本申请为发明名称：改善肝硬化腹水的中药外用制剂及制备方法，
申请号：200510028971.8，申请日：2005年8月19日的分案。
技术领域：
本发明属中药制剂领域。具体涉及改善肝硬化腹水的中药外用制剂及制备方 法。
背景技术：
肝硬化是慢性肝脏疾病的终末期病变，是引起人类死亡的重要疾病，严重危 害人类健康。其病因有多种，包括肝炎病毒、血吸虫、药物、酒精及化学中毒等。 腹水是肝硬化的最常见并发症，在肝功能失代偿阶段，常因门静脉压力升高、血 浆白蛋白降低、感染及内毒素血症等引起患者腹水，严重影响患者的健康及日常 生活质量。因此，积极防治腹水，减轻腹胀等症状，对提高肝硬化患者生活质量、 促进患者康复有重要意义。
目前，临床上常用的肝硬化腹水治疗方法有药物治疗和非药物性治疗方法。 常用的药物治疗方法包括：使用利尿剂、白蛋白或抗生素等，但这些方法在治疗 中存在电解质紊乱或费用昂贵等问题，且对难治性腹水效果较差；非药物性方法， 如穿刺放腹水、腹水浓缩静脉回输等，对难治性腹水有较快与较好的效果，但是 易引起感染、电解质紊乱或循环功能异常等，且需要一定设施，应用不甚方便。 因此，肝硬化腹水仍是目前临床的难治疾病。
肝硬化腹水属于中医学的“鼓胀”范畴，中医学在其治疗上有丰富的理论与 实践经验，复方汤剂口服是常用方法。但是肝硬化腹水患者因腹部膨胀，往往胃 部容积减少，进食(包括口服中药汤剂)较为困难。药物敷贴等外治法则可克服 这些弊端，且避免部分患者因食道静脉曲张、药片刺激破裂出血等的危险。
药物敷脐是中医学独具特色的外治法之一，早在春秋战国《五十二病方》即 有关于肚脐贴药的记载；至明代，李时珍《本草纲目》记载：“(商陆)治肿满、 小便不利者，以赤根捣烂，入麝香三分，贴于脐心，以帛束之，得小便利即肿消”。 至清代，外治专家吴师机立“十臌取水膏”等，以外敷逐水，迄今仍然用于顽固 性肝硬化腹水，这表明肝硬化腹水中药敷脐疗法源远流长，且具有“简、便、验、 廉”的特点。
中药敷脐的理论基础在于经络学说，脐部皮肤血管的组织特点与肝硬化的病 理生理特点。脐乃神厥穴，又名“气会”，属任脉，通过经络沟通内外，网络全 身，在经络气血运行与脏腑功能调节中起重要作用。脐部皮肤的表皮角质层菲薄、 皮下无脂肪组织，而周围有丰富的血管分支，该特点利于药物的透皮吸收。而肝 硬化时，多有门脉压力增高，侧枝循环形成与开放，其中之一即腹壁静脉与肝脏 下腔静脉间形成通道。这种病理生理变化更有利于敷脐药物通过该侧枝循环进入 血液而发挥作用。因此药物敷脐一方面通过药物对局部神经末梢的刺激，促进肠 蠕动，促进排气排便与利尿。另一方面，药物通过影响神阙穴，而疏通经脉，推 动气血运行，调节脏腑功能；并通过透皮吸收，进入机体血液，达到病所，从而 发挥整体治疗作用。
近年来中药敷脐治疗肝硬化腹水有较多报道，虽然药物组方不一，但均取得 一定疗效。如姜春华用甘遂、芒硝；夏德馨用甘遂、肉桂、车前草；雷陵以甘遂、 牵牛子、防己、沉香等敷脐有一定疗效。证实该方法在肝硬化腹水的综合治疗中 具有重要价值与广阔前景。
但是实践发现尚存在一些需要解决或进一步探讨的问题。其一，上述复方大 多是对病或病中之“症”，而不是对“证”。而辩证论治是中医学的精髓，中药复 方无论内治外治，均应辨证论治。其二，临床设计欠规范，多为前后自身对照， 缺乏随机与双盲对照方法的研究，严格规范的临床研究有待加强。其三，制剂粗 放，大多是将中药粗制为粉末，以水或醋调为糊状。使得该中药制剂应用不甚方 便，缺乏稳定性，在药物透皮吸收与外敷保湿性性能等方面较少考虑。其四，麝 香在敷脐中应用广泛，作用重要，但多为天然品，目前该动物麝及其天然麝香资 源紧缺，因而需考虑应用人工麝香(国家一类新药)代替。虽然中药敷脐治疗肝 硬化腹水历史悠久，应用广泛，特色鲜明，但迄今尚无外用剂型的中药新药。
发明内容：
本发明的目的是为克服已有技术的不足与缺陷，提供一种改善肝硬化腹水的 外用中药制剂。本发明的另一目的是提供所述制剂的制备方法。
本发明根据既往经验，结合新近相关进展，制备用于肝硬化腹水实证的实 胀方外用制剂和用于肝硬化腹水实证的虚胀方外用制剂。采用中药生黄芪，淡 附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香制备中药外用制剂(提取巴布剂)，或采 用中药生大黄，莱菔子，甘遂，沉香，丁香，冰片和麝香制成上述中药外用制剂 (提取巴布剂)。本发明针对患者临床症状，区组分层为虚证与实证，随机分为 治疗组与对照组，进行临床实验治疗。结果表明，本制剂具有改善患者腹胀、增 强食欲与促进腹水消退的作用，可用于肝硬化腹水的治疗。
具体实施方式
实施例1 制备本发明中药外用制剂
一、用于肝硬化腹水虚证的虚胀方
1.采用中药生黄芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香，制备虚证 用提取巴布剂。所述药物活性组分重量配比如下述：
生黄芪20-500g 淡附片20-500g
肉桂20-500g 香附20-500g
丁香20-500g 冰片4-100g 麝香200-500mg(天然或人工麝香)
上述配方药材共计104.2-2600.5g，平均为580g，制成巴布剂20贴。
取生黄芪、淡附片、肉桂、香附4味药共400g加水煎煮2次，第一次8倍 量水，煎煮2个小时；第二次6倍量水，煎煮1小时，合并两次滤液，浓缩成浸 膏，相对密度1.35-1.45。冰片研细过60目筛，加入浸膏拌匀。丁香用水蒸气蒸 馏法提取丁香挥发油，将挥发油5-8ml加入浸膏中拌匀。麝香用少量水研匀研细， 加入浸膏拌匀。
上述配方中丁香采用水蒸气蒸馏法提取丁香挥发油，初定加5倍量水，浸 泡30min，直火提取5—6h。其余药材用传统的水煎法进行提取。冰片易挥发， 所以研细过60目筛后加入浸膏。
其中肉桂药材直接加入水煎煮，水量6-8倍量水。
2.基质配制
甘油 20-40g NP-700或NP600 2-5g 酒石酸 0.1-0.3g
蒸馏水 50-70ml 氢氧化铝 0.2-0.5g
上述配方为100g规模。
其中，NP-700或NP600：部分被中和的聚丙烯酸，是丙烯酸和丙烯酸钠的 直键共聚物；甘油：润湿剂；氢氧化铝：交联剂，与NP-700交联；酒石酸： 溶解Al3+化合物
①将氢氧化铝加入盛有甘油的200ml烧杯中，充分混合，加入NP-700再继 续混和。
②将酒石酸置于100ml烧杯中，加入60ml蒸馏水溶解。
③分别取等份5ml酒石酸溶液，加入上述200ml烧杯中，每次加入充分混 匀。
④所有等份加完后，继续搅拌20分钟。
3.药物与基质混合
将基质加入浸膏中，充分混匀后涂布于无纺布上即得。
上述巴布剂可用于治疗肝腹水引起的虚胀，具有以下明显的优点：①与口服 制剂相比，无肝脏首过效应，不受胃排空速率等因素影响，生物利用度高；②使 用方便无疼痛；③与软膏剂相比，给药剂量准确，吸收面积固定，学药浓度稳定。 二、用于肝硬化腹水实证的实胀方
1、采用生大黄、莱菔子、甘遂、沉香、丁香、冰片和麝香制备实证用提取 巴布剂。所述药物活性组分重量配比如下述：
生大黄20-500g 莱菔子20-500g
甘遂20-500g 沉香20-500g
丁香20-500g 冰片4-100g 麝香20-500mg(天然或人工)
上述配方药材共计500g，制成巴布剂20贴。
取生大黄、莱菔子、甘遂、沉香4味药共320g，加水煎煮2次，第一次8 倍量水，煎煮2个小时；第二次6倍量水，煎煮1个小时，合并两次滤液，浓缩 成浸膏。冰片研细过60目筛，加入浸膏拌匀。丁香用水蒸气蒸馏法提取丁香挥 发油，将挥发油加入浸膏中拌匀。麝香用少量水研匀研细，加入浸膏拌匀。其 中，丁香采用水蒸气蒸馏法提取丁香挥发油，初定加5倍量水，浸泡30min，直 火提取5—6h。其余药材用传统的水煎法进行提取。冰片易挥发，所以研细过60 目筛后加入浸膏。
按照处方制备样品，其中的莱菔子、沉香均粉碎成粉末，莱菔子加入煎煮， 沉香则后加入浸膏中；或直接将莱菔子、沉香加入煎煮。加水量为6倍量水，或 头煎8倍量水，二煎6倍量水。
其他工艺流程，基质及制剂成型同前。
实施例2 实胀方与虚胀方巴布剂辅助治疗肝硬化腹水实证与虚证的临床 疗效
本发明制剂经临床药效学研究，结果表明具有能改善肝硬化腹水的新用途。
诊断标准
西医标准：符合2000年西安全国肝炎肝病学会议的诊断标准[1]：a)失 代偿性肝硬化(Child—Pugh分级B/C级)。b)有明显肝功能异常及失代偿征象， 如血清白蛋白<35g/L，A/G<1.0；或明显黄疸，胆红素>35μmol/L；或ALT和AST 升高；或凝血酶原活动度<60％。患者出现腹水。c)影像学诊断，B超见肝脏缩 小，肝表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状，肝边缘变钝，肝实质回声不均、增 强，呈结节状，门静脉和脾门静脉内径增宽，肝静脉变细，扭曲，粗细不均，腹 腔内可见液性暗区。
中医标准：参考上海市中医诊疗常规，符合中医“鼓胀”诊断标准，即脘 腹胀闷、腹膨大；纳呆、乏力；尿少，或青筋暴露。并根据以下标准分虚、实两 种证型。
【实证】主症：腹胀满，或崩紧或按之疼痛；大便干结或粘滞不爽(每天不 超过2次)；舌苔黄或厚腻。脉沉实。次症：口干苦；胁痛。
【虚证】主症：脘腹痞满不舒，或喜温喜按；大便溏薄或次数增多(每天超 过3次)；舌苔白滑或少苔，脉沉细或弦细数。次症：畏寒怕冷，颜面虚浮；眩 晕耳鸣，五心烦热；纳呆懒言，疲乏无力。
主症1条以上、次症2条以上；或主症2条以上即可。
纳入标准：年龄18—65岁男性或女性；西医诊断为肝硬化腹水，中医诊断 为臌胀。签署知情同意书的。
排除标准：凡不符合纳入标准任何一条者；非肝炎病毒、血吸虫、药物、酒 精及化学中毒导致的肝硬化腹水者；合并心血管、肺、肾、神经系统严重疾病及 血液系统严重原发疾病者以及精神病、肿瘤患者；妊娠及哺乳期妇女。
脱落标准：自行退出试验，腹水存在而尚未完成临床试验全程观察，为脱落 病例。虽然疗程未满，但腹水消失而提前结束敷脐治疗的，不视为脱落病例。
剔除标准：虽然完成整个试验过程，但资料不完整。
分组与用药：临床诊断肝硬化腹水患者77例，区组分层随机分组为实证观 察组与对照组，虚证观察组与对照组(表1)。在一般治疗的基础上(利尿药限 定为“螺内酯”，每天用量不超过80mg)，实证观察组采用以上实胀方巴布剂巴 布剂、虚证组观察组采用虚胀方巴布剂敷脐，对照组不脐敷，疗程30天。实际 完成病例62例，脱落10例，剔除5例。
观察内容：
主要症状：腹胀、饮食、排气与大便等。
腹围：每天测量1次。
尿量：记录24h尿量。
体重：每天称量1次。
血清肝功能：治疗前后各1次。
B超：治疗前后各1次。
疗效判断标准：
有效I级：腹水完全消退，B超检查阴性，主要症状消逝，体重恢复腹水前 水平。
有效II级：腹水大部分消退，B超侧卧探及腹水、平卧阴性，症状明显改善， 体重减轻2kg以上，或腹围缩小>5cm。
有效III级：腹水有所消退，B超平侧卧探及腹水、而肝前腹水阴性，症状 略有改善，体重有所减轻<2kg，或腹围缩小>3cm。
无效：腹水减少不明显，症状改善无效，治疗前后体重与腹围无明显变化。 结果表明：1)明显改善症候。肝硬化腹水患者无论虚证或实证，敷脐后3—7天 后排气显著增加、腹胀减轻、食欲显著增进等。2)促进腹水消退。表现为：分别 与对照组比较，本制剂敷脐后缩短腹水消退时间；减少腹围；促进尿量排泄。3) 促进肝硬化腹水病情好转。根据B超、症状与体征等综合疗效判断标准，敷脐 组有效率明显高于相应对照组。4)对肝功能的影响。敷脐组有一定降低血清总胆 红素与ALT水平作用，但与对照组比较，无明显差异。5)毒副反应。共2例患 者出现皮肤红疹与水泡，暂时停用2天、或经碘油外涂后，症状消逝。表1是临 床试验一般资料。表2是虚胀方与实胀方巴布剂敷脐对肝硬化腹水实证与虚证 的疗效与实际疗程。表3是虚胀方与实胀方巴布剂敷脐对肝硬化腹水实证与虚证 的体重、腹围与尿量的影响(治疗前后差值，x±s)。
表1.
虚证中试验组与对照组、实证中试验组与对照组比较，年龄与性别均无明显 差异，经Fisher′s Exact检验，P＝1.000。
表2
注：虚证对照组与试验组疗效比较，Mann-Whitney U检验Z＝-2.252， P＝0.028。实证对照组与试验组疗效比较，Z＝-2.579，P＝0.010。脱落及剔除病例 按“无效”进行统计分析。实际疗程比较，t检验，*P<0.05，与相应对照组比较。
表3
*P<0.05，与相应对照组比较。
实施例3 典型实施病案举例：
例1 肝硬化腹水(虚证)
患者男性，60岁，因“腹胀、腹痛4天”于2004年5月收治入院。患者乙型 肝炎病史20余年，肝硬化病史5余年。5年前发现肝硬化、脾肿大、腹水，曾 在某医院服用保肝、利尿的中西药物，病情好转，而后时有反复。此次发作时腹 胀、腹痛明显，胃脘胀闷，纳食减少，尿量减少，无出血表现，经既往药物治疗 效果不明显，来我院诊治。入院检查：皮肤巩膜黄染，肝掌明显，颈前见有蜘蛛 痣数个，腹部膨隆，脐周轻度压痛与反跳痛，移动性浊音(+)，双下肢凹陷性 浮肿。舌质淡红、苔薄腻，脉弦细。B超检查：肝硬化改变，肝前液平20cm， 平卧液平138cm。肝功能检查：总蛋白71g/L，白蛋白22.4g/L，A/G 0.46，Tbil 74.9μmol/L，ALT 157。西医诊断为“慢性乙型肝炎后肝硬化，肝功能失代偿期”， 中医诊断为“鼓胀，虚胀”。
入院后以疏肝健脾中药口服，并口服安体舒通60mg/d，静脉滴注促肝细胞 生长素与白蛋白等，4天后尿量由900ml/d增加到1600ml/d，体重与腹围无明显 变化；而后增加以本发明“虚胀方”巴布剂敷脐，每3天更换1次，尿量增加到 2400—3000ml/d，而且排气增加，腹胀明显减轻，腹痛消失，饮食增加，舌质淡 红，苔薄黄，脉弦细。1个月后，体重由72kg减少为64kg，腹围由105cm减少 至94cm，尿量保持在2000ml/d左右，下肢无凹陷性浮肿，B超示无明显腹水， 肝功能检查：总蛋白76g/L，白蛋白29.4g/L，A/G 0.63，T.BiL 60.4μmol/L，ALT 61。 遂以基本痊愈出院。
例2 肝硬化腹水(实证)
患者男性，32岁，因“腹胀、右胁隐痛、乏力，伴咳嗽1天，加重3天” 入院。既往慢性乙型肝炎病史6年，乙肝病毒标志物阳性(大三阳)，肝功能反 复异常，曾以保肝降酶、干扰素等治疗，效果不甚明显。近期时感右胁部疼痛， 乏力，并腹胀明显，纳食较差，咳嗽，发热等。入院检查：皮肤巩膜轻度黄染， 无明显肝掌与蜘蛛痣，腹部隆起，腹软，无明显压痛与叩击痛，移动性浊音(+)， 双下肢无明显凹陷性浮肿。舌质红，苔黄腻，脉弦数。B超检查：肝硬化改变， 肝前液平19cm，平卧液平67cm。肝功能检查：总蛋白46.2g/L，白蛋白22.8g/L， A/G 0.97，T.BiL 47.7μmol/L，ALT 42。西医诊断为“慢性乙型肝炎后肝硬化，肝 功能失代偿期”，中医诊断为“鼓胀，实胀(湿热内蕴)”。
入院后以清热利湿中药口服，并口服安体舒通20mg/d，并脐周外敷以本发 明“实胀方”巴布剂，每3天更换1次。4天后尿量由1500ml/d增加到2300ml/d， 体重与腹围逐渐减小，而且排气明显增加，腹胀减轻，饮食增进。1个月后，体 重由61.5kg减少为57kg，腹围由75cm减少至67cm，尿量保持在2000ml/d左右。 B超示无明显腹水；肝功能检查：总蛋白63.8g/L，白蛋白31g/L，A/G 0.95，T.BiL 48μmol/L，ALT 35。舌质淡红，苔薄黄，脉弦细。遂以基本痊愈出院。