技术领域
本发明涉及一种治疗妇科盆腔炎的药物组合物，特别是涉及一种以植物 中草药为原料制成的治疗妇科盆腔炎的药物，本发明还涉及该药物的制备方 法。
背景技术
妇科疾病中，盆腔炎是一种常见常发的疾病。活性成分为乌药粉末、香 附粉末、赤芍粉末和南刘寄奴、粉萆薢、萹蓄、猪苓、女贞子、苦参六味原 料的提取物的中药组合物是已使用的一种治疗妇科盆腔炎的药物，但是，现 有厂家生产的该种药物均系胶囊剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种活性成分为乌药粉末、香附粉末、赤芍粉末和 南刘寄奴、粉萆薢、萹蓄、猪苓、女贞子、苦参六味原料的提取物的治疗妇 科盆腔炎的中药片剂。
本发明的另一目的是提供该治疗妇科盆腔炎的中药片剂的制备方法。
为了达到上述的目的，本发明的技术方案如下：
本发明的药物的活性成分选择乌药粉末、香附粉末、赤芍粉末和南刘寄 奴、粉萆薢、萹蓄、猪苓、女贞子、苦参六味原料的水提取物进行组合，活 血化瘀，清利湿热，用于气滞血瘀，湿热蕴结之盆腔炎，症见带下量多，下 腹疼痛等症。
原料药的重量比为乌药87份、香附87份、赤芍87份、南刘寄奴87份、 粉萆薢87份、萹蓄87份、猪苓131份、女贞子110份、苦参87份，辅料为 7.5％微晶纤维素+5％糊精+2％微粉硅胶、10％淀粉浆和0.5％硬脂酸镁，制成 中药片剂。
辅料还可包含包衣预混剂，使用4％的胃溶型薄膜包衣预混剂，包薄膜衣， 制得包衣片。
将上述组分制成本发明中药片剂的制备方法是：
a)乌药、香附与赤芍粉碎成细粉，过筛，混匀；
b)南刘寄奴、粉萆薢、萹蓄、猪苓、女贞子、苦参六味原料加12倍量水 煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25～ 1.30(60℃)的稠膏；
c)在上述稠膏中加入上述细粉，混匀，60℃减压干燥，粉碎成细粉，就 制备成本发明药物的活性成分的干膏粉；
d)所述的活性成分的干膏粉再加入7.5％微晶纤维素、5％糊精、2％微粉 硅胶，混匀，以10％淀粉浆制成14～20目颗粒，60℃干燥。加入0.5％硬脂 酸镁，混匀，压制成片。
d步骤后，使用4％的胃溶型薄膜包衣预混剂，包薄膜衣，制得包衣片。
1、剂型选择依据
原剂型系胶囊剂，进行剂型改革为异型薄膜衣片剂。异型薄膜衣片剂具 有外观光洁、新颖，可掩盖药物不适的气味，便于服用；可提高药物的稳定 性，保护药物不受湿气、空气中氧以及光线的影响。因本品加入了高效崩解 剂微晶纤维素等，因此溶出度并未较胶囊剂降低，故本品选择片剂剂型。溶 出度的试验内容与结果如下：
溶出度试验：分别取胶囊剂、片剂，照中国药典2000年版二部附录XC 溶出度测定法第一法进行试验。试验方法与结果如下：
量取经脱气处理的蒸馏水900ml，注入操作容器为1000ml的溶出杯内， 加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速在80转并使其稳定。取胶囊 剂(陕西思壮药业有限公司生产，产品批号040910，芍药苷含量3.85mg/g) 6粒，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，分别在10、 15、20分钟时在规定的取样点吸取溶液50ml(溶出杯内立即加水50ml补足 溶剂)，蒸干，加适量甲醇使溶解，转移至具塞锥形瓶中，称重，超声处理， 以下照质量标准正文含量测定方法进行测定，计算芍药苷的溶出量。再取片 (批号040922，芍药苷含量6.72mg/g)6片照上述方法进行测定，囊剂与片 剂溶出度试验比较结果(n＝6)见下表。 溶出时间(min) 10 15 20 胶囊剂溶出百分率(％) 片剂溶出百分率(％) 23.85 47.92 77.14 85.93 93.18 96.02
溶出度试验数据曲线图如图1所示。
以上溶出度试验结果说明，本品由胶囊剂改为片剂剂型，溶出度未降低， 表明剂型改革是可行的。
2、制备工艺
2.1乌药、香附与赤芍粉碎工艺
分别取20倍、30倍、40倍处方量的三味生药在万能粉碎机上进行粉碎 试验，乌药等三味药材粉碎试验结果见下表。 试验编号 生药量(kg) 粉碎得量(kg) 粉碎得率(％) 平均(％) 1 5.22 5.06 96.9 97.7 2 7.83 7.68 98.1 3 10.44 10.26 98.3
以上试验数据结果表明，出粉率适宜，粉碎工艺可行。
2.2苦参等六味药材提取工艺的优化
在原胶囊剂制法中，苦参等药材的提取条件，有煎煮次数与时间，但无 加水量，因此需对此因素进行优化。选择苦参碱为优化指标。
测定方法：
(1)仪器与试药：CS-930双波长薄层扫描仪(日本岛津)；硅胶G薄 层板(青岛海洋化工厂)；微量毛细管(美国Drummond)；苦参碱对照品由中 国药品生物制品检定所提供，供含量测定用；其他试剂均为分析纯。
(2)层析条件：苯-丙酮-醋酸乙酯-浓氨试液(2∶3∶4∶0.2)为 展开剂，展开，取出，晾干，喷以碘化铋钾试液，再喷以少量5％亚硝酸钠溶 液至斑点显色清晰，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定， 放置2小时后测定。
(3)仪器参数：λs＝480nm，λR＝650nm，反射法锯齿扫描，检测灵敏度： 中，狭缝0.4mm×0.4mm，线形化参数SX＝3。
(4)线性范围与标准曲线：精密称取苦参碱对照品适量，加甲醇制成 1mg/ml的溶液，分别点样1、2、4、6、8、10μl，按上述条件展开，测定。 苦参碱在1～10μg范围内与峰面积呈良好的线性关系。回归方程为：Y＝ 3972.81X+130.67，r＝0.998。
(5)供试品溶液的制备：取处方量的苦参等六味药材，精密称定，加 水提取二次，每次2小时，按下述条件进行提取。提取液滤过，分别浓缩至 250ml，再分别精密量取10ml，加水20ml稀释，用乙醚振摇提取二次，每次 20ml，弃去乙醚液，水溶液分别加氨水5ml，置分液漏斗中，用氯仿萃取三 次(20，20，15ml)，合并氯仿液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，转移至5ml 量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
(6)供试品溶液的测定：分别精密吸取对照品溶液2、4μl与供试品溶 液4、8μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，展开，显色，测定峰面积积 分值，计算苦参碱含量。苦参碱加水量提取条件试验结果见下表。 加水量(倍) 苦参碱含量(％) 8 10 12 0.051 0.056 0.064
结果表明，加水量为12倍量时，苦参碱的提取量最高，故加水量选择 12倍量。
2.3浓缩工艺研究
浓缩工艺：在原胶囊剂制法项下，提取液的浓缩条件已固定为减压浓缩， 且已规定了浓缩的相对密度。为此不再进行考察。
2.4干燥工艺研究
原胶囊剂制法项下干燥描述为“低温干燥”，干燥方式未明确。取处方量 药材，按最佳提取工艺制备浓缩至稠膏状，加入相应比例的细粉分别进行60 ℃减压干燥、常压干燥，比较经不同干燥方式干燥后浸膏中芍药苷的含量。 干燥方法对芍药苷含量的影响试验结果如下：
由上表分析可见，不同的干燥方式对浸膏中芍药苷含量、干燥时间均有 影响。以芍药苷含量为指标，减压干燥优于常压干燥；以干燥时间为指标， 则减压干燥明显短于常压干燥。因此干燥方式以60℃减压干燥为宜。
2.5制剂的成型工艺研究
2.5.1崩解剂种类的选择
羧甲基淀粉钠在药剂中主要用作片剂等的崩解剂，其具有良好的吸水性、 膨胀性，膨胀为本身体积的200～300倍，崩解效果优于淀粉等常规崩解剂。 本品无毒、安全。
微晶纤维素为易流动的粉末，本品具有赋型、粘合、吸水膨胀等作用， 在药剂中主要用作直接压片的粘合剂、崩解剂和填充剂，主要用作片剂的制 造，硬度好，同时可加速片剂的崩解。
糊精、淀粉均无毒，常用作片剂的稀释剂，兼具粘合剂的作用。
微粉硅胶为轻质、白色、无水粉末或颗粒，无臭、无味，不溶于酸。本 品应用范围很广，20世纪60年代以后应用于制药工业、食品工业。主要用 作助流剂和吸附剂。微粉硅胶比表面积大，具有极强的吸湿作用，其吸附能 力远较氧化镁、碳酸镁等吸附能力强，用于油类、浸膏类等药物的吸附，近 年来在中药浸膏尤其易吸湿浸膏中使用很普遍，其特点是用量小，抗潮作用 强。在颗粒剂制造中有作内干燥剂，以增强药物的稳定性。其用量在1％以 上时可加速颗粒或片剂的崩解，且崩解得极细，有利于药物的吸收。安全性 一般公认是安全的(FDA，1985)，每日允许摄入量未作限定性规定(FAO/WHO， 1978)。
首先对羧甲基淀粉钠作为崩解剂进行了筛选试验，对其加入方法，即在 制粒时加入(内加法)、压片前加入(外加法)以及部分制粒时加入部分压片 前加入(内加与外加结合法)进行了试验，并对用量进行了试验，同时与淀 粉作比较。羧甲基淀粉钠的使用方法试验结果及淀粉作崩解剂的试验结果分 别见以下两表。 羧甲基淀粉钠用量 (％) 加入方法 素片崩解时限(min) 硬度(kg) 4 6 内加法 外加法 内加结合外加法(各半) 内加法 外加法 内加结合外加法(各半) 36 40 38 35 38 34 4.0 3.2 3.4 3.8 3.0 3.1 淀粉用量(％) 加入方法 素片崩解时限(min) 硬度(kg) 10 内加法 36 4.1 15 外加法 内加结合外加法(各半) 内加法 外加法 内加结合外加法(各半) 39 35 34 31 30 4.4 4.2 4.9 4.5 4.8
结果表明，以羧甲基淀粉钠与加淀粉作崩解剂片剂崩解时限均约30分钟 左右，且以前者作崩解剂的片剂硬度低、可压性差，故此两种崩解剂均不适 于本品。
又对微晶纤维素等作崩解剂进行试验，微晶纤维素等作崩解剂筛选的试 验结果见下表。 崩解剂种类 压片情况 崩解时限(min) 硬度(kg) 15％微晶纤维素 10％微晶纤维素+5％ 糊精 7.5％微晶纤维素+5％ 糊精+2％微粉硅胶 可压性良好，表面稍毛糙 可压性良好，表面稍毛糙 可压性良好，表面较光滑 12 11 9 9.2 8.9 7.5
上述试验结果表明，单独以15％微晶纤维素作为本品的崩解剂崩解时限 与硬度均较佳，但素片表面毛糙；以10％微晶纤维素+5％糊精作本品的崩解 剂与单独使用微晶纤维素的崩解时限与硬度无明显差异，降低了微晶纤维素 的用量，节约了生产成本，但素片表面同样存在毛糙问题；以7.5％微晶纤 维素+5％糊精+2％微粉硅胶作本品的崩解剂，崩解时限较前两个更短，并进一 步降低了微晶纤维素的用量，加入微粉硅胶后素片表面毛糙现象得到了解决， 虽然硬度有所降低，但7.5kg素片的硬度完全可满足包薄膜衣的要求。
故本品的崩解剂辅料选择7.5％微晶纤维素+5％糊精+2％微粉硅胶为宜。
2.5.2制粒工艺研究
对所制得的干膏粉与上述所筛选的辅料进行制粒试验，试验方法与结果 见下表。 粘合剂种类 制粒情况 水 颗粒疏松 5％淀粉浆 10％淀粉浆 可制粒，但颗粒疏松 易制粒，颗粒成型性良好
因此制粒粘合剂以10％淀粉浆为宜。
颗粒流动性试验：采用休止角的方法测定颗粒流动性。将漏斗固定于水 平放置的坐标纸，使漏斗下口距坐标纸的距离为H＝6cm，将颗粒缓慢的倒入 漏斗中，直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触漏斗的出口为止，由坐标测出 圆柱的半径R。根据公式：tgα＝H/R计算出颗粒的休止角。
颗粒堆密度试验：取半径为4.5cm的培养皿接受由漏斗流下的颗粒，直 至颗粒堆积至从培养皿上缘溢出为止。测量形成的颗粒堆的高并计算颗粒的 休止角。精密称定颗粒50g，置于量桶中，上下振摇5次后，测定容积并计 算颗粒的堆密度。颗粒流动性与堆密度试验结果见下表。 目数(目) 休止角α(°) 堆密度(kg.L-1) 14～20 30～40 23.81 30.64 0.44±0.003 0.79±0.005
由上表可见，颗粒的休止角、堆密度与颗粒大小存在一定关系，颗粒小 流动性差，堆密度大。因片重为0.45g，适宜14～20目颗粒压片。
以上述试验结果，进行片剂硬度、脆碎度、崩解度试验，素片硬度、脆 碎度、崩解时限试验结果如下：
上表可见，片剂的硬度、脆碎度以及崩解时限均良好，说明优化指标可 行。
润滑剂的选择：硬脂酸镁是片剂常用的润滑剂。本试验以0.5％、1％硬脂 酸镁作润滑剂，进行了压片试验，结果证实以0.5％用量压片，片面色泽均匀， 不粘冲，成品率高，极少有裂片、松片现象。说明选择0.5％硬脂酸镁润滑剂 生产可行。
2.5.3薄膜包衣的工艺研究
片剂包薄膜衣后，使片芯与外部隔离，不受空气中水分、氧气等作用， 不易吸潮变质，可掩盖不良臭味，且衣层坚固、光滑。同糖衣片比较，尚具 有以下特点：操作简便，由于直接用片剂包衣且不需加热，使工艺时间缩短， 可节约厂房设备与包衣物料，使成本降低；薄膜衣仅使片重增加2～4％，由 于衣层薄，片重可增加而体积增加不多，对储藏运输包装等均方便；几乎不 影响片剂的崩解，提高生物利用度；便于物料的标准化，生产工艺的自动化。 此外还有抗热、防潮等优点，使产品质量稳定。
包衣剂的种类、用量：使用上海医工院生产的胃溶型薄膜包衣预混剂。本 品片芯为深色，包衣用量一般为3～5％。经试验认为4％的用量适宜。
包衣液的配制：在容器中倒入相当于包衣剂12倍量的80％乙醇，搅拌， 均匀加入包衣剂，搅拌80分钟。
包衣过程：将片投入包衣缸内，开动热风机及排风机，调节进风温度80～ 85℃，缸速1转/分，预热片芯，片床温度达36～42℃时，开始喷包衣液， 缸速调节至4～6转/分，雾化压力调节至0.4Mpa，整个包衣过程应控制片床 温度在42～45℃之间，包衣缸转速可随包衣过程的进行可逐渐增加至8～9 转/分，喷完包衣液后，先关蠕动泵，再关掉雾化压力及进风，关热风机，缸 速减至0～1转/分，出气温度降至35℃以下，出片，即得。
根据以上操作，包制的薄膜衣片质量稳定、外观、片型、崩解度等均符 合要求。片芯增重约4％，成品无皱皮、色泽不匀、片面粗糙、起泡、花斑 等现象。包衣后片剂的崩解时限较素片延长4～5分钟。包衣生产工艺基本可 行。
附图说明
下面结合附图，通过对本发明的具体实施方式详细描述，将使本发明的 技术方案及其他有益效果显而易见。
图1为现有的胶囊剂与本发明的片剂的溶出度试验数据曲线图；
图2为本发明的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
为更进一步了解本发明的特征及技术内容，请参阅以下有关本发明的详 细说明与附图，然而所附图式仅提供参考与说明用，并非用来对本发明加以 限制。
[实施例1]本发明中药片
一种治疗妇科盆腔炎的中药片剂，它包含活性成分和辅料，所述的活性 成分包含乌药粉末、香附粉末、赤芍粉末和南刘寄奴、粉萆薢、萹蓄、猪苓、 女贞子、苦参六味原料的水提取物，原料药的重量比为乌药87份、香附87 份、赤芍87份、南刘寄奴87份、粉萆薢87份、萹蓄87份、猪苓131份、 女贞子110份、苦参87份，辅料为7.5％微晶纤维素+5％糊精+2％微粉硅胶、 10％淀粉浆和0.5％硬脂酸镁。
[实施例2]本发明中药包衣片
一种治疗妇科盆腔炎的中药片剂，它包含活性成分和辅料，所述的活性 成分包含乌药粉末、香附粉末、赤芍粉末和南刘寄奴、粉萆薢、萹蓄、猪苓、 女贞子、苦参六味原料的水提取物，原料药的重量比为乌药87份、香附87 份、赤芍87份、南刘寄奴87份、粉萆薢87份、萹蓄87份、猪苓131份、 女贞子110份、苦参87份，辅料为7.5％微晶纤维素+5％糊精+2％微粉硅胶、 10％淀粉浆、0.5％硬脂酸镁和4％胃溶型薄膜包衣预混剂。
[实施例3]本发明中药片的制备方法
称取乌药87g、香附87g与赤芍87g粉碎成细粉，过筛，混匀，备用； 称取南刘寄奴87g、粉萆薢87g、萹蓄87g、猪苓131g、女贞子110g、苦参 87g等六味原料加12倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液 减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏，加入上述细粉，混匀， 60℃减压干燥，粉碎成细粉；加入微晶纤维素33.75g、糊精22.5g、微粉硅 胶9g，混匀，以10％的淀粉浆制成颗粒，60℃干燥；加入0.5％的硬脂酸镁 作为润滑剂，混匀，压制成1000片，制得素片。
[实施例4]本发明中药包衣片的制备方法
称取乌药87g、香附87g与赤芍87g粉碎成细粉，过筛，混匀，备用； 称取南刘寄奴87g、粉萆薢87g、萹蓄87g、猪苓131g、女贞子110g、苦参 87g等六味原料加12倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液 减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(60℃)的稠膏，加入上述细粉，混匀， 60℃减压干燥，粉碎成细粉；加入微晶纤维素33.75g、糊精22.5g、微粉硅 胶9g，混匀，以10％的淀粉浆制成颗粒，60℃干燥；加入0.5％的硬脂酸镁 作为润滑剂，混匀，压制成1000片；使用4％的胃溶型薄膜包衣预混剂，包 薄膜衣，即得包衣片。
由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征 的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举 例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的 改变均被本发明包含。