一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂及其制备方法.pdf

本发明属于药物制剂领域，公开了一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂及其制备方法。本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂药物有效成分为乙酰半胱氨酸、蔗糖、甜菊素、95%乙醇和苹果香精，安全有效、流动性和稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带，并且原料易得、成本低。本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂的制备方法操作简单，容易控制，省工省时，利于工业化大生产。

1.一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂，其特征在于，药物有效成分为乙酰半胱氨酸、蔗糖、甜菊素、95%乙醇和苹果香精，其中各成分重量份数如下： 2.一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂的制备方法，其特征在于，包括：步骤1、分别将乙酰半胱氨酸和蔗糖粉碎过筛，然后将100重量份的乙酰半胱氨酸、880重量份的蔗糖和20重量份的甜菊素混合均匀得第一混合物备用；步骤2、将70重量份的95%乙醇加入第一混合物中制软材，过筛后制成颗粒；步骤3、将步骤2制得的颗粒在40～50℃下干燥、过筛整粒，喷入6重量份的苹果香精即得。 3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1所述过筛为过80目筛。 4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤2所述过筛为过20目筛。 5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤3所述过筛为过16目筛。 6.权利要求2-5所述制备方法制备的乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂及 其制备方法。

背景技术

乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)，化学名为N-乙酰基-L-半胱氨酸，分子式 为C5H9NO3S，分子量为163.20，，化学结构式如下：

乙酰半胱氨酸是由意大利赞邦制药公司开发上市，其商品名为富露施， 最早应用于上世纪60年代，是一种经典的化痰药物。乙酰半胱氨酸具有祛痰 作用，还常用于解救对乙酰氨基酚引起的肝毒性反应。近年许多文献报道NAC 作为一种巯基供给体，还是一种抗氧化剂，具有干扰自由基生成，清除已生 成的自由基，调节细胞的代谢活性等作用，在呼吸、心血管、神经、ARDS的 临床和实验研究中均有广泛应用。

目前国内乙酰半胱氨酸的剂型有片剂、胶囊、颗粒剂、注射液等剂型， 但目前各种剂型存在副作用大，不良反应多的问题。如乙酰半胱氨酸注射液， 由于乙酰半胱氨酸存在巯基，对湿十分不稳定，降解迅速，乙酰半胱氨酸注 射液则采用加入大量的络合剂对巯基进行保护，以免巯基水解产生对人体影 响的有关物质，然而加入的络合剂会对乙酰半胱氨酸的疗效产生一定的影响。

由于乙酰半胱氨酸属于氨基酸类，显酸性，患者顺应性不好，做成颗粒 剂，有助于控制乙酰半胱氨酸的酸度，改善口感，提高患者的顺应性，因此 主要以乙酰半胱氨酸颗粒为主。如公开号为CN102144978A的中国专利公开 了“一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺”，处方组成为乙酰半胱氨酸、丙烯 酸树脂、甘露醇、阿司帕坦、甜橙香精，其重量比为0:1-50:2-200:0-1:0-1。制 备工艺为：（1）将乙酰半胱氨酸采用丙烯酸树脂进行粉末包衣，乙酰半胱氨 酸包衣粉粒度控制在50μm-300μm；（2）用水为粘合剂，将甘露醇进行制粒、 干燥，甘露醇甘颗粒粒度控制在50μm-500μm，干颗粒干燥失重控制≦0.5%； （3）将乙酰半胱氨酸包衣粉、甘露醇干颗粒、阿司帕坦、甜橙香精混合均匀， 灌装、成品检验包装。

然而上述处方以阿司帕坦（又名阿司巴甜）作为甜味剂，危害极大。目 前研究报道阿斯巴甜所含的三种成分各有其危险性，而且每一种都会造 成很多副作用。如苯丙氨酸，即使只有一点阿斯巴甜也会进步提高血液中 的苯丙氨酸含量，血液中大量的苯丙氨酸可能会集中在大脑的某些部 位，对幼儿及胎儿特别有害，大脑中含有过量的苯丙氨酸会造成血清素 含量减少，导致忧郁症等情绪障碍。而天门冬胺酸被认为是一种神经高 兴毒素(excitotoxin)，也就是说这种成分会过度刺激某些神经，直到神 经死亡，犹如硝酸盐及味精，天门冬胺酸可造成体内胺基酸失衡，并干 扰大脑神经递质代谢。阿斯巴甜最大的危害是甲醇(甲醇是一种危险的 神经毒素，而且也是已知的致癌物质，可能造成视网膜受损、干扰DNA 并导致先天缺陷)会轮回至全身，包括大脑、肌肉、脂肪及神经组织，接 著代谢成为甲醛进入细胞和蛋白质及遗传物质结合。

此外上述处方以甘露醇作为填充剂，流动性不好，且甘露醇价格昂贵， 成本较高。并且上述乙酰半胱氨酸颗粒生产过程需要包衣后再进行制粒，过 程较复杂，提高了生产成本，不利于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种安全有效、流动性和稳定性好的 乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂及其制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂，药物有效成分为乙酰半胱氨酸、蔗糖、 甜菊素、95%乙醇和苹果香精，其中各成分重量份数如下：

本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂药物有效成分为乙酰半胱氨酸、 蔗糖、甜菊素、95%乙醇和苹果香精。

蔗糖是一种天然有机物，蔗糖是从糖料作物甜菜或甘蔗中提取出来的， 人食用后分解的最终产物是二氧化碳和水。蔗糖具有独特的功能，如蔗糖的 甜味纯正稳定，易于溶解和调色，还能从饱和溶液中迅速结晶出来；蔗糖具 有渗透作用，能抑制有害微生物的生长；蔗糖具有吸水性和保水性。本发明 所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂中的蔗糖成本低廉，而且还可使颗粒剂具有 良好的吸水性和保水性。

甜菊素为甜叶菊叶子的主要甜味物质，提取物呈结晶状。甜菊素热量低、 易溶于水或酒精，也具耐热性，可谓无热量之代糖产品，是糖尿病患者的饮 食或瘦身食品常用的甘味料，同时安全性也得到国际多方专业机构的检测认 证。本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂中的甜菊素不会产生任何已知副 作用，避免了阿司帕坦的苯丙氨酸、天门冬胺酸和甲醇对人体产生的副作用， 适用于糖尿病患者及孕妇儿童。

本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂中的以95%乙醇不仅可使药物具 有较好的黏合，还可使颗粒剂的硬度和脆碎度更好。

苹果香精是果汁香精的一种。本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂中 的有助于改善药物的口味，利于病人服用，安全可靠。

本发明还提供了一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂的制备方法，包括

步骤1、分别将乙酰半胱氨酸和蔗糖粉碎过筛，然后将100重量份的乙酰 半胱氨酸、880重量份的蔗糖和20重量份的甜菊素混合均匀得第一混合物备 用；

步骤2、将70重量份的95%乙醇加入第一混合物中制软材，过筛后制成 颗粒；

步骤3、将步骤2制得的颗粒在40～50℃下干燥、过筛整粒，喷入10重 量份的苹果香精即得。

其中，作为优选，步骤1中的所述过筛为过80目筛。

作为优选，步骤2中的所述过筛为过20目筛。

作为优选，步骤3中的所述过筛为过16目筛。

本发明还提供了上述制备方法制得的乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂。

从上述的技术方案可以看出，本发明提供了一种乙酰半胱氨酸组合物颗 粒剂及其制备方法。本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂安全有效、流动 性和稳定性好、剂量准确、含量均匀、服用方便、便于携带，并且原料易得、 成本低。本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂的制备方法操作简单，容易 控制，省工省时，利于工业化大生产。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂及其制备方法。本 领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的 是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被 视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行 改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中， 乙酰半胱氨酸、蔗糖、甜菊素、95%乙醇和苹果香精均为市售商品，。

实施例1：蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、甜菊素对药物性质的影响

分别取乙酰半胱氨酸与蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、甜菊素按比例1：5混 合均匀，按影响因素试验条件考察10天（同时放置主药对照），考查有关物 质变化情况，试验结果见表1。

表1相容性试验结果

由以上结果可以看出，乙酰半胱氨酸与蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、甜菊 素混合后在光照条件下考察后，有关物质略有增加但和乙酰半胱氨酸单独使 用的考察结果一致；在温度60℃的条件下考察后，有关物质有所增加但和乙 酰半胱氨酸单独使用的考察结果一致；对湿不稳定，在高湿条件下考察后有 关物质增加较大但和乙酰半胱氨酸单独使用的考察结果一致，说明乙酰半胱 氨酸与所选蔗糖、甘露醇、甜菊素的相容性较好。

实施例2：处方筛选试验

分别取乙酰半胱氨酸与蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、甜菊素、95%乙醇， 考察乙酰半胱氨酸与蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、甜菊素、95%乙醇用量对药物 流出速度、外观、粒度、溶化性、有关物质、溶出度等的影响。各处方用量 见表2，结果见表3。

表2处方筛选试验

处方号 1 2 3 4 5 6 乙酰半胱氨酸 10 10 10 10 10 100 甘露醇（粉碎） 90 - - - - - 蔗糖粉 - 90 88 88 88 880 甜菊素 - - - 2 2 20 阿斯巴甜 - - 2 - - - 95%乙醇 4～8 4～8 4～8 4～8 4～8 40～80 苹果香精 - - - - 0.6 6

表3筛选结果

考察项目 处方号

颗粒成形性 - ++ + ++ + + 流出速度 未测定 21″ 19″ 22″ 24″ 23″ 外观 颗粒松散 颗粒较多 颗粒较好 颗粒较好 颗粒较好 颗粒较好 装量差异 - - 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 口味 - 较酸苦 味酸甜 味酸甜 酸甜芳香 酸甜芳香 粒度 - - 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 溶化性 - - 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 有关物质 - - 干扰检测 符合规定 符合规定 符合规定 溶出度 - - - - 符合规定 符合规定 颗粒成形性 - ++ + ++ + +

由表3结果可见，处方1只是将乙酰半胱氨酸与甘露醇一起制颗粒，所 得颗粒松散，不易成型，其它项目未检测。处方2将处方1中的甘露醇全部 用蔗糖粉代替，颗粒在制备过程中，软材较合适，制粒过程易操作，能得到 较多颗粒，但口味较苦。处方3用蔗糖粉的同时，加入阿斯巴甜，所得颗粒 外观及粒度等项目符合规定，但是阿斯巴甜在检测有关物质时有吸收峰干扰 检测结果。处方4在处方3的基础上，用蔗糖粉的同时，将阿巴斯甜换为相 同量的甜菊素，颗粒的有关物质等检测项目均合格，考虑到乙酰半胱氨酸原 料有类似蒜的臭气且原研制剂有芳香味，进一步加入苹果香精试验。处方5 为了使颗粒剂的口味适合服用，将甜菊素的量固定为整个制剂处方总量的 2%，加入适量苹果香精，其颗粒剂各项检测指标均符合规定。处方6将成比 例处方5扩大，其各项检测指标与处方5相同，均符合规定。

实施例3：本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂

制备方法：分别将乙酰半胱氨酸和蔗糖粉碎过80目筛，然后将100g的 乙酰半胱氨酸、880g的蔗糖和20g的甜菊素混合均匀，加入70g的95%乙醇 制软材，过20目筛后制成颗粒，将制得的颗粒在40～50℃下干燥、过16目 筛，整粒，喷入6g的苹果香精即得。

实施例4：稳定性试验

以本发明实施例2所制备的乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂为研究对象，进 行全面的稳定性考察，包括：影响因素试验、加速试验、长期稳定性。各实 验考察性状、干燥失重、溶化性、有关物质、含量、微生物等项目。各稳定 性考察试验条件参照《中国药典》附录中的相关规定，影响因素试验考察10 天，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至36个月，结果见表4～6。

1.1样品：实施例3制得的乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂。

1、实验仪器：高效液相色谱仪及色谱工作站（安捷伦公司）；光照箱（照 度4000Lx）；色谱柱：有关物质测定：C18 250mm×4.6mm，5μm；含量测 定：C18 250mm×4.6mm，5μm。

2、测定方法：

2.1影响因素试验方法：取供试品置开口容器（培养皿）中，将颗粒剂摊 成一层，进行高温实验、高湿度实验、光照实验。实验结果见表4，各实验方 法如下：

高温试验：取供试品置培养皿中，60℃温度下放置10天，于第5天和第 10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

高湿度试验：取供试品2份置培养皿中，在25℃分别于相对湿度90%± 5%和75%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定 性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

光照试验：取供试品置培养皿中，放在照度为4500Lx条件下的光照箱内 放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行 检测，试验结果与0天比较。

2.2加速试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关 规定，供试品的加速试验按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75% ±5%的条件下进行，时间为6个月。在试验期间分别于第1、2、3、6个月末 取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表5。

2.3长期试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关 规定，供试品的长期试验按市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度60% ±10%的条件下进行，时间为36个月，在试验期间第0个月、3个月、6个月、 9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别取样一次，按稳定性重点考 察项目进行测定，结果见表6。

表4影响因素试验结果

表5加速试验结果（40℃±2℃、RH75%±5%）

表6长期试验结果（25℃±2℃、RH60%±10%）

由表4结果可见本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂经强光照射、高 温及高湿等各影响因素等实验条件下放置10天，进行外观性状、水分、含量 与有关物质等项检查，在高湿条件下略有吸潮，在光照条件下，有关物质有 所增加，在其他条件下均较稳定，各项指标均符合《中国药典》规定。

由表5结果可见本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂按市售包装，在 温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，性状、溶化性 基本无变化，微生物限度均符合乙酰半胱氨酸颗粒生产用质量标准之规定， 有关物质均略有所增加，含量均略有下降，有关物质及含量均符合乙酰半胱 氨酸颗粒生产用质量标准之规定，且远低于标准规定的限度值，说明本品各 批样品按拟上市包装，在加速试验条件下放置6个月稳定。

由表6结果可见本发明所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂在温度为25℃±2 ℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，性状、干燥失重、溶化性基 本无变化，均符合乙酰半胱氨酸颗粒生产用质量标准之规定，有关物质均略 有所增加，含量均略有下降，有关物质及含量均符合乙酰半胱氨酸颗粒生产 用质量标准之规定，且远低于标准规定的限度值，说明本品各批样品按拟上 市包装，在长期试验条件下放置36个月稳定。

综上所述，影响因素试验、加速试验、长期稳定性试验结果表明本发明 所述乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂质量稳定可控。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当 指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要 求的保护范围内。