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1、(10)授权公告号 CN 103432132 B (45)授权公告日 2015.01.21 CN 103432132 B (21)申请号 201310389683.X (22)申请日 2013.08.31 A61K 31/4453(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 21/02(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 31/196(2006.01) (73)专利权人 西南大学 地址 400715 重庆市北碚区天生路 1。
2、 号 (72)发明人 罗永煌 王翠园 姜草 罗雷 谭明国 王帅 龙飞 曾海春 骆晓宏 (74)专利代理机构 北京同恒源知识产权代理有 限公司 11275 代理人 赵荣之 CN 101123957 A,2008.02.13, 全文 . EP 0595766 A1,1994.05.04, 全文 . EP 1219304 A2,2002.07.03, 全文 . CN 1711996 A,2005.12.28, 全文 . 吴沪玲 等 . 双氯灭痛注射液的工艺改进及 稳定性考察 . 山东医药工业 .1993, 第 12 卷 ( 第 1 期 ),23-24. (54) 发明名称 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注。
3、射液及其制备 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种甲磺酸普立地诺双氯芬酸 钠注射液， 每 100mL 由以下组分组成 ： 甲磺酸普立 地诺 0.2g， 双氯芬酸钠 2.5g， PEG40015 27mL， 苯甲醇 4 6mL， 甘露醇 0.6g， 焦亚硫酸钠 0.3g， 用氢氧化钠溶液调节 pH 至 8.0 8.6， 余量为注 射用水 ； 本发明以注射用水和 PEG400 为混合溶 剂， 辅以苯甲醇， 解决了甲磺酸普立地诺和双氯芬 酸钠在制备过程中易于析出的技术难题 ； 联合使 用焦亚硫酸钠与甘露醇进行抗氧化， 解决了双氯 芬酸钠在水溶液中不稳定的问题 ； 注射液处方先 进， 制备工艺简单，。
4、 成本低廉， 产品稳定、 安全、 有 效， 适于肌内、 皮下或静脉注射给药， 有助于满足 临床治疗需要。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 刘会英 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 (10)授权公告号 CN 103432132 B CN 103432132 B 1/1 页 2 1. 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液， 其特征在于， 每 100mL 由以下组分组成 ： 甲磺酸 普立地诺 0.2g， 双氯芬酸钠 2.5g， PEG40015 27mL， 苯甲醇 4 6mL， 。
5、甘露醇 0.6g， 焦亚硫 酸钠 0.3g， 用氢氧化钠溶液调节 pH 至 8.0 8.6， 余量为注射用水。 2. 根据权利要求 1 所述的甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液， 其特征在于， 每 100 mL 由以下组分组成 ： 甲磺酸普立地诺 0.2g， 双氯芬酸钠 2.5g， PEG40027mL， 苯甲醇 4mL， 甘露醇 0.6g， 焦亚硫酸钠 0.3g， 用质量分数为 0.4% 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 8.0， 余量为注射用 水。 3. 权利要求 1 所述甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤 ： 取注射用水 10 15mL， 加入处方量的甲磺酸。
6、普立地诺， 搅拌至完全溶解， 得溶 液 A ； 取注射用水 10 15mL， 加入处方量的甘露醇和焦亚硫酸钠， 搅拌至完全溶解， 得溶液 B ； 将溶液 B 在搅拌条件下加至溶液 A 中， 得溶液 C ； 另取注射用水 10 15mL 和处方量的 PEG400， 加入处方量的双氯芬酸钠， 搅拌至完全溶解， 得溶液 D ； 将溶液 D 在搅拌条件下加至 溶液 C 中， 再加入处方量的苯甲醇， 搅拌混匀， 加入注射用水至 90 95mL， 用氢氧化钠溶液 调节 pH 至 8.0 8.6， 用注射用水定容至 100mL， 混匀， 过滤， 灌封， 灭菌， 即得甲磺酸普立地 诺双氯芬酸钠注射液。 权 利。
7、 要 求 书 CN 103432132 B 2 1/5 页 3 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技术领域， 涉及一种甲磺酸普立地诺制剂及其制备方法。 背景技术 0002 腰背疼痛、 颈肩腕综合症是现代最常见的肌肉骨骼疼痛综合症， 特别是办公室一 族职业人群， 患病率高达 60% 85%， 这不仅严重影响了患者的健康和生活质量， 还会导致 生产和劳动能力下降甚或缺失。帕金森综合症是一种常见于中老年的神经系统变性疾病， 70 79 岁年龄段患病率达到高峰， 是老年人中第四位最常见的神经系统变性疾病。 0003 甲磺酸普立地诺是一种具有骨骼肌松弛作用。
8、的中枢性抗胆碱药， 对肌肉痉挛有明 显的松弛效应， 临床用于肌肉痉挛及帕金森综合症等伴有疼痛及收缩的运动障碍疾病， 包 括腰背疼痛、 颈肩腕综合症、 肩关节炎、 脊椎变形等。 0004 双氯芬酸钠作为环氧化酶的强抑制剂， 可减少前列腺素、 前列环素以及血栓素产 物的合成， 达到镇痛消炎的效果， 主要应用于各种风湿、 类风湿性关节炎、 神经炎、 红斑狼 疮、 强直性脊椎炎， 癌症手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热。 0005 将甲磺酸普立地诺与双氯芬酸钠制成复方注射液， 在保持甲磺酸普立地诺肌肉松 弛作用的基础上， 增强了镇痛和抗炎效果， 更有利于肌肉痉挛及伴有疼痛等病症的治疗， 效 果比单用。
9、甲磺酸普立地诺更佳。 但由于甲磺酸普立地诺和双氯芬酸钠在水中的溶解度均较 小， 达不到制剂浓度要求， 且双氯芬酸钠结构中含有易氧化基团， 在水溶液中稳定性下降， 因此， 寻找合适的溶剂系统及提高制剂稳定性是制备甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的 关键问题。 发明内容 0006 有鉴于此， 本发明的目的之一在于提供一种甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液， 处方先进， 产品稳定、 安全、 有效 ； 目的之二在于提供该甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液 的制备方法， 工艺简单， 重复性好， 成本低廉。 0007 经研究， 本发明提供如下技术方案 ： 0008 1. 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液， 每 100。
10、mL 由以下组分组成 ： 甲磺酸普立地 诺 0.2g， 双氯芬酸钠 2.5g， PEG40015 27mL， 苯甲醇 4 6mL， 甘露醇 0.6g， 焦亚硫酸钠 0.3g， 用氢氧化钠溶液调节 pH 至 8.0 8.6， 余量为注射用水。 0009 优选的， 所述甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液每 100mL 由以下组分组成 ： 甲磺 酸普立地诺 0.2g， 双氯芬酸钠 2.5g， PEG40027mL， 苯甲醇 4mL， 甘露醇 0.6g， 焦亚硫酸钠 0.3g， 用质量分数为 0.4% 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 8.0， 余量为注射用水。 0010 2. 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液。
11、的制备方法， 包括以下步骤 ： 取注射用水 10 15mL， 加入处方量的甲磺酸普立地诺， 搅拌至完全溶解， 得溶液 A ； 取注射用水 10 15mL， 加入处方量的甘露醇和焦亚硫酸钠， 搅拌至完全溶解， 得溶液 B ； 将溶液 B 在搅拌条件 下加至溶液 A 中， 得溶液 C ； 另取注射用水 10 15mL 和处方量的 PEG400， 加入处方量的双 说 明 书 CN 103432132 B 3 2/5 页 4 氯芬酸钠， 搅拌至完全溶解， 得溶液 D ； 将溶液 D 在搅拌条件下加至溶液 C 中， 再加入处方量 的苯甲醇， 搅拌混匀， 加入注射用水至 90 95mL， 用氢氧化钠溶液调。
12、节 pH 至 8.0 8.6， 用 注射用水定容至 100mL， 混匀， 过滤， 灌封， 灭菌， 即得甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液。 0011 本发明的有益效果在于 ： 本发明以注射用水和 PEG400 为混合溶剂， 辅以苯甲醇， 解决了甲磺酸普立地诺和双氯芬酸钠在制备过程中易于析出的技术难题 ； 联合使用焦亚硫 酸钠与甘露醇进行抗氧化， 解决了双氯芬酸钠在水溶液中不稳定的问题。所得甲磺酸普立 地诺双氯芬酸钠注射液处方先进， 制备工艺简单， 成本低廉， 产品稳定、 安全、 有效， pH 值与 人体血液 pH 值接近， 提高了患者用药的顺应性和舒适度， 适于肌内、 皮下或静脉注射给药， 有助于。
13、满足临床治疗需要。 0012 本发明为 “重庆药物过程与质量控制工程技术研究中心” 与 “重庆市兽药工程技术 研究中心” 研究项目。 附图说明 0013 为了使本发明的目的、 技术方案和有益效果更加清楚， 本发明提供如下附图进行 说明 ： 0014 图 1 为甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的溶血性试验结果 （A 为水浴前， B 为水 浴 4 小时后） 。 具体实施方式 0015 下面将结合附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。 0016 实施例 1、 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的处方研究 0017 由于甲磺酸普立地诺和双氯芬酸钠在水中的溶解度均较小， 达不到制剂浓度要 求 ； 而且， 甲。
14、磺酸普立地诺是一种弱酸性的盐， 而双氯芬酸钠在水溶液中呈弱碱性， 直接将 二者溶解于水再混合时， 会发生酸碱反应生成溶解度更小的普立地诺和双氯芬酸并从溶液 中析出。 因此， 寻找合适的溶剂系统是制备甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的技术关键。 发明人经反复试验， 最终确定以注射用水和聚乙二醇为混合溶剂。 0018 双氯芬酸钠结构中含有易氧化基团， 在水溶液中不稳定。因此， 提高制剂的稳定 性， 也是制备甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的技术关键。 为此， 发明人在处方中加入焦 亚硫酸钠作为抗氧剂。由于甘露醇可与一些金属离子 （如 Fe3+、 Al3+、 Ca2+） 形成复盐， 有络合 作用， 发明。
15、人选择在处方中加入甘露醇作为抗氧增效剂。 预实验结果显示， 焦亚硫酸钠与甘 露醇联合使用的抗氧化效果比单用焦亚硫酸钠更佳。 0019 为尽可能减少处方中有机溶剂 （PEG400） 的用量， 提高注射液的安全性及稳定性， 发明人通过调节注射液 pH 至弱碱性， 来达到使甲磺酸普立地诺与双氯芬酸钠都完全溶解 的目的。 0020 为减小注射液的刺激性， 发明人在处方中加入苯甲醇作为止痛剂， 同时苯甲醇还 有一定的增溶效果。 0021 基于上述处方组分的选择， 进一步选定PEG400用量、 pH值和苯甲醇用量3个因素， 每个因素设定 3 个水平， 通过正交试验筛选最优处方。正交试验因素水平表见表 1，。
16、 正交试 验结果见表 2。 说 明 书 CN 103432132 B 4 3/5 页 5 0022 表 1 正交试验因素水平表 0023 0024 表 2 正交试验结果 （n=6,） 0025 0026 注 ： + 表示注射液澄明 ； - 表示不澄明。 0027 由表 2 中极差 R 值的大小可知， 各因素对甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的影 响主次关系为 CAB。各因素取最优水平为 A3B2C1， 即 PEG400 用量为 27mL/100mL， 苯甲醇用 量为 4mL/100mL， pH 值为 8.0。 0028 根据上述正交实验结果， 确定甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的最优处方为 ： 。
17、甲磺酸普立地诺0.2g， 双氯芬酸钠2.5g， PEG40027mL， 苯甲醇4mL， 甘露醇0.6g， 焦亚硫酸钠 0.3g， 用 0.4%(w/w) 氢氧化钠溶液调节 pH 至 8.0， 注射用水加至 100mL。 0029 实施例 2、 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的制备 0030 采用实施例 1 筛选出的最优处方制备甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液， 制备方 法如下 ： 取注射用水 10mL， 加入处方量的甲磺酸普立地诺， 搅拌至完全溶解， 得溶液 A ； 取注 射用水10mL， 加入处方量的甘露醇和焦亚硫酸钠， 搅拌至完全溶解， 得溶液B ； 将溶液B在慢 说 明 书 CN 1034。
18、32132 B 5 4/5 页 6 速搅拌条件下缓慢加至溶液A中， 得溶液C ； 另取注射用水10mL和处方量的PEG400， 加入处 方量的双氯芬酸钠， 搅拌至完全溶解， 得溶液 D ； 将溶液 D 在慢速搅拌条件下缓慢加至溶液 C中， 再加入处方量的苯甲醇， 搅拌混匀， 加入注射用水至90mL， 用0.4%(w/w)氢氧化钠溶液 调节 pH 至 8.0， 用注射用水定容至 100mL， 混匀， 依次用 0.45m 和 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液灌封于安瓿中， 100流通蒸汽灭菌 30min， 即得甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液。 0031 所得注射液为无色澄明液体， 甲磺酸普立地诺含。
19、量为 0.21%， 双氯芬酸钠含量为 2.49% ； 可见异物检查和不溶性微粒检查均符合中国药典 2010 版二部关于注射剂的规定。 样品分别在 25、 60条件下放置 24 小时仍然无色澄明， 但置冰箱中 2 8冷藏 24 小时 有结晶析出。 0032 实施例 3、 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的渗透压测定 0033 采用 中国药典 2010 版二部附录 IX“渗透压摩尔浓度测定法” ， 测定甲磺酸普 立地诺双氯芬酸钠注射液的渗透压。结果显示， 实施例 2 制得的甲磺酸普立地诺双氯芬 酸钠注射液的渗透压摩尔浓度为 300.1mOsmol， 正常人体血液渗透压摩尔浓度为 285 310mOs。
20、mol/kg， 因此， 本发明制备的甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液符合渗透压规定。 0034 实施例 4、 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的热原检查 0035 采用 中国药典 2010 版二部附录 XI“热原检查法” ， 经家兔耳缘静脉注射甲磺 酸普立地诺双氯芬酸钠注射液检查其热原。结果见表 3， 受试家兔体温升高度数均未超过 0.6， 3 只家兔体温升高之和低于 1.4， 说明本发明制备的甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠 注射液中所含热原的限度符合规定。 0036 表 3 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的热原检查结果 0037 0038 实施例 5、 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液的溶血性检查 00。
21、39 取供试新西兰兔， 心脏采血 10mL， 玻棒轻轻搅动除去纤维蛋白使成脱纤血液， 加入 10 倍量生理盐水， 混匀， 离心去上清， 红细胞沉淀用生理盐水洗涤至上清液不显红色为止， 再用生理盐水制成细胞密度为 2% 的混悬液， 备用。将实施例 2 制得的甲磺酸普立地诺双氯 芬酸钠注射液与生理盐水按体积比1:3混合， 制成甲磺酸普立地诺供试液。 取试管7只， 1 5 号管为供试品管， 6 号管为阴性对照管， 7 号管为阳性对照管， 按表 4 所示加样量依次加入 2% 红细胞混悬液、 生理盐水、 蒸馏水和甲磺酸普立地诺供试液， 混匀， 立即置 370.5水 浴中， 分别于 0.25、 0.5、 。
22、0.75、 1.0、 2.0、 4.0h 观察溶液上层是否呈透明红色的溶血现象， 或 是否有棕红色絮状沉淀出现 （红细胞凝集现象） 。结果见图 1。 0040 表 4 溶血性试验各管加样量 0041 说 明 书 CN 103432132 B 6 5/5 页 7 0042 由图 1 可知， 水浴前， 7 只试管中均为红色混悬液 ； 水浴 4h 后， 1 6 号管上层液体 无色透明， 红细胞逐渐沉于管底， 7 号管上层液体红色透明， 各管均无红棕色絮状沉淀产生， 说明本发明制备的甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液无溶血现象。 0043 最后说明的是， 以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管通 过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述， 但本领域技术人员应当理解， 可以在 形式上和细节上对其作出各种各样的改变， 而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。 说 明 书 CN 103432132 B 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 103432132 B 8 。