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1、10申请公布号CN104151167A43申请公布日20141119CN104151167A21申请号201310176925722申请日20130514C07C69/86200601C07C67/1420060171申请人中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所地址730050甘肃省兰州市七里河区硷沟沿335号72发明人李剑勇刘希望杨亚军张继瑜74专利代理机构兰州中科华西专利代理有限公司62002代理人马正良54发明名称一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法57摘要本发明公开了一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法。本发明采用相转移催化剂四丁基溴化铵催化成酯反应，得到白色结晶固体即为阿司匹林丁。
2、香酚酯。本发明通过化学反应，降低阿司匹林和丁香酚的刺激性、易氧化性和不稳定性，同时未改变发挥临床作用的结构部位，在体内经酶作用下释放出阿司匹林和丁香酚两种原药协同发挥作用，具有更好的药理作用。该制备方法产率高，后处理简单，是一种绿色环保的阿司匹林丁香酚酯的制备方法。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104151167ACN104151167A1/1页21一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法，其特征在于在装有电热磁力搅拌器、回流装置的圆底烧瓶中加入乙酰水杨酸（阿司匹林），氯化亚砜，滴入10滴N,N二。
3、甲基甲酰胺，缓慢加热到70保温反应2H，用氢氧化钠水溶液中和反应释放的酸性气体，减压（008MPA）蒸除未反应的氯化亚砜，将生成的酰氯稀释于新蒸的有机溶剂四氢呋喃（THF）中待用；在三口圆底烧瓶中加入丁香酚，5的相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钠水溶液，搅拌混匀，冰浴条件下滴加上述酰氯溶液；滴加完毕后继续反应05H，滴加期间不断补充氢氧化钠水溶液，保持溶液的PH10，使反应溶液呈碱性；反应完毕后抽滤得白色固体，然后分别用氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤，最后用甲醇重结晶得白色结晶固体即为阿司匹林丁香酚酯。权利要求书CN104151167A1/4页3一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法技术领域00。
4、01本发明涉及一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯新的相转移催化的制备方法。0002背景技术0003炎症是威胁人类和动物健康的一种常见病和多发病，糖皮质激素类甾体抗炎药能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，但长期使用易引起肾上腺皮质的功能衰退等并发症。而非甾体抗炎药通常比甾体抗炎药毒副作用小得多，阿司匹林就是具有优良抗炎镇痛作用的非甾体抗炎药代表。为了有效控制相关炎症疾病，开发新型、高效、安全的非甾体抗炎药一直是新药研发的热点。0004丁香酚系中药桃金娘科属植物丁香挥发油中的主要成分。药理研究结果表明，其具有解热、镇痛、抗炎、抗氧化、抗血栓形成等药理活性。但是丁香酚中含有酚羟基，具有挥发性和刺激性，室。
5、温放置也不稳定，影响了其应用。此外，阿司匹林长期大量的使用对胃肠道也有损伤。0005中国专利公开一种“丁香酚阿司匹林酯药用化合物及其制剂和制备方法”（ZL200810017950X），该方法将乙酰水杨酸用二氯亚砜制备得到其酰氯，然后将酰氯稀释后（苯或三氯甲烷）冰浴条件下滴加到丁香酚的水溶液中，该水溶液中含有氢氧化钠和聚乙二醇1000（PEG1000），滴加完毕后继续反应25H，静置分层，有机相减压浓缩得固体物，用甲醇重结晶可得化合物阿司匹林丁香酚酯。该反应产率低，反应时间较长；选用的稀释溶剂毒性较大；相转移催化剂PEG1000容易与有机溶剂、水溶液、反应产物形成粘稠状混合物，使得后处理繁琐，导。
6、致产率不高，影响阿司匹林丁香酚酯的应用。发明内容0006为了消除丁香酚和阿司匹林的副作用，提高阿司匹林丁香酚酯的产率，本发明的目的在于提供一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的新的制备方法。本发明利用前药原理，通过化学反应使阿司匹林丁香酚结合，屏蔽羧基和酚羟基，形成了新的药用化合物阿司匹林丁香酚酯。0007本发明的目的是采用如下技术方案来达到一种药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备方法，其特征在于在装有电热磁力搅拌器、回流装置的圆底烧瓶中加入乙酰水杨酸（阿司匹林），氯化亚砜（SOCL2），滴入10滴N,N二甲基甲酰胺（DMF），缓慢加热到70保温反应2H，用氢氧化钠（NAOH）水溶液中和反应释放的酸性气。
7、体，减压（008MPA）蒸除未反应的氯化亚砜，将生成的酰氯稀释于新蒸的有机溶剂四氢呋喃（THF）中待用；在三口圆底烧瓶中加入丁香酚，5的相转移催化剂四丁基溴化铵（TBAB）和氢氧化钠水溶液，搅拌混匀，冰浴条件下滴加上述酰氯溶液；滴加完毕后继续反应05H，滴加期间不断补充氢氧化钠水溶液，保持溶液的PH10，使反应溶液呈碱性；反应完毕后抽滤得白色固体，分别用氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤，最后用甲醇重结晶得说明书CN104151167A2/4页4白色结晶固体即为阿司匹林丁香酚酯。0008其结构式如下制得的阿司匹林丁香酚酯外观上为白色晶体，熔点7172。质谱数据为ESI（），MH327。核磁共振氢谱（C。
8、D32SO、TMS、400MHZ）,1HNMR,PPM8126,7750,7471,7306,7071,6992,68136H,ARH59791H,CH50902H,CH237363H,OCH333872H,CH2；22153H,CH3。0009本发明的优点1、本发明制备化合物，通过化学反应，降低阿司匹林和丁香酚的刺激性、易氧化性和不稳定性，同时未改变发挥临床作用的结构部位，在体内经酶作用下释放出阿司匹林和丁香酚两种原药协同发挥作用，具有更好的药理作用。00102、本发明制备方法成熟可靠，具有产率高，后处理简单，是一种绿色环保的阿司匹林丁香酚酯制备方法。00113、本发明的有益效果通过正交试验。
9、设计优化制备工艺中的关键步骤成酯反应予以说明表1反应因素与水平表2反应正交设计表说明书CN104151167A3/4页5从表2可以看出，成酯反应的条件的主次因素是氢氧化钠量相转移催化剂反应时间，最佳的反应条件是A3B1C1，但反应时间影响小，最终选择反应时间为05H。即最佳的成酯反应条件为在合适的反应容器内中加入1EQ的丁香酚，5的相转移催化剂TBAB和12EQ的NAOH水溶液适量，冰浴条件下搅拌混匀，滴加用1EQ乙酰水杨酸制得的酰氯的THF溶液，冰浴滴加完毕后继续反应05H。滴加期间不断补充NAOH（04EQ）水溶液，使反应溶液保持碱性（PH10）。反应完毕后抽滤得白色固体，分别用01MOL。
10、/L的NAOH水溶液和蒸馏水洗涤，最后用甲醇重结晶得白色结晶即为阿司匹林丁香酚酯。具体实施方式0012按照本发明的技术方案，选用最佳的反应条件，进行了药用化合物阿司匹林丁香酚酯的制备。0013（一）实施例1在装有电热磁力搅拌器、回流装置的50ML圆底烧瓶中加入01MOL的阿司匹林，10ML的SOCL2，滴入10滴DMF，缓慢加热到70保温反应2H，用NAOH水溶液中和反应释放的酸性气体。减压008MPA蒸除未反应的SOCL2，将生成的酰氯溶于20ML新蒸的THF待用。在500ML的三口圆底烧瓶中加入01MOL的丁香酚，5的相转移催化剂TBAB和012MOL的NAOH水溶液300ML，搅拌混匀，。
11、冰浴条件下滴加（约2秒一滴）上述酰氯溶液。滴加完毕后继续反应05H，滴加期间不断补充NAOH（004MOL）水溶液，使反应溶液保持碱性PH10。反应完毕后抽滤得白色固体，分别用01MOL/L的NAOH水溶液和蒸馏水洗涤得白色粗产物。粗产物烘干后用甲醇重结晶得白色晶体276G，产率847。0014（二）实施例2说明书CN104151167A4/4页6在装有电热磁力搅拌器、回流装置的100ML圆底烧瓶中加入03MOL的阿司匹林，30ML的SOCL2，滴入30滴DMF，加热到70保温反应2H，用NAOH水溶液中和反应释放的酸性气体。减压（008MPA）蒸除未反应的SOCL2，将生成的酰氯溶于60ML新蒸的THF待用。在1000ML的烧杯中加入03MOL的丁香酚，5的相转移催化剂TBAB和036MOL的NAOH水溶液600ML，搅拌混匀，冰浴条件下滴加上述酰氯溶液。滴加完毕后继续反应05H，滴加期间不断补充NAOH（012MOL）水溶液，使反应溶液保持碱性PH10。反应完毕后抽滤得白色固体，分别用01MOL/L的NAOH水溶液和蒸馏水洗涤得白色粗产物。粗产物烘干后用甲醇重结晶得白色晶体82G，产率838。说明书CN104151167A。