技术领域
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在 制备治疗糖尿病勃起功能障碍药物中的应用，属中药应用领域。
背景技术
勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是2型糖尿病的常见并发 症之一，中国2型糖尿病勃起功能障碍多中心调查协作组的调查结果显示糖 尿病患者勃起功能障碍的患病率为75.2％，糖尿病病程大于10年的患者勃起 功能障碍的患病率高达91.3％[中国2型糖尿病勃起功能障碍多中心调查协作 组.2型糖尿病患者勃起功能障碍患病率及西地那非的疗效和安全性评价.中 华内分泌代谢杂志，2005，21(4)：348-352.]。糖尿病的勃起功能障碍较其它人 群起病早，患病率高，与其它糖尿病并发症相比未引起广大医生足够的重视， 患者也很少得到充分的治疗，严重影响患者的生活质量。
糖尿病勃起功能障碍是勃起功能的器质性病变[毕会民，邓向群，张建丽. 神经功能的改善在糖尿病性勃起障碍治疗中的作用.中国男科学杂 志，2004，18(1)：26-28.]，在糖尿病患者有很高的发病率。目前普遍认为血管、 神经、激素、内皮功能等紊乱是糖尿病勃起功能障碍的主要病因。由于糖尿 病的自身特点，糖尿病患者大多存在不同程度的血管病变(包括大血管、微 血管病变)、神经病变，使得糖尿病勃起功能障碍的治疗较为困难。血管病变 是目前认为的导致糖尿病勃起功能障碍的主导因素。阴茎勃起是在神经支配 下的血管充盈过程，是脊髓胸腰段交感神经抑制而腰骶段副交感神经兴奋， 从而影响阴茎海绵体的非肾上腺/非胆碱能神经，释放以NO为主的神经递质， 导致血管平滑肌舒张。在整个勃起过程中，神经功能起着“扳机”作用，神 经功能障碍必然影响勃起的启动过程。国外有研究显示，神经病变是导致糖 尿病性勃起功能障碍的主要因素，而运动神经传导速度可大致反映神经组织 的功能状态，虽不能用来诊断糖尿病性勃起功能障碍，但可用来评估糖尿病 性勃起功能障碍的神经功能。因此，通常选用测定腓总神经和胫神经的传导 速度作为评价糖尿病性勃起功能障碍神经功能的指标。
传统医学认为，糖尿病多种并发症的发生与血瘀密切相关[周仲瑛.中医 内科学.第7版.北京：中国中医药出版社，2003.427-433.]。依据中医络病理 论，久病入络，久病多瘀、久瘀入络，糖尿病勃起功能障碍属于络病范畴[吴 以岭.络病学.第1版.北京：中国科学技术出版社，2004.30-34.]。本发明药物 是络病理论的代表方药，由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、赤芍、冰片、 酸枣仁等组成，具有益气活血、搜风通络之功效。通过临床研究表明，本发 明药物可有效治疗糖尿病勃起功能障碍。
本发明是在第01131203.3号中国专利和第200410048292.2号专利的基础 上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。本发明提供了 一种中药组合物在制备治疗糖尿病勃起功能障碍药物中的应用，通过益气活 血、化瘀通络，可以有效地治疗糖尿病勃起功能障碍。
发明内容
本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗糖尿病勃起功能障碍药物 中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5
檀香1-5 全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7 酸枣仁(炒)3-10； 优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：
人参6 水蛭10 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2
檀香2 全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；
或：
人参10 水蛭8 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2
檀香2 全蝎9 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；
或：
人参6 水蛭11 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2
檀香2 全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5。
更优选地，本发明中药组合物的活性成分由下列成分组成：
a 平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药 粉；
b 冰片药粉；
c 由降香和檀香提取的挥发油；
d 人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；
e 提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后 的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸 膏。
本发明中药组合物中，原料药材的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞 典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005 年版，化学工业出版社)。
本发明的应用中，所述中药组合物各原料中的一种或几种，可单独或同 时被相同药性、功效的中药原料药替换，替换后，组合物制剂和作用不发生 变化。
本发明中药组合物制剂还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药 药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学 可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸 等。
本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软 胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加 入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、 甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、 甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、 微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交 联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、 二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟 丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤 维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫 味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、 山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000， PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时 加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997 年12月第1版中各剂型记载的辅料)。
本发明制剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉 蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油， 药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二 次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以 水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二 次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏， 加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等 五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油， 混匀，装入胶囊，即得。
或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香 1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3 份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上； 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮， 水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提 浸膏；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制 粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油， 混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
或者，本发明制剂优选通过以下制备方法制成：
a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制) 1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3 份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上； 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮， 水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回 收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提 浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；
d)制剂工艺：
将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷 溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提 取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
本发明应用中，本发明组合物的用量，按原料药总重量计，为每次0.8-3 克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。
具体实施方式
实施例1：本发明药物的制备
a)原料药配方为：
人参39.6g 水蛭 72.6g 土鳖虫 46.2g 乳香(制) 13.2g
赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g 全蝎19.8g
蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒)33g；
b)药材粉碎工艺：
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净 选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上； 粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40 μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c)提取浓缩和干燥工艺：
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎 煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适 量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用 水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～1.1(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上 述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9～1.1(60℃)的清膏，备用；
d)制剂工艺：
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制 粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油， 混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。
用法与用量：口服。一次2～4粒，一日3次。
为阐明本发明药物的新的应用，用按实施例1方法制得的胶囊内容物(以 下称本发明药物)进行了以下临床试验。
实验例 本发明药物(按照实施例1方法制备)治疗糖尿病勃起功能障碍实 验
1 资料与方法
1.1 一般资料本课题共入选60例患者，试验组40例，对照组20例。 试验期间失访4例，其中试验组2例，对照组2例。失访病例按无效处理。 总体试验组年龄(50.21±10.32)岁；糖尿病病程(7.85±3.61)年，勃起功能 障碍病程(3.23±2.30)年；对照组年龄(49.96±10.67)岁；糖尿病病程(7.69 ±3.55)年，勃起功能障碍病程(3.18±2.53)年。2组在年龄、糖尿病病程 及勃起功能障碍病程等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 病例选择 入选标准：(1)已婚男性2型糖尿病患者，临床诊断勃起 功能障碍且病程在3个月以上；(2)国际勃起功能评分(IIEF-5)≤21分；(3) 入选前1个月空腹血糖控制稳定，且在8.0mmol/L以下；(4)自愿接受治疗并 能配合进行随访及检查者。排除标准：(1)患者有明显损害勃起的生殖器解剖 学畸形(如严重阴茎纤维化)；(2)患者有其它的性功能异常(如性欲低)，且 被认为是首要诊断；(3)患者有严重的心理异常影响临床观察；(4)已知患者 在此之前12个月内有酒精中毒或药物滥用史；(5)患者有严重的心脑血管、 血液、肾病或肝脏疾病史；(6)患者有低血压或有2级以上高血压；(7)目前 患者正在服用雄激素、氯哌三唑酮、硝酸酯类或一氧化氮供体；(8)患者用真 空吸引装置、海绵体内注射、经尿道给药或其他药物或疗法以治疗勃起功能 障碍(包括睾酮)，而且不准备在临床观察过程中中断上述作法；(9)患者在过 去3个月之内曾接受过治疗勃起功能障碍的研究性药物。
1.3 治疗方法采用随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计方法。按试 验组:对照组为2:1设计，依就诊顺序将患者随机分配至本发明药物(每次3 粒，每日3次)组和安慰剂(每次3粒，每日3次)组，疗程3个月。
1.4 疗效指标 (1)国际勃起功能评分(IIEF-5)；(2)腓总神经运动传导 速度(PNCV)和胫神经运动传导速度(TNCV)；(3)空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋 白(HbA1C)。分别于试验前及试验后检测。
1.5 统计学处理 计量资料用x±s表示，计数资料用频数和百分比表示， 所有统计分析采用SPSS13.0软件进行。
2 结果
2.1 国际勃起功能评分(IIEF-5) 治疗前两组患者IIEF-5比较差异无统 计学意义(P>0.05)。用药3个月后，试验组治疗前后比较差异有统计学意 义(P<0.01)，对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组差 值比较差异有统计学意义(P<0.01)，试验组疗效优于对照组。见表1。
表1 两组国际勃起功能评分(IIEF-5)分析(x±s)
注：△△治疗前后比较P<0.01，**与对照组比较P<0.01。
2.2 神经传导速度分析治疗前两组患者PNCV和TNCV比较差异均无统 计学意义(P>0.05)。用药3个月后，试验组治疗前后比较差异均有统计学 意义(P<0.05)，对照组治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两 组差值比较差异均有统计学意义(P<0.05)，试验组疗效优于对照组。见表 2-3。
表2 两组腓总神经运动传导速度(PNCV)分析(x±s)
注：△治疗前后比较P<0.05，*与对照组比较P<0.05。
表3 两组胫神经运动传导速度(TNCV)分析(x±s)
注：△治疗前后比较P<0.05，*与对照组比较P<0.05。
2.3 空腹血糖和糖化血红蛋白分析 治疗前两组患者FPG和HbA1C比较差 异均无统计学意义(P>0.05)。用药3个月后，两组治疗前后比较差异均无 统计学意义(P>0.05)；两组差值试验组有优于对照组得趋势，由于样本量 较小未出现统计学意义(P>0.05)。见表4-5。
表4 两组空腹(FPG)分析(x±s)
注：△治疗前后比较P<0.05，*与对照组比较P<0.05。
表5 两组糖化血红蛋白(HbA1C)分析(x±s)
注：△治疗前后比较P<0.05，*与对照组比较P<0.05。
3.结论
通过以上临床研究表明，本发明药物可以明显改善糖尿病勃起功能障碍 患者IIEF-5、PNCV和TNCV，同时对糖尿病患者的FPG和HbA1C也有一定的改 善作用。因此，本发明药物可以有效地治疗糖尿病勃起功能障碍。