发明领域
本发明涉及一种治疗有效的15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶 囊制剂。
技术背景
作为有机羧酸类成员的前列腺素(以下称为PG)包含于人和其它 哺乳动物的组织和器官中，而且显示出广范的生理活性。自然存在 的PG(初级PG)在结构上通常具有显示于式(A)的前列腺烷酸骨架：
另一方面，一些合成的类似物具有经修饰的骨架。根据五元环 部分的结构性质将初级PG分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、 PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并且进一步根据碳链部分的不饱和 键的数目和位置分为以下三种类型。
1型(标注1)：13，14-不饱和-15-OH
2型(标注2)：5，6-和13，14-双不饱和-15-OH
3型(标注3)：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-OH
根据9-位上的羟基构型，又将PGF分为α型(其中羟基为α-构 型)和β型(其中羟基为β-构型)。
另外，已知一些15-酮-PG(具有在15-位替代羟基的氧代基的PG) 和13，14-二氢-15-酮-PG是在初级PG的代谢过程中通过酶促作用自 然产生的物质，并且具有某些治疗效果。已在美国专利5,073,569 号、5,534,547号、5,225,439号、5,166,174号、5,428,062号、 5,380,709号、5,886,034号、6,265,440号、5,106,869号、5,221,763 号、5,591,887号、5,770,759和5,739,161中公开了15-酮-PG。将所 述出版物的内容通过引用结合到本文中。
例如，15-酮-16-卤素前列腺素化合物可用作泻药(美国专利 5,317,032号，将所述出版物的内容通过引用结合到本文中)。用于治 疗胃肠疾病时，优选将所述药物配制为口服给药剂型。通常，PG化 合物在水中不易溶解而且遇水会变得极其不稳定。已经提出了一种 胶囊制剂，所述制剂包含15-酮-16-卤素PG化合物和可保持该化合 物的稳定性的溶剂(例如甘油酯)(WO01/027099(美国专利6,583,174 号)，将所述参考文献内容通过引用结合到本文中)。
除明胶外，软明胶胶囊的弹性壳通常加有增塑剂。增塑剂的例 子包括甘油、丙二醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇 溶液(AnidrisorbTM，PolysorbTM)(即山梨糖醇、脱水山梨糖醇 (sorbitane)、甘露糖和氢化淀粉水解物的混合物)和氢化麦芽糖淀粉糖 浆(即麦芽糖醇、山梨糖醇和寡糖醇的混合物)。
发明概述
本发明的一个目的是提供具有优异的贮存稳定性的15-酮-前列腺 素化合物的口服给药剂型。
因此，本发明提供15-酮-前列腺素化合物的软明胶胶囊制剂，所 述制剂包含：
包含明胶和作为增塑剂的糖醇的软明胶胶囊壳，和
装入所述壳中的包含15-酮-前列腺素化合物和可药用载体的混合 物。
本发明还提供提高15-酮-前列腺素化合物的稳定性的方法，所述 方法包括：将15-酮-前列腺素溶解于可药用溶剂并将所述溶液加入软 明胶胶囊，该胶囊的壳包含明胶和作为增塑剂的糖醇。
优选实施方案的详细描述
本文使用的PG化合物的命名方法是基于上述式(A)表示的前列 腺烷酸的编号系统。
式(A)显示C-20PG化合物的基本骨架，但是本发明不限于具有 相同碳原子数目的那些化合物。在式(A)中，构成PG化合物的基本 骨架的碳原子编号从羧酸(编为1)开始，并且朝向五元环将α-链中的 碳原子编为2-7，将环中的碳原子编为8-12，将ω-链上的碳原子编为 13-20。当α-链中的碳原子数目减少时，按从2位开始的顺序删除编 号；而当α-链中的碳原子数目增加时，将化合物作为在2位具有替 代羧基(C-1)的不同取代基的取代化合物而命名。。类似的，当ω-链 中的碳原子数目减少时，从20位开始按顺序删除编号；而当ω-链中 的碳原子数目增加时，将化合物作为在20位具有不同取代基的取代 化合物而命名。除非另有说明，所述化合物的立体化学与上述式(A) 的立体化学一样。
通常PGD、PGE和PGF都代表在9位和/或11位具有羟基的 PG化合物，但是在本说明书和权利要求中，它们还包含在9位和/或 11位具有不是羟基的取代基的PG化合物。这些化合物称为例如9- 脱羟基-9-取代-PG化合物或11-脱羟基-11-取代-PG化合物。将羟基 被氢替代的PG化合物简单命名为9-或11-脱羟基化合物。
如上所述，PG化合物是基于前列腺烷酸骨架命名。然而，当化 合物具有类似于前列腺素的部分结构时，可使用“PG”的简称。因 此，将α-链延长了两个碳原子(即在α-链上具有9个碳原子)的PG化 合物命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似的，在α-链上具有 11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧-2-(4-羧乙基)-PG化合物。进 一步，将ω-链延长了两个碳原子(即在ω-链上具有10个碳原子)的 PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。但是，上述化合物也可按照 IUPAC的命名法命名。
本发明使用的15-酮-PG化合物可为在15位具有替代羟基的氧代 基的任何PG衍生物，而且还可包括在13位和14位之间具有一个双 键的化合物(15-酮-PG 1型化合物)、在13位和14位之间和5位和6 位之间具有两个双键的化合物(15-酮-PG 2型化合物)和在5位和6位 之间、13位和14位之间和17位和18位之间具有三个双键的化合物 (15-酮-PG 3型化合物)及其在13位和14位之间双键被单键替代的衍 生物(13，14-二氢-15-酮-PG化合物)。
类似物(包括取代化合物或衍生物)的例子包括在α-链末端的羧基 被酯化的PG化合物；所述化合物的生理学上可接受的盐；在2位和 3位之间具有双键或在5位和6位之间具有三键的不饱和衍生物；在 3、5、6、16、17、18、19和/或20位的碳原子上有取代基的PG化 合物；和在9和/或11位的羟基被低级烷基或羟基(低级)烷基替代的 PG化合物。
根据本发明，在3、17、18和/或19位的碳原子上的优选取代 基包括具有1至6个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。16位碳原 子的优选取代基包括低级烷基(例如甲基和乙基)、羟基、卤素原子 (例如氯和氟)和芳氧基(例如三氟甲基苯氧基)。17位碳原子的优选取 代基包括卤素原子，例如氯和氟。20位碳原子的优选取代基包括饱 和或不饱和的低级烷基例如C1-4烷基、低级烷氧基(例如C1-4烷氧基) 和低级烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基)。5位碳原子的优选取 代基包括卤素原子，例如氯和氟。6位碳原子的优选取代基包括形成 羰基的氧代基。在9位和11位碳原子上具有羟基、低级烷基或羟基 (低级)烷基取代基的PG化合物的立体化学可为α型、β型或其混合 物。
上述衍生物的ω-链还可短于初级PG化合物的ω-链并且在缩短 的ω-链末端具有例如烷氧基、环己基、环己氧基、苯氧基和苯基等 取代基。
特别优选的化合物包括在13位和14位之间具有单键的13，14-二 氢-15-酮-PG化合物、在16位的碳原子上具有至少一个卤素原子(特 别是氟)的15-酮-16-单或16，16-二-卤代PG化合物、在五元环上的9 位具有羟基和11位具有氧代基的15-酮-PGE化合物。
结构式(I)表示用于本发明的优选前列腺素化合物：
其中，L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷 基、低级链烷酰氧基或氧代基，其中L和M中的至少一个不是氢， 并且五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述基团未 取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，并 且脂族烃的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，所述基团未取代 或被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧 基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环 氧基取代；低级烷氧基；低级链烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级) 烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
结构式(II)表示用于本发明的更优选的前列腺素化合物：
其中，L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、 低级链烷酰氧基或氧代基，其中L和M中的至少一个不是氢，并且 五元环可具有一个以上双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述基团未 取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，并 且脂族烃的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R2是单键或低级烯基；并且
R3是低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基、环(低级)烷基、 环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
在上述结构式中，在R1和Ra定义中的“不饱和”包括单独 (isolatedly)、分离(separately)或连续(serially)存在于主链和/或侧链的 碳原子间的至少一个或多个双键和/或三键。根据常规命名法，通过 标记两个位置中的较小编号表示在两个相连位置之间的不饱和键， 通过对两个位置都作标记表示在两个不相连(distal)位置之间的不饱和 键。
术语“低级或中级脂族烃”是指具有1至14个碳原子的直链或支 链烃基(对于侧链，优选1至3个碳原子)；对于R1优选1至10个碳 原子，特别优选6至10个碳原子；对于Ra优选1至10个碳原子， 特别优选1至8个碳原子。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，否则术语“低级”包括具有1至6个碳原子的基 团。
术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃 基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基，其中低级烷基同上定 义。
术语“羟基(低级)烷基”是指被至少一个羟基取代的上述定义的低 级烷基，如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级链烷酰氧基”是指由结构式RCO-O-表示的基团，其中 RCO-是通过氧化上述定义的低级烷基形成的酰基，如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指通过环化上述定义、但含3个以上碳原 子的低级烷基形成的环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环 己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-基团，其中环(低级) 烷基同上定义。
术语“芳基”可包括未取代或取代的芳族烃环(优选单环基团)，例 如苯基、甲苯基、二甲苯基。所述取代基的例子有卤素原子和卤代 (低级)烷基，其中卤素和低级烷基同上定义。
术语“芳氧基”是指由结构式ArO-表示的基团，其中Ar是上述 定义的芳基。
术语“杂环基”可包括单环至三环基团，优选单环杂环基团。所述 单环杂环基团是5至14元环，优选5至10元环，其具有任选取代 的碳原子和1至4个、优选1至3个选自氮、氧和硫的1或2种杂 原子。杂环基团的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁 唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡 啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉 基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶-1-基、哌嗪基、吗啉 代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉 基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并 噻唑基、吩噻嗪基。在此情况下的取代基的例子包括卤素和卤代低 级烷基，其中卤素和低级烷基同上定义。
术语“杂环氧基”是指由结构式HcO-表示的基团，其中Hc是上 述定义的杂环基。
A的“功能化衍生物”包括盐(优选可药用的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“可药用的盐”包括与药学领域中常规使用的无毒碱所成的 盐，例如与无机碱所成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土 金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐，或者与有机碱所成的盐，例如胺盐 (例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苯甲胺盐、哌啶盐、乙二胺 盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲氨基)乙烷盐、单 甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精 氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐及其类似物。这些盐可以通过常规 方法，例如从相应的酸和碱或利用盐交换制备。
醚的例子包括烷基醚，例如低级烷基醚，例如甲醚、乙醚、丙 醚、异丙醚、丁醚、异丁醚、叔丁醚、戊醚和1-环丙基乙醚；和中 级或高级烷基醚，例如辛醚、二乙基己醚、十二烷基醚和十六烷基 醚；不饱和醚，例如油烯基醚(oleyl ether)和亚麻基醚(lionlenyl ether)；低级烯基醚，例如乙烯基醚和烯丙基醚；低级炔基醚，例如 乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙 醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲醚和1-甲氧基乙醚；任 选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水 杨基醚(salicyl ether)、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和 芳(低级)烷基醚，例如苯甲基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂族酯，例如低级烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙 酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级 烯基酯，例如乙烯酯和烯丙酯；低级炔基酯，例如乙炔酯和丙炔 酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟基乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯， 例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；和任选取代的芳基酯，例如苯 酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨 基苯酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苯甲酯、三苯基甲酯和二苯甲基 酯。
A的酰胺是指由结构式-CONR′R″表示的基团，其中R′和R″都是 卤素、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基或低级炔 基。所述酰胺基团包括例如低级烷基酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、 二甲酰胺和二乙酰胺；芳基酰胺，例如N-(某)酰苯胺和N-某酰基甲 苯胺；和烷基-或芳基-磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰 胺。
结构式(II)中的L和M的优选例子包括羟基和氧代基，并且特别 优选M是羟基而L是氧代基，所述结构式含有所谓的PGE类型的五 元环结构。
A的优选例子有-COOH及其可药用的盐、酯或酰胺。
B的优选例子有-CH2-CH2-，所述例子提供所谓的13，14-二氢类 型的结构。
X1和X2的优选例子是至少其中的一个是卤素，更优选都为卤 素，特别优选氟，从而提供所谓的16，16-二氟类型的结构。
优选的R1是含有1-10个碳原子，优选6至10个碳原子的碳氢 化合物残基。而且，所述脂族碳氢化合物中至少一个碳原子任选被 氧、氮或硫取代。
R1的例子包括例如如下的基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
优选的Ra是含有1至10个碳原子，更优选1至8个碳原子的 碳氢化合物。Ra可具有一个或两个具有一个碳原子的侧链。
在上述结构式(I)和(II)中的环和α-和/或ω链的构型可与初级PG 的构型相同或不同。然而，本发明还包含具有初级类型构型的化合 物和具有非初级类型构型的化合物的混合物。
本发明化合物的典型实例有13，14-二氢-15-酮-16-单-或16，16-二- 氟代PGE化合物及其衍生物或类似物。
在本发明中，15-酮-PG化合物可通过在11位的羟基和15位的 酮基形成半缩酮(hemiacetal)而存在酮-缩酮平衡(keto-acetal equilibrium)。
例如，已经发现当X1和X2都为卤素原子，特别是氟原子时，所 述化合物含有互变异构体双环化合物。
如果出现了上述互变异构体，两种互变异构体的比例随着分子 的其余部分的结构或随着存在的取代基的类型而变化。有时，一种 异构体可能相对于另一种异构体占优存在。但是，应理解为两种异 构体都包含于本发明中。
用于本发明的15-酮-PG化合物还包括双环化合物及其类似物或 其衍生物。
所述双环化合物由结构式(III)表示：
其中，A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生 物；
X1′和X2′是氢、低级烷基或卤素；
Y是
其中，R4′和R5′是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟
基(低级)烷基，其中R4′和R5′不同时是羟基或低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述基团未 取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，并 且脂族烃的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R2’是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，所述基团未取代 或被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧 基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环 氧基取代；低级烷基；低级烷氧基；低级链烷酰氧基；环(低级)烷 基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基；并且
R3’是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基。
而且，虽然可通过基于酮-类型的结构式或名称表示用于本发明 的化合物而不考虑是否存在上述异构体，但是需要注意的是所述结 构或命名不排除所述缩酮类型化合物。
在本发明中，可在相同的目的中使用任何异构体，例如单个互 变异构体及其混合物、或光学异构体及其混合物、外消旋混合物和 其它立体异构体。
美国专利5,073,569号、5,166,174号、5,221,763号、5,212,324 号、5,739,161号和6,242,485号中公开的方法可制备得到用于本发明 的某些化合物，将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中。
已知具有如下所示结构式的13，14-二氢-15-酮-前列腺素化合物 (互变异构体I)可与其互变异构体(互变异构体II)平衡(参照美国专利 5,166,174号、5,225,439号、5,284,858号、5,380,709号、5,428,062 号和5,886,034号，将上述参考文献的内容通过引用结合到本文中)。
互变异构体I
互变异构体II
认为在X1和/或X2上的卤素原子促进双环的环化，例如下述的 化合物1或2。另外，在无水的情况下，上述互变异构体主要以双环 化合物的形式存在。在水介质中，认为水分子与例如烃链上的酮基 产生氢键，由此妨碍双环的环化。双环/单环结构可能以例如在D2O 中为6∶1，在CD3OD-D2O中为10∶1，在CDCl3中为96∶4的比例存 在。在说明书和权利要求书中，双环化合物所占比例高达几乎为 100％的互变异构体混合物也在本发明的范围内。
本发明的双环化合物的实施方案包括以下显示的化合物1和2。 化合物1：
7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b] 吡喃-5-基]庚酸
化合物2：
7-{(4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊 二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸
根据本发明，可药用载体不受特别限制，只要所述载体能分散 15-酮-PG并且不显著恶化该化合物的稳定性即可。因为是制造软明 胶胶囊制剂，优选在室温下为液体的溶剂。可将15-酮-PG在溶剂中 的溶液、分散剂或混合物填充入胶囊。
优选用于本发明的可药用载体的例子可为脂肪酸酯(即脂肪酸和 醇的酯)和多元醇。
优选的构成脂肪酸酯的脂肪酸是中级或高级链脂肪酸，至少具 有C6的碳原子，更优选具有C6-24的碳原子，例如己酸(C6)、辛酸 (C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕 榈烯酸(C16)、硬脂酸(C18)、油酸(C18)、亚油酸(C18)、亚麻酸 (C18)、蓖麻油酸(C18)和花生酸(C20)。优选的构成脂肪酸酯的醇可 以包含C1-6的一元醇和多元醇例如甘油、聚乙二醇和丙二醇。
优选的脂肪酸酯可包括可具有支链的饱和或不饱和脂肪酸的甘 油酯和丙二醇脂肪酸酯。两种或更多种的甘油酯可作为混合物使 用。甘油酯的混合物的例子有甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合 物和植物油例如蓖麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、色拉 油、棉籽油、山茶油、花生油、棕榈油和葵花子油。
由脂肪酸和一元醇得到的脂肪酸酯也优选用作可药用载体。脂 肪酸酯可优选是C8-20的脂肪酸和C2-3的一元醇的酯，例如肉豆蔻 酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯和油酸乙酯。
多元醇的例子优选包括具有2个或3个羟基的醇，例如甘油、 聚乙二醇和丙二醇。
根据本发明，填充入软明胶胶囊壳的混合物可通过将上述15-酮- 前列腺素化合物溶解或分散于上述在室温下为液体的可药用载体中 得到。当难以将所述15-酮-PG化合物直接溶解于可药用载体中时， 可以将它们分别溶解于它们均可以溶解的溶剂中，再将各溶液混 合。
混合物中载体相对于15-酮-PG化合物的量不受限制，只要15- 酮-PG在最终制剂中稳定即可。通常，相对于一份15-酮-PG化合物 的载体的量可以是1-5,000,000重量份，优选5-1,000,000重量份，最 优选10-5,00,000重量份。
本发明的混合物可进一步包含油溶剂，例如矿物油、液体石蜡 和生育酚。本发明的混合物还可包含其它药学活性成分。
在优选的实施方案中，本发明的组合物几乎无水。“几乎无水”是 指组合物中不含特意添加的水。已知许多材料含有的水是从空气中 吸收的或者在其常规状态下作为配合物(coordination complex)存在。 在此实施方案的组合物中允许存在被吸湿材料吸收的水或者作为水 合物存在的水。根据此实施方案，存在于组合物中的任何类型水的 存在量都不应对本发明的组合物产生有害作用。
根据本发明，软明胶胶囊壳由明胶和作为增塑剂的糖醇制备。
本发明使用的糖醇是通过氢化还原糖类的醛基得到的醇。例 如，山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、palatinit、木糖醇、 erithyritol、得自玉米淀粉的糖醇溶液(即山梨糖醇、脱水山梨糖醇、 甘露糖醇和氢化淀粉水解物的混合物)和氢化麦芽糖淀粉糖浆(即麦芽 糖醇、山梨糖醇和寡糖醇的混合物)。优选的糖醇可包含山梨糖醇、 麦芽糖醇、得自玉米淀粉的糖醇溶液和氢化麦芽糖淀粉糖浆。特别 优选使用以商品名″AnidrisorbTM″或″PolysorbTM″市售的得自玉米淀粉 的糖醇溶液。
根据本发明，用于制备软明胶胶囊壳的糖醇的量无限制，只要 不恶化所产生的胶囊的物理性质即可。通常，相对于100重量份的 明胶的糖醇增塑剂的量是20-60重量份，优选30-50重量份。
15-酮-PG化合物的软明胶胶囊制剂可以按照常规方法，使用上 述液体混合物和明胶与增塑剂的混合物制备。
通过以下实施例对本发明进行更详细的说明，所述实施例仅对 本发明进行举例说明而不对其范围进行限定。
参照实施例1
将化合物1溶解于下表1所示载体得到240μg/g溶液(样品)。使 用HPLC检测样品中化合物1的精确浓度(0天)。然后，将样品置于 硬玻璃容器中，于55℃保存10天后，使用HPLC检测溶液中化合物 1的精确浓度(10天)。
化合物1
按如下步骤检测样品中化合物的浓度。将约0.2g样品与精确量 取的2ml内标溶液混合，加入下表1中的溶解试剂得5ml的样品溶 液。精确量取约12mg标准对比化合物1，加入乙腈，得精确的 100ml溶液。精确量取0.8ml溶液，与精确量取的4ml内标溶液混 合，加入溶解试剂得10ml标准溶液。
在室温下将荧光标记试剂分别加入各溶液中，混匀，放置。然 后，分别将理论上含有3.6ng化合物1的量的溶液载入色谱柱，在如 下条件下分析：
色谱柱：5mm×25cm的HPLC用不锈钢色谱柱(5μm)，填充经十 八烷基硅烷处理的硅胶
流动相：HPLC级乙腈：HPLC级甲醇：醋酸铵(0.05mol/L)的混 合物
柱温：35℃
检测器：荧光分光光度计
结果显示于表1中。
表155℃保存后化合物1的检测结果
1)百分比基于理论量(240μg/g)计算
2)Polysorb 85/70/00TM，ROQUETTE AMERICA，Inc。
实施例1
将100重量份的明胶(A型，high bloom，SKW Biosystems#195F) 和35重量份的显示于表2的增塑剂在水中混合，干燥得到明胶块。 将化合物1溶解于中级链脂肪酸的甘油三酯(USP/NF级)，得到含 60μg/g所述化合物的液体混合物。将0.5g的各种明胶块分别和0.5g 所述液体混合物一同放入密封容器，于40℃保存21天。使用与参照 实施例1同样的方法检测液体混合物所含的化合物1的浓度。结果 显示于表2中。
表2化合物1/中级链脂肪酸的甘油三酯(MCT)溶液(60μg/g)的稳定 性数据
1)百分比基于理论量(60μg/g)计算
2)Polysorb 85/70/00TM，ROQUETTE AMERICA，Inc。
根据参照实施例1，本发明的15-酮-前列腺素化合物和糖醇直接 接触的情况下，所述化合物的稳定性显著降低。与此相反，在15-酮- PG化合物与多元醇(例如甘油)直接接触的情况下，保持了化合物的 稳定性。实施例1令人惊讶地显示了与使用糖醇作为增塑剂制备的 明胶块接触的15-酮-前列腺素的稳定性高于与使用甘油作为增塑剂制 备的明胶块接触的15-酮-前列腺素的稳定性。
实施例2
将得自玉米淀粉的糖醇溶液按表3中所显示的量加入适量的水 中，混匀并且加热。然后，向其中加入100重量份的明胶得到明胶 溶液。将化合物1溶解于中级链脂肪酸的甘油三酯(USP/NF级)，得 到240μg/g化合物1的填充溶液(fill solution)。将明胶溶液和液体混 合物装入胶囊成型和灌装机，得到含有填充溶液的胶囊，干燥得到 软明胶胶囊。
将胶囊置于密封容器中，于40℃保存3个月。使用与参照实施 例1同样的方法检测保存1个月、2个月和3个月后的胶囊中所含填 充溶液中化合物1的浓度。
表3化合物1的软明胶胶囊的稳定性
1)Polysorb 85/70/00TM，ROQUETTE AMERICA，Inc.，得自玉米淀粉