一种畜禽使用的替米考星结肠靶向丸剂制备方法
技术领域
本发明属于兽药技术领域，涉及一种用于治疗畜禽因细菌感染引起 的疾病的替米考星结肠靶向丸剂。
背景技术
随着畜禽养殖规模化、集约化程度的不断提高，在养殖方面出现的 各种问题也随之而来。畜禽常发生由细菌和支原体引起的某些疾病，对 于上述情况，目前治疗该类疾病的方法主要是以用抗生素控制该类疾病 为主。在人用药方面，有一种结肠靶向给药系统(OCDDS)，是一种将 药物定位释放于结肠的靶向制剂。口服结肠靶向给药系统是近来研究的 热点，它是通过口服来从而在结肠定位释放药物，达到局部或全身治疗 的一种定位释放药物的新制剂。结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，结 肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质，但其内容物在结肠内滞 留的时间较长，可发挥其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠内，大量的消化酶均已失活，以及结肠丰富的淋巴组织为口服大 分子药物特别是为多肽蛋白类药物的吸收提供一条有效途径。目前已经 有几种类型的口服结肠靶向制剂：pH敏感型结肠靶向制剂、时滞型结 肠靶向制剂、菌群触发型结肠靶向制剂、时滞与pH敏感结合型结肠靶 向制剂。国外有时滞与pH敏感结合型结肠靶向片的报道，由于胃肠道 的pH和药物在胃肠道的转运时间会随食物和个人而异，所以单纯的pH 敏感型或时滞型结肠靶向制剂难以达到理想的效果；菌群触发型结肠靶 向制剂是一种靶向性较强的靶向制剂，但是由于结肠内的细菌对载体材 料的降解较慢，有可能导致一些药物的生物利用度降低；时滞与pH敏 感结合型结肠靶向制剂，避免了单一时滞或pH敏感型结肠靶向制剂造 成的不足，在畜禽用药方面具有一定的优势。以往我们认为，在胃肠道 中，结肠的pH最高，为7.4左右；但是近来认为，在胃肠道中，胃的 pH为1.1左右，十二指肠的pH为6.8左右，小肠的中下部pH最高， 为7.4左右，在结肠中由于细菌对有机物的降解，释放出有机酸，使结 肠的pH下降为6.5左右。胃的转运时间波动较大，一般为2-6小时， 而小肠的转运时间相对稳定，一般为3小时左右。它是通过口服而到 结肠定位释放药物，达到局部或全身治疗的一种定位释放药物的新制 剂。
目前，国内外已做过大量研究，已经有美沙拉秦、甲硝唑、替硝唑 的口服结肠靶向制剂相继进入临床。
已知替米考星化学名称为20-去氧-20-(3，5-二甲基-1-哌啶基)脱碳 霉糖泰乐菌素，化学式为C46H80N2O13，本品为白色至淡黄色结晶性粉末， 在水或甲醇中溶解。
目前尚未检索到该药物在兽药领域中靶向制剂药物的发明专利。
发明内容
本发明的目的是制备一种畜禽使用的结肠靶向制剂-时滞与pH敏 感结合型替米考星结肠靶向丸剂。
为达到本发明的目的，提供一种替米考星结肠靶向丸剂，包含：替 米考星，其特征在于用替米考星作为主药，采用空白小丸，分别包上药 物层-替米考星、8％阻滞层-十六醇、2％时滞层-HPMC、15％pH敏感膜- 优特奇S100，制备畜禽使用的替米考星结肠靶向丸剂。
一种畜禽使用的替米考星结肠靶向丸剂的制备方法，其特征在于将 空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上药物层、 阻滞层、时滞层和pH-敏感膜；
a、主药的包衣
包衣液的配制：将替米考星100g溶解于1000ml50％的乙醇中；
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
b、阻滞层的包衣
包衣液的配制：将100g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
c、时滞层的包衣
包衣液的配制：将25g HPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速 搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
d、pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100120g、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇 (95％)1838g
包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g乙醇中加入 柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加 入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包衣 过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
可得成品1260g，约含生药88g。
我们采用流化床低喷对空白丸芯进行多层包衣，制备了替米考星结 肠靶向小丸。目前，国内一般是采用进口的流化床进行微丸的包衣，国 产流化床设备刚刚起步，跟国外比较起来还有不成熟的地方，例如一些 参数的设定还只能用频率表示，但是鉴于条件和生产成本的要求，我们 采用国产的流化床。包衣过程中，小丸能很好地处于流化状态；喷雾压 力与喷液速度控制在1bar-1.3bar，20r/min-35r/min时，包衣过程中未出 现小丸的粘连、结块和堵塞喷枪的情况；高分子量的HPMC在乙醇中 不溶，而在水中由于其充分溶胀，黏度很大，当采用75％的乙醇溶液溶 解时，黏度大为减小，适合包衣；配制优特奇S100的有机溶剂有乙醇、 异丙醇、丙酮等，需要含有5％的水，优特奇S100浓度控制在5％左右， 适合流化床的包衣；增塑剂可以提高膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在小 丸表面的铺展和互相结合，有利于形成完整的膜，柠檬酸三乙酯性质稳 定，常作为增塑剂用；在包衣过程中，小丸表面的包衣液随着溶剂的挥 发而变粘，在包衣液中加入适量的抗粘剂可以减少粘性，常用的抗粘剂 有滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，滑石粉较为常用，一般用量为 聚合物的25-50％，加入之后容易使包衣液发生沉淀，必须在包衣的过 程中持续搅拌，防止由于滑石粉沉淀引起的麻烦。
发明效果：药代动力学试验表明，药物在体内的平均时滞4.6小时， 血药浓度在5.8-9.1小时达到峰值；动物解剖表明，结肠靶向小丸在胃和 小肠中比较完整，在结肠中几乎完全溶解，在5.5小时内，结肠内容物 的浓度最高。
我们制备的时滞与pH敏感结合型替米考星结肠靶向小丸能够在 畜禽结肠定位释放药物，将药物制成结肠靶向制剂后，对局部病变及全 身病变有较好的治疗效果。
具体实施方式
利用胃肠道的转运时间和胃肠道pH的特点，我们设计了时滞与pH 结合型替米考星结肠靶向丸剂。
用替米考星作为主药，采用空白小丸，分别包上药物层(替米考星)， 阻滞层(十六醇)、时滞层(HPMC)、pH敏感膜(优特奇S100)。pH敏 感膜在胃的酸性条件下不溶解，在小肠中下部的碱性条件下溶解；时滞 层可以在敏感膜在空肠(pH＞7)中溶解之后，保持药物在一段时间内不 释放，保持了一段时滞，使小丸到达结肠后释放药物。
实施例1：替米考星结肠靶向丸的制备方法
一、药品、辅料和试剂
替米考星原料药、优特奇S100、柠檬酸三乙酯、空白小丸40目、 HPMC15MPa.S、10MPa.S、5MPa.S、95％的乙醇。
二.仪器设备
EPL-1流化床、78HW-1磁力搅拌仪、J-11搅拌仪
三.制备方法
1.将空白小丸900g置于流化床中，依次按以下方法和工艺包衣上 药物层、阻滞层、时滞层和pH-敏感膜。
(1)主药的包衣
包衣液的配制：将替米考星100g溶解于1000ml50％的乙醇中。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：48℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
(2)阻滞层的包衣
包衣液的配制：将100g十六醇溶解于600ml 95％的乙醇中
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：39℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：10r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：35HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
(3)时滞层的包衣
包衣液的配制：将25gHPMC溶于75％的乙醇，配成1％的溶液，高速 搅拌10分钟，然后磁力搅拌器一边搅拌一边喷于流化床中包衣。
包衣条件：
物料温度：40℃ 出风温度：40℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：55℃ 供液速度：35r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：38HZ 喷雾压力：1.3bar 底板与隔离管的距离：2cm
(4)pH敏感膜的包衣
包衣液配方：优特奇S100 120g、柠檬酸三乙酯12g、滑石粉30g、乙醇 (95％)1838g
包衣液的配制：优特奇S100在磁力搅拌下溶于1000g 醇中加入 柠檬酸三乙酯，将滑石粉加入剩余的乙醇中，超声10min，然后将其加 入优特奇S100溶液中，过80目的钢筛，以避免粗颗粒堵塞喷枪，包 衣过程中用磁力搅拌器不断搅拌包衣液，以免滑石粉沉淀导致喷枪堵 塞。
包衣条件：
物料温度：42℃ 出风温度：41℃ 供液软管内径：2mm
进风温度：52℃ 供液速度：20r/min 喷枪口径：1.2mm
引风流量：36HZ 喷雾压力：1bar 底板与隔离管的距离：2cm
可得成品1260g，约含生药88g。
实施例2：本发明药物可用于治疗革兰氏阳性菌及阴性菌、支原体、 螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体比泰 乐菌素具有更强的抗菌活性。主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、 支原体引起的肺炎、支原体病等。用于防治猪的胸膜肺炎和由放线杆菌 及巴氏杆菌引起的肺炎；给药方式为拌料给药，猪每吨饲料， 2285-4570g，连用5天，治愈率可达85％以上。