骤： a)使用碎药器(pill crusher)或片剂研磨器(tablet mortar)或者使用两个匙压碎一种剂 型的制剂， 其中所述压碎使用匙进行至少4次； b)使用2ml沸腾的自来水作为提取剂以及打 火机作为煮沸水所必需的时间段的加热装置， 在匙上提取所述一种剂型的压碎的制剂， 以 及c)使用棉花过滤溶液， 其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮 抗剂总量计的存在重量百分。
21、数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激 动剂总量计的重量百分数少20点数以上。 0018 根据另一个实施方案， 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定 量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂 提取物中的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合 物和至少一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当 该治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮 抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步 骤： 使用碎药。
22、器或片剂研磨器或者使用两个匙压碎一种剂型的制剂， 其中所述压碎使用匙 进行至少4次； 使用2ml沸腾的去离子水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所必需的时间段 的加热装置， 在匙上提取所述一种剂型的压碎的制剂， 以及使用棉花过滤溶液， 其中所述阿 片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的存在重量百分数比所 述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激动剂总量计的重量百分数少15点 数以上。 0019 根据又一个实施方案， 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定 说 明 书 2/15 页 6 CN 101374521 B 6 量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成。
23、含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂 提取物中的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合 物和至少一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当 该治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮 抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步 骤： 使用碎药器压碎10种剂型的制剂， 使用100ml选自去离子水、 盐酸(2N)、 乙酸(2N)、 氢氧 化钠溶液(0.1N、 0.5N、 1N或2N)和乙醇(40)的提取溶剂在玻璃瓶中提取所述压碎的制剂， 并且在至少室温下振摇至少。
24、15分钟， 其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型 中阿片类拮抗剂总量计的存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型 中阿片类激动剂总量计的重量百分数少10点数以上。 0020 根据又一个实施方案， 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定 量的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂 提取物中的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合 物和至少一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当 该治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮 。
25、抗剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步 骤： 加热去离子水至70， 加入一种剂型的未处理制剂并搅拌15分钟， 分离所述提取物， 其 中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的存在重量百 分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激动剂总量计的重量百分数 少15点数以上。 0021 术语 “当阿片类激动剂和阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时足以基本上拮抗治 疗量的阿片类激动剂” 意指所述组合静脉内施用在普通滥用者中不引起欣快症。 0022 术语 “控释基质制剂” 指包含控释材料和阿片类物质的组合物。 0023 本文中所用的术。
26、语 “基本上均一的控释基质制剂” 指其中所述制剂化合物形成均 一的物质混合物的基质制剂， 其中所述制剂化合物形成包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂 的基质。 0024 术语 “控释剂型” 指包含 “控释基质制剂” 的施用形式。 所述剂型可以是被压制成片 剂的所述制剂的形式， 其中任选地还含有辅助剂， 或者是包含以多微粒形式的所述制剂的 胶囊形式， 其中任选地还含有辅助剂。 0025 本文所公开的本发明旨在涵盖所述阿片样物质的任何可药用盐的用途。 术语 “阿 片样物质盐” 指阿片样物质的可药用盐。 本发明提及阿片样物质的任何实施方案也意指提 及阿片样物质盐。 0026 可药用盐包括但不限于金属盐比如。
27、钠盐、 钾盐、 铯盐等； 碱土金属盐比如钙盐、 镁 盐等； 有机胺盐比如三乙胺盐、 吡啶盐、 甲基吡啶盐、 乙醇胺盐、 三乙醇胺盐、 二环己基胺盐、 N， N -二苄基乙二胺盐等； 无机酸盐比如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐等； 有机酸盐比 如甲酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐等； 磺酸盐比如甲磺酸盐、 苯磺酸盐、 对 甲苯磺酸盐等； 氨基酸盐比如精氨酸盐、 天冬氨酸盐、 谷氨酸盐等。 0027 根据本发明使用的阿片样物质可包含一个或多个不对称中心并且可形成对映体、 非对映体或其它立体异构形式。 本发明还旨在涵盖所有这些可能的形式以及其外消旋和拆 说 明 书 3/1。
28、5 页 7 CN 101374521 B 7 分的形式及其混合物的用途。 当本文中所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心 时， 其旨在将E式和Z式几何异构体均包含在内。 本发明还旨在包含所有的互变异构体。 附图说明 0028 图1至11图示说明了实施例1和2的提取试验结果。 具体实施方式 0029 根据一个实施方案， 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量 的阿片类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提 取物中的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合物 和至少一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够。
29、量的阿片类拮抗剂， 当该 治疗量的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗 剂的量至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步骤： 0030 a)使用碎药器或片剂研磨器或者使用两个匙压碎一种剂型的制剂， 其中使用匙时 所述压碎进行至少4次； 0031 b)使用2ml沸腾的自来水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所必需的时间段的加 热装置， 在匙上提取所述一种剂型的压碎的制剂， 0032 以及 0033 c)使用棉花过滤溶液， 0034 其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的 存在重量百分数比所述提取物中的阿片类。
30、激动剂基于所述剂型中阿片类激动剂总量计的 重量百分数少20点数以上、 优选少15点数以上、 更优选少12点数以上。 0035 在另一方面， 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片 类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中 的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合物和至少 一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量 的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量 至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步骤。
31、： 0036 a)使用碎药器或片剂研磨器或者使用两个匙压碎一种剂型的制剂， 其中使用匙时 所述压碎进行至少4次； 0037 b)使用2ml沸腾的去离子水作为提取剂以及打火机作为煮沸水所必需的时间段的 加热装置， 在匙上提取所述压碎的制剂， 以及 0038 c)使用棉花过滤溶液， 0039 其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的 存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激动剂总量计的 重量百分数少15点数以上、 优选少10点数以上、 更优选少7点数以上。 0040 在另一方面， 本发明涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片 类拮抗。
32、剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中 的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合物和至少 说 明 书 4/15 页 8 CN 101374521 B 8 一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量 的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量 至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步骤： 0041 a)使用碎药器压碎10种剂型的制剂； 0042 b)使用100ml选自去离子水、 盐酸(2N)、 乙酸(2N)、 氢氧化钠溶液(。
33、0.1N、 0.5N、 1N或 2N)和乙醇(40)的提取溶剂在玻璃瓶中提取所述压碎的制剂， 并在至少室温下振摇至少 15分钟， 其中所述阿片类拮抗剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的存 在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激动剂总量计的重 量百分数少10点数以上、 优选少5点数以上、 更优选少3点数以上。 优选地， 所述提取 物的形成被防止， 即使在其中振摇进行120分钟的情况下。 优选地， 当使用去离子水作为提 取溶剂并且在提取期间所述去离子水被加热到50、 优选75以及最优选1005分钟时， 所述提取物的形成也被防止。 0043 在又一方面， 本发明。
34、涉及含有均一控释基质制剂的控释剂型形式中一定量的阿片 类拮抗剂在防止通过一步提取操作形成含有所述阿片类激动剂的控释基质制剂提取物中 的用途， 其中所述均一控释基质制剂包含疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合物和至少 一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂， 当该治疗量 的阿片类激动剂和所述量的阿片类拮抗剂二者同时静脉内施用时， 所述阿片类拮抗剂的量 至少足以基本上拮抗该治疗量的阿片类激动剂， 所述一步提取操作包括以下步骤： 0044 a)加热去离子水至70 0045 b)加入一种剂型的未处理制剂并搅拌15分钟 0046 c)分离提取物 0047 其中所述阿片类拮抗。
35、剂在所述提取物中基于所述剂型中阿片类拮抗剂总量计的 存在重量百分数比所述提取物中的阿片类激动剂基于所述剂型中阿片类激动剂总量计的 重量百分数少15点数以上、 优选少10点数以上。 0048 根据本发明， 所述阿片类激动剂选自阿芬太尼、 烯丙罗定、 阿法罗定、 阿尼利定、 苄 吗啡、 贝齐米特、 丁丙诺啡、 布托啡诺、 氯尼他秦、 可待因、 地索吗啡、 右吗拉胺、 地佐辛、 地恩 丙胺、 diamorphone、 双氢可待因、 双氢吗啡、 地美沙多、 地美庚醇、 二甲噻丁、 吗苯丁酯、 地匹 哌酮、 依他佐辛、 依索庚嗪、 乙甲噻丁、 乙基吗啡、 依托尼秦、 埃托啡、 二氢埃托啡、 芬太尼及 其。
36、衍生物、 海洛因、 氢可酮、 氢吗啡酮、 羟哌替啶、 异美沙酮、 凯托米酮、 左啡诺、 左芬啡烷、 罗 芬太尼、 哌替啶、 美普他酚、 美他佐辛、 美沙酮、 美托酮、 吗啡、 麦罗啡、 那碎因(narceine)、 尼 可吗啡、 去甲左啡诺、 去甲美沙酮、 烯丙吗啡、 纳布啡(nalbuphene)、 去甲吗啡、 诺匹哌酮、 阿 片、 羟考酮、 羟吗啡酮、 阿片全碱、 喷他佐辛、 苯吗庚酮、 非诺啡烷、 非那佐辛、 苯哌利定、 匹米 诺定、 哌腈米特、 propheptazine、 普鲁米多、 丙哌利定、 右丙氧芬、 舒芬太尼、 替利定、 曲马 多， 任何上述化合物的可药用盐以及任何上述物质的。
37、混合物等， 优选选自可待因、 吗啡、 羟 考酮、 氢可酮、 氢吗啡酮或羟吗啡酮中的任何化合物的可药用盐。 0049 根据本发明， 所述阿片类拮抗剂选自纳洛酮、 纳曲酮和纳洛芬。 0050 根据本发明的一个优选实施方案， 所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮且所述阿片类 拮抗剂是盐酸纳洛酮， 二者用量比例为2 1。 0051 根据本发明， 所述剂型包含均一控释基质制剂， 其中所述均一控释基质制剂包含 说 明 书 5/15 页 9 CN 101374521 B 9 疏水性材料， 包括至少一种疏水性聚合物和至少一种脂肪醇或脂肪酸， 以及治疗量的阿片 类激动剂和足够量的阿片类拮抗剂。 0052 优选地， 所述。
38、疏水性材料为烷基纤维素， 特别是乙基纤维素。 优选地， 所述疏水性 材料(优选烷基纤维素， 更优选乙基纤维素)的量小于20(以重量计)、 优选小于15(以重 量计)、 最优选小于10(以重量计)， 但大于5(以重量计)的所述控释基质制剂。 烷基纤维 素可以以颗粒或烷基纤维素水分散体的形式使用。 0053 在乙基纤维素颗粒的情形下， 乙基纤维素的粘度优选为3110cP， 这是在25下 于5的溶液中在Ubbelohde粘度计中采用80甲苯和20醇的溶剂测量的。 优选地， 所述 粘度为18110cP， 最优选粘度为41-49cP。 适合的乙基纤维素由Dow Chemical Company以 商品名。
39、EthocelTM Standard 45提供。 0054 在乙基纤维素水分散体的情形下， 含有癸二酸二丁酯、 氢氧化铵、 油酸和胶体无水 二氧化硅的乙基纤维素20cP的分散体是优选的， 其可以商品名SurleaseTM E-7-7050而得 到。 0055 根据本发明， 所述疏水性聚合物与至少一种选自C12C36脂肪醇及相应脂肪酸的 第二控释基质材料组合使用， 所述C12C36脂肪醇及相应脂肪酸优选硬脂醇、 鲸蜡醇和鲸蜡 硬脂醇以及相应的硬脂酸和棕榈酸及其混合物， 其中C12C36脂肪醇或脂肪酸的量优选为 所述控释基质制剂的至少5， 更优选至少10(以重量计)， 更优选至少15(以重量计)，。
40、 最优选2025(以重量计)。 0056 除了疏水性聚合物以外， 剂型还可优选地包含烷基(乙基)纤维素、 以及脂肪醇或 脂肪酸、 填充剂和其它物质/辅助剂， 比如造粒助剂(granulating aid)、 润滑剂、 染料、 助流 剂和增塑剂。 0057 乳糖、 葡萄糖或蔗糖、 淀粉及其水解产物、 微晶纤维素、 乳糖纤维素预混物 (cellatose)、 糖醇比如山梨醇或甘露醇、 多可溶性钙盐如磷酸氢钙、 磷酸二钙或磷酸三钙 可用作填充剂。 0058 聚维酮可用作造粒助剂。 0059高分散二氧化硅滑石、 玉米淀粉、 氧化镁和硬脂酸镁或硬脂酸钙可 优选用作助流剂或润滑剂。 0060 硬脂酸镁和/。
41、或硬脂酸钙可优选用作润滑剂。 还可以优选使用油脂如氢化蓖麻油。 0061 根据这些实施方案， 包含乙基纤维素、 硬脂醇、 硬脂酸镁作为润滑剂， 乳糖作为填 充剂以及聚维酮作为造粒助剂的制剂是特别优选的。 0062 通过挤出技术制备根据本发明的均一控释基质制剂或其预备阶段的产品是特别 有利的。 0063 在一个优选的实施方案中， 利用含有双螺杆的同向旋转挤出机或反向旋转挤出机 通过熔融挤出制备药物制剂或其预备阶段产品。 另一个这样的优选实施方案是利用含有一 个或多个螺杆的挤出机通过挤出制备。 这些挤出机还可以包含捏合元件。 0064 挤出也是一种药学技术中已充分建立的制备方法并且是本领域技术人员。
42、众所周 知的。 本领域技术人员非常清楚， 在挤出过程中各种参数比如加料速率、 螺杆转速、 不同挤 出机区域的加热温度(如果可获知)、 水含量等可以变化， 以便制备具有所期望性质的产品。 0065 上述参数取决于所用挤出机的具体类型。 在挤出期间， 加热区域(本发明制剂的组 说 明 书 6/15 页 10 CN 101374521 B 10 分在其中熔融)的温度可以是40120， 优选50100， 更优选5090， 甚至更优选50 70， 最优选5065， 尤其是使用反向旋转双螺杆挤出机(比如Leistritz Micro 18 GGL)时。 本领域技术人员很清楚并非每一个加热区域都必须加热。 。
43、尤其是在加料器后部(组 分在那里混合)， 在约25冷却可能是必需的。 螺杆转速可以是100500转/分(rpm)， 优选 100250rpm， 更优选100200rpm， 最优选约150rpm， 尤其是使用反向旋转双螺杆挤出机 (比如Leistritz Micro18GGL)时。 可根据需要选择喷嘴的几何形状和直径。 常用挤出机的 喷嘴直径通常为110mm， 优选28mm， 最优选35mm。 可用于制备本发明制剂的挤出机螺 杆的长度与直径的比通常为约40 1。 0066 通常， 必须对加热区域的温度进行选择使得不会发生可破坏药物活性化合物的温 度。 加料速率和螺杆转速会被选择成使得药物活性化合。
44、物以持续、 独立和不变的方式从通 过挤出制备的制剂中释放出来。 如果例如加料速率增加， 那么螺杆转速可能不得不相应增 加以确保同样的延迟。 0067 本领域技术人员知晓所有上述参数均取决于具体的制备条件(挤出机类型、 螺杆 几何形状、 组分数等)并且可能必须进行调整使得通过挤出制备的制剂可提供所需要的释 放。 0068 优选地， 在熔融挤出过程中将C12C36脂肪醇或脂肪酸熔融并可将乙基纤维素溶 于所述C12C36脂肪醇或脂肪酸中以增强均一性。 0069 根据本发明的一个优选实施方案， 乙基纤维素以小于所述基质制剂的10(以重 量计)而大于5(以重量计)的量使用， 所述C12C36脂肪醇是以2。
45、025(以重量计)的 量使用的硬脂醇， 所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮且所述阿片类拮抗剂是盐酸纳洛酮， 其 中二者以2 1的量的比例存在于剂型中， 所述控释基质制剂通过熔融挤出过程制备。 0070 根据本发明， 所得的控释基质制剂可以以多颗粒(multi particulate)形式使用 或者所述制剂可被制成片剂。 可对所述多颗粒或片剂进行包膜衣。 所述膜衣可提供进一步 的控制释放。 在优选的实施方案中， 所述膜衣不提供进一步的控制释放。 0071 通过2 1的用量比， 即10mg/5mg和40mg/20mg的盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮进一步描 述本发明。 然而， 应当理解， 以下的描述仅是例证性的。
46、， 并且不应视作以任何方式限制本发 明。 0072 包含10mg/5mg和20mg/40mg盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的羟考酮/纳洛酮剂型的制 备 0073 实施例1 0074 包含10mg盐酸羟考酮和5mg盐酸纳洛酮的羟考酮/纳洛酮剂型 说 明 书 7/15 页 11 CN 101374521 B 11 0075 0076 1)基于所预计的含水量计算 0077 定性组成： 参见表1 0078 实施例2 0079 包含40mg盐酸羟考酮和20mg盐酸纳洛酮的羟考酮/纳洛酮剂型 说 明 书 8/15 页 12 CN 101374521 B 12 0080 0081 1)基于所预计的含水量计算 008。
47、2 定性组成： 参见表1 0083 表1 0084 膜衣的定性组成 0085 0086 通过熔融挤出制备上述剂型。 0087 将盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮与聚维酮、 乙基纤维素、 硬脂醇和乳糖混合， 将混合物 过筛以除去团块并进一步混合。 利用加热的双螺杆挤出机熔融挤出混合物以形成股束 说 明 书 9/15 页 13 CN 101374521 B 13 (strands)， 将所述股束研磨以产生颗粒。 将所述颗粒与滑石和硬脂酸镁混合， 压制成囊形 片剂， 然后对所述片剂进行包膜衣。 0088 篡改试验 0089 所用材料 0090 2ml注射器 注射针头 0091 DB PlastipakTM (。
48、0， 90x40mm) 0092批号0502018 100 0093 批号98K2982510 0094 B/Braun Melsungen/Germany 0095 棉花 0096 Lohmann Rauscher 0097 批号1055314 0098 Rengsdorf， Germany 0099 ACU-Med碎药器 EZ-SWALLOWTM碎药器 0100 Health Enterprises， Inc. American Medical Industries 0101 North Attleboro， MA 02760， USA Dell Papids， USA 0102 片剂研磨器 0103Medi-Vertriebs GmbH 0104 Eppstein， Germany 0105 提取试验 0106 1)(静脉内)用于评价静脉内技术的方法包括压碎实施例1或2的片剂， 然后提取到 少量水中。 然后将所得溶液吸入胰岛素注射器中。 通过利用不同的碎药器和不锈钢汤匙压 碎片剂。 0107 利用加热提取步骤， 将阿片样物质从压碎的材料中提取出来。 该操作需要2ml水、 自来水或去离子水(D-water)、 用于加热汤匙上溶液。