技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法。
技术背景
兰索拉唑Lansoprazole又名：达克普隆，TAKEPRON，O-GAST 1992年 日本武田药品公司上市；其化学名称为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基) -2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑。
其结构式为：
分子式：C16H14F3N3O2S，分子量：369.37，其性状为带褐色的白色结晶性粉 末。熔点166℃；易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，乙醚， 几乎不溶于水。兰索拉唑是一新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后开发的苯并 咪唑取代物，为质子泵抑制剂，兰索拉唑特异性的抑制H+-K+-ATP酶的活性， 该酶是胃酸生成的关键酶。对基础胃酸和由刺激引起的应激性胃酸分泌有抑制作 用。兰索拉唑适用于胃溃疡，十二指肠溃疡，糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺 旋杆菌、Zollimger-ellison综合症。现临床应用的为兰索拉唑片和兰索拉唑 肠溶胶囊。
兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成胶囊口服吸收后 生物利用度提高。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，提供一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，能 明显提高生物利用度。
本发明兰索拉唑肠溶胶囊含有：
1)由兰索拉唑活性成份和一种或多种可药用赋形剂组成的活性丸芯，表1：
表1 兰索拉唑 20g 30g 微晶纤维素 80-100g 90-150g 磷酸氢二钠 1-3g 2-6g 无水亚硫酸钠 1-2g 3-5g 十二烷基硫酸钠 1-2g 2-5g
L-精氨酸 3-8g 9-12g 聚维酮K30 适量 适量
1)其中，兰索拉唑原料细度为0-100微米。
2)含有胃溶型欧巴代的隔离包衣层，其中优选胃溶型欧巴代80-120g
3)含有肠溶型欧巴代的肠溶包衣层，其中优选肠溶型欧巴代80-120g
4)助溶剂是十二烷基硫酸钠和L-精氨酸
本发明提供一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括下列步骤：
1)活性丸芯的制备：
A.取0-100微米的兰索拉唑原料20-30g、微晶纤维素80-150g、 磷酸氢二钠1-5g、无水亚硫酸钠1-5g、十二烷基硫酸钠1-5g、L-精氨 酸3-12g混合均匀；用10％聚维酮作润湿剂，将均匀的粉末制成活性丸芯；
B.取纯水20kg，缓慢加入羟丙甲纤微素2.0kg，搅拌得澄清溶液，将0-100 微米的兰索拉唑原料缓慢加入，得活性溶液，再称取空白丸芯200g，用活性 溶液对空白丸芯包衣上主药兰索拉唑。
2)包隔离衣层
隔离衣采用10％胃溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重10％；
3)包肠溶衣层
肠溶衣采用10％肠溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重20％。
包衣参数为流化包衣干燥，预热至38℃左右，微丸水分小于2.5％，喷雾， 温度30-38℃，压力0.35-0.45，气密封压力0.11-0.15，流量参数30-60(125g/s)
由于兰索拉唑肠溶胶囊是难溶性药物，本发明加入适量的助溶剂，使药物能 够达到快速释放，提高生物利用度的目的。以十二烷基硫酸钠以及L-精氨酸作 为助溶剂，对两者的不同用量进行了考察，其结果见表2助溶剂的比较(mg)：
表2 原辅料 处方4 处方5 处方6 兰索拉唑 微晶纤维素 磷酸氢二钠 无水亚硫酸钠 十二烷基硫酸钠 L-精氨酸 释放度(％) 30 130 5 3 - - 72.31±2.34 30 130 5 3 2 5 85.00±1.93 30 130 5 3 2 10 93.48±2.16
从表2可以看出，采用处方6组成的助溶剂，本品可以取得满意的释放度。
又因为兰索拉唑肠溶胶囊在酸性介质中不稳定，在碱性中介中较稳定，故考虑 微丸的最外层包以肠溶衣，在丸芯与肠溶衣之间加包一层隔离衣，以提高制剂的 稳定性。
包衣材料为卡乐康公司生产的欧巴代。该包衣材料具有很好的成膜性、增塑 性，所制成的薄膜衣无色、无味、柔性好，具有良好的抗裂性，在热、光、空气 及一定的湿度下很稳定。该包衣材料具有粘度高，用量少，能适应快速包衣，色 泽重现性好，具有胃溶和肠溶等多种型号可供选择，因此我们选择了该型号的薄 膜衣材料。
本发明的制备方法连续生产三批样品，其检验结果如表3。
表3 批号 050401 050402 050403 性状 鉴别 酸中释放度(％) 缓冲液中释放度 (％) 含量(％) 有关物质(％) 装量差异 微生物限度 硬胶囊剂，内容物 为 白色肠溶球状颗粒 呈正反应 ≤7％ 90.45±1.93 98.43 0.54 符合规定 符合规定 硬胶囊剂，内容物 为 白色肠溶球状颗粒 呈正反应 ≤7％ 88.52±1.23 101.4 0.47 符合规定 符合规定 硬胶囊剂，内容物 为 白色肠溶球状颗粒 呈正反应 ≤7％ 89.08±1.37 100.7 0.53 符合规定 符合规定
质量标准 含量 (mg/g) 溶出度(％) 水分 (％) 酸溶液 PH 6.8碱溶液 82.6-98.6 ＜7 ＞75 ＜2
稳定性考察
取兰索拉唑肠溶胶囊于各影响因素条件下放置10天，以及模拟上市包装后 于室温条件下放置6个月，分别定期进行稳定性考察，各考察结果见表4，表5：
兰索拉唑肠溶胶囊影响因素稳定性试验结果(050401) 批号 放置时 间 (天) 外观性状 酸中释放 度 (％) 缓冲液中释放 度(％) 有关物 质 (％) 含量 (％) 0 囊壳完好，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 ≤7％ 90.45±1.93 0.54 98.43
光照 5 10 囊壳完好，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 囊壳完好，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 ≤7％ ≤7％ 91.12±1.64 90.69±1.96 0.62 0.40 98.47 98.71 40℃ 5 10 囊壳完好，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 囊壳完好，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 ≤7％ ≤7％ 90.06±1.80 90.55±2.14 0.52 0.40 98.22 98.15 60℃ 5 10 囊壳完好，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 囊壳完好，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 ≤7％ ≤7％ 90.62±2.87 90.88±1.62 0.55 0.52 98.78 98.55 RH92.5％ 5 10 囊壳变软，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 囊壳变软，内容 物为白色肠溶球 状颗粒 ≤7％ ≤7％ 89.84±1.85 88.93±1.96 0.63 0.52 98.31 98.23
具体实施方式
实施例1
取0-100微米的兰索拉唑原料(20-30g)和微晶纤维素(80-150g)、 磷酸氢二钠(1-5g)、无水亚硫酸钠(1-5g)、十二烷基硫酸钠(1-5g)、L-精 氨酸(3-12g)充分混合均匀；用10％聚维酮作润湿剂，将充分混合均匀的粉 末制成含主药兰索拉唑的活性丸芯；包隔离衣：隔离衣采用10％胃溶型欧巴代 的80％乙醇溶液，增重10％。包肠溶衣：肠溶衣采用10％肠溶型欧巴代的80 ％乙醇溶液，增重20％，制得兰索拉唑微丸。
实施例2
取纯水20kg，缓慢加入羟丙甲纤微素2.0kg，搅拌得澄清溶液，将0-100微 米的兰索拉唑原料缓慢加入，得活性溶液，再称取空白丸芯200g，用活性溶液 对空白丸芯包衣上主药兰索拉唑，包隔离衣：隔离衣采用10％胃溶型欧巴代的 80％乙醇溶液，增重10％。包肠溶衣：肠溶衣采用10％肠溶型欧巴代的80％乙 醇溶液，增重20％，制得兰索拉唑微丸。